巨幼细胞贫血

关于巨幼细胞贫血第一页，共五十一页，2022年，8月28日贫血（anemia)MCV:meancorpuscularvolume正细胞性贫血normocyticanemia小细胞性贫血microcyticanemia大细胞性贫血macrocyticanemia第二页，共五十一页，2022年，8月28日定义巨幼细胞贫血（megaloblasticanemia，MA)：

由于血细胞DNA合成障碍所致的一种贫血，其共同的细胞形态学特征是骨髓中三系细胞出现“巨幼变”，而外周血表现为大细胞性贫血并有中性粒细胞核右移（核分叶过多）。

叶酸和（或）维生素B12缺乏是引起巨幼细胞贫血最常见原因。?在我国，MA以叶酸缺乏所致的为主，VitB12缺乏者较少见。?第三页，共五十一页，2022年，8月28日一、叶酸和维生素B12的代谢和功能（难点）二、病因和发病机制三、临床表现四、实验室检查五、诊断和鉴别诊断六、治疗七、预防内容提要重点第四页，共五十一页，2022年，8月28日叶酸（folicacid）蝶酰谷氨酸，属水溶性B族维生素，在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。但叶酸性质极不稳定，易受光、热的影响而发生氧化

，可被过度烹煮而破坏。叶酸的代谢和功能第五页，共五十一页，2022年，8月28日H2N-NNOHNN-CH2-NH-C-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOHO喋啶对氨基苯甲酸谷氨酸叶酸结构图蝶酰谷氨酸(pteroylglutamicacid)510人体自身不能合成，必须从食物中获取。第六页，共五十一页，2022年，8月28日叶酸代谢

叶酸每日50-200μg（孕妇，哺乳者300~500μg)（多谷氨酸形式）食物空肠近端刷状缘分泌γ谷氨酰胺羧基肽酶分解为单谷氨酸盐（5-甲基四氢叶酸）5-甲基四氢叶酸血浆非特异性血清白蛋白松散结合甲硫氨酸合成酶四氢叶酸（生化反应）

细胞叶酸受体

多谷氨酸盐形式（储存5~10mg

）

肝脏再转变为多谷氨酸盐叶酸主要经尿和粪便排出体外，每日排出2～5μg。胆肠循环第七页，共五十一页，2022年，8月28日叶酸功能功能：通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘧啶和嘌呤的代谢，在其中发挥辅酶的作用N5-MeTHFN5-MeTHF四氢叶酸THF结合的叶酸receptorCbl?甲硫氨酸合成酶第八页，共五十一页，2022年，8月28日甲基四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸合成酶(甲基钴胺)蛋氨酸四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶叶酸为DNA合成过程中的重要辅酶第九页，共五十一页，2022年，8月28日维生素B12(VB12)又称钴胺素（Cbl)，亦属水溶性B族维生素。治疗用的VB12为氰钴胺(CNCbl)和羟钴胺（OHCbl).腺苷钴胺(AdoCbl)及甲基钴胺（MeCbl)是作为辅酶参与人体内多种生化反应。血浆中主要形式是MeCbl.

维生素B12的代谢和功能人体不能合成VB12来源：完全依靠食物供给，动物肝、肾、肉、蛋、乳是VB12最丰富的来源（动物制品）。第十页，共五十一页，2022年，8月28日胃酸、胃蛋白酶CblIFRR-Cbl胰蛋白酶IF-CblIF-Cbl回肠IF-Cbl受体IF：内因子R：R蛋白Cbl-转钴蛋白II血浆组织细胞VB12:每日2-5μg（生长发育、孕妇，哺乳者需要量增加IFIF2～5mg肝食物Cbl-蛋白排泄：每日经尿液、粪便排出，泪液、唾液、乳汁亦可排出微量胰腺VB12代谢R降解胆肠循环第十一页，共五十一页，2022年，8月28日VB12功能辅酶VB12依赖性酶反应：⑴蛋氨酸合成酶(甲基钴胺)：合成甲硫氨酸，又称甲基同型半胱氨酸，此反应中甲基来源为甲基叶酸；⑵甲基丙二酰辅酶A变位酶（腺苷钴胺）：将甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰-CoA

？第十二页，共五十一页，2022年，8月28日甲基四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸合成酶(甲基钴胺)甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶VB12亦为DNA合成过程中的重要辅酶第十三页，共五十一页，2022年，8月28日病因和发病机制第十四页，共五十一页，2022年，8月28日（一）巨幼细胞贫血的病因和分类营养性巨幼细胞贫血恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血第十五页，共五十一页，2022年，8月28日一、叶酸缺乏1、摄入不足：膳食不足（蔬菜缺乏或过分烹煮）、酗酒；2、需要量增加：①妊娠及哺乳；②婴幼儿生长及青少年发育期；③甲状腺功能亢进、溶血性贫血、恶性肿瘤、某些皮肤病（皮肤癌、牛皮癣）等消耗性疾病；3、吸收不良：空肠手术、药物影响：甲氨蝶呤、苯妥英钠、柳氮磺胺吡啶；4、丢失过多：肝脏疾病和长期慢性肾衰用血液透析治疗的患者等。病因第十六页，共五十一页，2022年，8月28日甲基四氢叶酸同型半胱氨酸蛋氨酸合成酶(维生素B12;甲基钴胺)蛋氨酸四氢叶酸(THF)脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亚甲基THF脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氢叶酸(DHF)脱氧胸苷三磷酸(dTTP)叶酸二氢叶酸还原酶药物性巨幼细胞贫血甲氨喋呤第十七页，共五十一页，2022年，8月28日二、VB12缺乏

