孟德尔遗传和单基因病

第一章孟德尔遗传和单基因病MendelelianInheritanceandMonogenicDisease教材名称:医学遗传学基础医学院/生科院

一、分离定律

是指每一性状的形成受同源染色体上相同基因座的一对等位基因控制，在生殖细胞形成时，等位基因或同对基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞中。孟德尔遗传（Mendelelianinheritance）。性状(character)

基因座(locus)

等位基因(allele)

基因型（genotype）杂合子（heterozygote）隐性（recessive）第一节单基因遗传的基本定律及概念二、自由组合定律

指生物在形成生殖细胞时，位于非同源染色体上的2对或2对以上的非等位基因，同一对基因各自独立分离，分别进入不同的配子，不同对基因可自由组合。三、连锁与互换律

位于同一染色体上的两个或两个以上基因遗传时，联合在一起的频率大于重新组合的定律。位于同一染色体上的基因因重组而分开，一些基因不能总与另一些基因连锁在一起向后代传递的现象称为不完全连锁（incompletelinkage）。第一节单基因遗传的基本定律及概念

单基因遗传病（monogenicdisease）又称单基因病（single-genedisorder），是指受一对基因影响而发生的疾病。按致病基因是位于常染色体还是性染色体，以及基因作用性质是显性还是隐性，而分为:

常染色体显性遗传(AD)

常染色体隐性遗传(AR)X连锁显性遗传(XD)X连锁隐性遗传(XR)Y连锁遗传(YL)

在线《人类孟德尔遗传》（OnlineMedelianInheritanceinMan，OMIM）第二节单基因病的基本遗传方式一、系谱与系谱分析

系谱（pedigree）又称家谱，是指一个家族各世代成员数目、亲缘关系、特定基因和遗传标记在该家族内的传递、表达和分布的记载。在家系调查的基础上，把某种疾病患者与家族各成员之间的相互关系用国际上通用的格式和符号进行描述、绘制而成的用来描述系谱的示意图称为系谱图(pedigreediagram)。系谱分析（pedigreeanalysis）又称家谱分析，即分析家系中各成员的表型来推断某一形状或某一疾病在该家系中的遗传方式。第二节单基因病的基本遗传方式系谱常用符号8

哈布斯堡下颌（唇突）Hapsburgjaw(lip)

哈布斯堡皇室包括奥地利皇室1278～1918，西班牙皇室1504～1700，神圣罗马帝国皇室1438～1806。二、常染色体显性遗传病

常染色体(1～22号)上的显性基因控制的疾病(或性状)，其遗传方式为常染色体显性（autosomaldominant，AD），由显性基因控制的疾病(或性状)称为常染色体显性遗传病(或性状)。人类疾病中也有很多是按AD遗传方式遗传的，如短指症、多指症、家族性高胆固醇血症Ⅰa型和Huntington病等。由于内外环境因素的复杂影响，杂合体可有多种不同的表现。根据杂合体表型的不同，AD遗传又可分为完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性和延迟显性等5种类型。第二节单基因病的基本遗传方式二、常染色体显性遗传病

(一)完全显性

在AD遗传中，如杂合体（Aa）的表型与显性纯合体（AA）的表型完全相同，称为完全显性（completedominance）。第二节单基因病的基本遗传方式（一）完全显性RequirementsforidealAD.pedigree:患者双亲之一也是患者，所以可看到连续几代发病;Everyaffectedpersonmusthaveatleast1affectedparent.（一）完全显性男性和女性患者都可以向后代传递该病。Bothmalesandfemalesareaffectedandcapableoftransmittingthetrait.（一）完全显性没有隔代传递。Noskippingofgenerations（一）完全显性系谱中男女患病机会均等，无性别差异，男可以传女，女可传男。Noalternationofsexes:weseefathertoson,fathertodaughter,mothertoson,andmothertodaughter（一）完全显性患者与正常人(aa)婚配后，所生子女中，1/2可发病，1/2正常。Intheusualmating,expect1/2affected,1/2unaffectedAa×aa完全显性遗传婚配方式×AD遗传病的系谱特点1.患者双亲之一也是患者，所以可看到连续几代发病;2.患者同胞中，1/2可能发病。因致病基因在常染色体上，故男女发病机会均等;3.绝大多数患者为杂合体(Aa)发病，故患者与正常人(aa)婚配后，所生子女中，1/2可发病，1/2正常(图)。如为纯合体(AA)发病，子女都将是患者;4.双亲无病时，子女一般不发病;如发病，可能是新突变产生，则其复发风险低。（二）不完全显性遗传在AD遗传中，杂合体的隐性基因也有一定程度的表达，使杂合体的表型介于显性纯合体与隐性纯合体的表型之间，称为不完全显性（incompletedominance）或半显性(semidominance)。即在杂合子中显性基因和隐性基因的作用均得到一定程度的表现。

人类对苯硫脲(PTC)的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。软骨发育不全是一种不完全显性遗传的疾病。Aa×Aa→1/4AA,1/2Aa,1/4aa12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全（MIM100800）(三)不规则显性遗传

不规则显性（irregulardominance）遗传是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。

多指(趾)症就是不规则显性的典型例子。

换言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。但是带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。一个多指（轴后型）的系谱Marfan综合征的系谱骨骼畸形骨骼畸形,二尖瓣功能障碍骨骼畸形,晶状体脱位和高度近视

外显率（penetrance）是指一定基因型个体形成一定表型的百分率。即某一显性基因在杂合状态下或纯合隐性基因在一群体中得以表现的百分比。

群体中如带有某一致病基因的个体100%发病称完全外显（completepenetrance），外显率低于100%时，为不完全外显(incompletepenetrance)或外显不全。

表现度（expressivity）是指一定基因型所形成表型缺陷的严重程度。表现度不一致是指具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差异。如成骨不全患者家系中的患者仅有蓝色巩膜或骨折，有的有蓝色巩膜和骨折，有的蓝色巩膜、骨折和耳聋。

修饰基因（modifiergene）是除主基因以外的其他座位上的基因，这类基因本身不产生表型效应，但能增强或减弱主基因的效应。多发性骨折蓝色巩膜传导性耳聋(四)延迟显性

杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性

(delayeddominance)。遗传性小脑运动共济失调（Marie型）的系谱Huntington病（MIM143100）延迟显性(delayeddominance)

如Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病，属于延迟显性的一个例子。

家族性多发性结肠息肉症。(五)共显性

有些常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因的作用都表达出来，各自独立产生基因产物，这种遗传方式称为共显性（codominance），也称为等显性。

例如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。

复等位基因(multiplealleles)来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。（输血、器官移植个体识别、亲子鉴定）ABO血型系统(MIM110300)共显性(codominance)双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型A×AA，OB，ABA×OA，OB，ABA×BA，B，AB，O—A×ABA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，A，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB(六)从性显性

从性遗传

(sex-conditionedinhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。

例如秃顶（baldness）是AD遗传，一般35岁左右出现秃顶，且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶;杂合子女性则不会表现。（遗尿症家系）二、常染色体隐性遗传

一种性状或疾病受隐性基因控制，该基因又位于常染色体上，这种传递方式称常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance，AR）。白化病、苯丙酮尿症等Affectedpersonsmustbehomozygousforthediseaseallele.

Thesearelikelytobemoredeleteriousthandominantdisorders,andsoareusuallyveryrare.Thus,theusualmatingis:

Aa×Aa常染色体隐性遗传婚配方式×Aa×Aa

两个携带者的婚配图解AaAaA

aA

aAAAaAaaa×1：1：1：1正常人：携带者：携带者：患者

子代基因型比

AA︰Aa︰aa＝1︰2︰1

子代表现型比

正常人︰患者＝3︰1

AR遗传病的系谱特点

1．患者双亲（及子女）表型正常，但都是致病基因的肯定携带者。

2．系谱中一般看不到连续传递，常常是散发的，有时系谱中只有先证者一人。

3．患者的同胞中约有1/4为患者，男女机会均等，与性别无关，在患者的正常同胞中，有2/3的可能性为致病基因的可能携带者，但在同胞数量较小的家系中，患者比例高于1/4。

4．近亲婚配时，子女中发病风险比非近亲婚配高。来自共同的祖先，往往具有某种共同致病基因。Aa×Aa镰状细胞贫血地中海贫血白化/苯丙酮尿症AR遗传病分析时应注意的两个问题患者同胞的发病比例偏高的问题近亲婚配子女中患病风险增高的问题通常将3～4代内有共同祖先的一些个体称为近亲（consanguinity）。近亲个体之间的婚配称为近亲婚配（consanguineousmarriage）。亲缘系数（coefficientofrelationship）指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。三、性连锁遗传一些性状或疾病的基因位于性染色体（X或Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（sex-linkedinheritance，SL）或称伴性遗传。由于女性有两条X染色体，男性只有1条X染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称为半合子（hemizygote）。抗维生素D佝偻病X连锁遗传的交叉遗传图解Y染色体短小，其上基因也少，缺少与X染色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着X染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简称为X连锁遗传（X-linkedinheritance，XL）。在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-crossinheritance)。(一)X连锁隐性遗传病一些性状或疾病的基因位于X染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传

(X-linkedrecessivedisease，XR)。

Ｘ连锁隐性遗传婚配方式×XR1携带者×正常男性XR遗传病的系谱特点发病有性别差异，男性患者远多于女性。双亲无病时,儿子可能发病,母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/2可能发病，女儿有1/2可能是携带者;如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可发病。Ｘ连锁隐性遗传婚配方式×XR2正常者×男性患者XaY×XAXA

Xa

YXA

XAXaXAYXAXaXAYXAXaXAYXAXAXAXaXAYXaY

1：1×1：1：1：1Ｘ连锁隐性遗传婚配方式×XR3携带者×男性患者(二)X连锁显性遗传病一些性状或疾病的基因位于X染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance,XD）。Ｘ连锁显性遗传婚配方式×XD女性患者×正常男性X连锁显性遗传病系谱特点系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。患者的双亲中，有一人为该病患者。男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。女性患者的后代中，子女各有1/2的患病风险。系谱中可以看到连续传递。Ｘ连锁显性遗传婚配方式×XD男性患者×正常女性PXAY×XaXa

XA

YXa

XAXaXaYFXAXaXaYXAXaXaYXAXaXaXaXAYXaY1

：

1×1：1：1：1(三)Y连锁遗传

一种性状或疾病的基因位于Y染色体上，这些基因随着Y染色体而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance，YL）。

Y连锁遗传方式比较简单，由男性向男性传递，即父传子，子传孙，表现为全男性遗传。Y染色体上基因较少，涉及的性状或疾病不多，如外耳道多毛症基因和AZF基因等。第三节两种以上单基因病的伴随传递e一、两种单基因病的独立传递e

自由组合e二、两种单基因病的联合传递e

连锁与互换e

第四节影响单基因遗传病分析的因素一、基因多效性二、变异性三、遗传异质性四、遗传印记五、嵌合遗传现象六、遗传早现与动态突变七、线粒体遗传八、从性和限性遗传九、X染色体失活十、同一基因可产生显性或隐性突变一、基因多效性基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。如半乳糖血症患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。镰形细胞贫血，镰变，血液粘滞度↑、局部血流停滞、各组织血管梗塞、组织坏死等。二、变异性新突变基因变异（突变）是导致遗传病的根本原因，大部分的遗传病新患者都源自于新的基因突变，如约1/3的DMD患者源自于新发突变。同一基因中不同位点的突变可导致一种以上的疾病如PAX3基因突变主要是导致各型Waardenburg综合征，但该基因的天胺47赖突变则引起颅面-耳聋-手综合征。同一基因的独特变异可导致临床表型上的差别即表现度，指一种致病基因的表达或外显的程度，如前述的MFS的每个家系都有自己独特的基因变异（突变），同一变异在临床表型上表现为高度表型异质性。三、遗传异质性与基因多效性相反，遗传异质性(geneticheterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基因控制。例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。同一基因座位上相同基因的不同突变可引起不同疾病的现象称等位基因异质性(allelicheterogeneity)。如同是β-珠蛋白基因突变，有的突变导致镰形细胞贫血，有的可导致β-地中海贫血。不同基因座上的突变引起同一种遗传病的现象称为座位异质性(locusheterogeneity)。如位于16号染色体上的PDK1基因和位于4号染色体上的PDK2基因的突变均可导致成年型多囊肾的发生。基因型不同而表型相同称为基因型模拟(genocopy)。互补作用：常染色体隐性聋哑的双亲通常生出听力正常的孩子非综合征性耳聋(DFN)，占遗传性耳聋的70%，分为AD、AR、XL和线粒体遗传，分别占遗传性耳聋的20%、80%、1%和＜1%。已定位的DFN基因位点有110多个，其中30多个已克隆，包括16个AD遗传，18个AR遗传，2个XR遗传，5个既表现为AD又表现为AR遗传基因。由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型

(phencopy)，或表型模拟。例如AR的先天性聋哑，与由于使用药物(链霉素等)引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。四、遗传印记一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象称为遗传印迹（geneticimprinting）。或称为基因组印迹（genomicimprinting），也称亲代印迹（parentalimprinting）。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源（印记效应）的影响。遗传印记-父亲传递如Huntington舞蹈病的基因如经母传递，其子女发病年龄与母发病年龄一样;如经父传递，其子女发病年龄比父发病年龄有所提前，在一些家系中，子女发病年龄可提前到20岁左右。但这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失。脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。遗传印记-母亲传递XD_男胎流产五、嵌合遗传现象嵌合(mosaic)指同一个体中包含不同表型细胞的现象，通常含有正常和带有突变的异常细胞，可分为体细胞嵌合和生殖细胞嵌合2类。体细胞嵌合源于体细胞中的基因突变或染色体畸变，突变只能传递给由此分裂形成的姐妹细胞,不传递给子女。相关疾病包括：表皮疣状痣、原发闭经、肿瘤（如良性的神经纤维瘤和恶性的肉瘤）等。生殖细胞嵌合一个个体存在正常和带有突变的生殖细胞的现象称生殖细胞嵌合(germlinemosaicism)。如某一疾病总是发生在某一对夫妇的子代家族成员，而不能在其长辈各代里的家族成员中发现，在这种情况下，这一对夫妇中的一方很可能是生殖细胞嵌合体。六、遗传早现与动态突变遗传早现

(anticipation)是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。遗传性小脑运动共济失调（Marie型）的系谱近10多年来发现遗传早现是由于动态突变或遗传印记引起的。动态突变伴随着世代的传递使短串联重复序列的拷贝数不断扩增，在达到一定的倍数后就导致疾病的发生，病情的严重程度和发病年龄也逐代加重和提前。重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越早。迄今为止，发现与动态突变有关的遗传病有20多种，主要是神经肌肉系统遗传病，在一些与发育有关的基因中同样有此现象。七、线粒体遗传线粒体遗传病的致病基因伴随线粒体传递，不遵循孟德尔遗传方式。由于受精时只有极少量的精子细胞质参与，故线粒体基因绝大多数由卵子传递给后代，只能通过女性将致病基因传递给子女，主要表现为母系遗传（见第7章）。八、从性和限性遗传从性遗传（sex-influencedinheritance）是指位于常染色体上的基因由于个体性别差异而造成的表达比例不同或表达程度不同的现象，是由于不同性别的体质差异或体内修饰基因差异所带来的不同影响。如秃顶,该病男性杂合体患者一般在35岁出现秃顶，而女性杂合体不出现脱发，只有纯合体才出现较轻的脱发症状。一些控制遗传性状的基因不在性染色体上，而是在常染色体上，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，不在另一种性别表现，称为限性遗传（sex-limited