1、摄入减少：膳食不足（完全素食者，食物中缺乏动物蛋白）；2、吸收利用障碍：①内因子缺乏：胃部手术（全胃切除，分泌内因子细胞丢失）、恶性贫血（缺乏内因子，且血清中可检测出存在内因子抗体）、胃粘膜损伤（腐蚀性或萎缩性）；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；慢性胰腺炎；肠道疾病等；③小肠内存在异常高浓度的细菌和寄生虫:大量摄取和截留VB12

④其它：先天性转钴蛋白II缺乏。病因第十八页，共五十一页，2022年，8月28日食物Cb1-蛋白胃酸、胃蛋白酶Cb1IFRR-Cb1R降解胰蛋白酶IF-Cb1IF-Cb1回肠IF-Cb1受体IF内因子RR蛋白恶性贫血第十九页，共五十一页，2022年，8月28日叶酸或VB12缺乏DNA合成障碍N5－甲基FH4N5，N10－亚甲基FH4核发育滞后于浆、巨幼变、无效造血

全血细胞、上皮细胞维生素B12发病机制脱髓鞘神经功能障碍第二十页，共五十一页，2022年，8月28日dUMPdTMPdUTP代替dTTP入DNAGCATTTCTGGCATTTCTGGCATTTCTGCGUAAAGACGCATTTCTGCGUAAAGACCGACDNA复制切除错误的修补第二十一页，共五十一页，2022年，8月28日甲基丙二酰CoA琥珀酰-CoA

腺苷钴胺素甲基丙二酰辅酶A变位酶丙酰CoA支链脂肪酸丙二酸辅酶A鞘磷脂脱髓鞘神经功能障碍第二十二页，共五十一页，2022年，8月28日一、血液系统表现：

贫血症状、黄疸、少数患者脾大二、非血液系统表现

①消化系统：食欲不振、舌炎、舌乳头萎缩，呈“牛肉样舌”；②神经系统：四肢远端麻木、深感觉障碍、精神症状；③其他：体重下降、低热临床表现第二十三页，共五十一页，2022年，8月28日第二十四页，共五十一页，2022年，8月28日第二十五页，共五十一页，2022年，8月28日一、血象（Bloodfilm）

大细胞正色素性贫血，红细胞、Hb均减少，以RBC减少更为明显。血涂片中红细胞大小不等，形态不规则，以椭圆形大红细胞多见，异形红细胞增多。实验室检查第二十六页，共五十一页，2022年，8月28日网织红细胞绝对值减少。白细胞正常或减低，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞。血小板正常或减低，偶见巨大血小板第二十七页，共五十一页，2022年，8月28日normalMicrocyticMacrocyticMCV（平均红细胞体积）=红细胞容积/红细胞数（80-100fL）

MCH（平均红细胞血红蛋白量）=血红蛋白量/红细胞数（27-34pg）

MCHC（平均红细胞血红蛋白浓度）=血红蛋白量/红细胞容积（32-35%）大细胞正色素性贫血小细胞低色素性贫血第二十八页，共五十一页，2022年，8月28日normalmegaloblasticanemia一、血象第二十九页，共五十一页，2022年，8月28日第三十页，共五十一页，2022年，8月28日第三十一页，共五十一页，2022年，8月28日二、骨髓象（Bonemarrowfilm）

增生明显活跃或活跃。红系明显增生，以原、早幼红细胞增多为主形态特点为：胞体大，胞核大，染色质疏松，“核幼浆老”。巨晚幼红细胞的核可呈花瓣状，胞浆中易见Howell—Jolly小体。

实验室检查第三十二页，共五十一页，2022年，8月28日粒细胞系统：中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变，以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见。可见部分中性粒细胞分叶过多，称为巨多叶核中性粒细胞。

第三十三页，共五十一页，2022年，8月28日巨核细胞数量正常或减少，可见胞体过大、分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂细胞。成熟红细胞形态同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环。第三十四页，共五十一页，2022年，8月28日二、骨髓象normalMegaloblasticanemia第三十五页，共五十一页，2022年，8月28日第三十六页，共五十一页，2022年，8月28日第三十七页，共五十一页，2022年，8月28日第三十八页，共五十一页，2022年，8月28日第三十九页，共五十一页，2022年，8月28日巨中幼红细胞巨早幼红细胞第四十页，共五十一页，2022年，8月28日红系之核分裂象第四十一页，共五十一页，2022年，8月28日巨幼变的巨核细胞第四十二页，共五十一页，2022年，8月28日三、生化检查

1、叶酸和维生素B12测定：是诊断的重要依据，血清叶酸<6.8nmol/L，红细胞叶酸<227nmol/L，血清VB12<74pmol/L

2、胆红质代谢：胆红素轻度升高、尿胆原排泄增多3、铁代谢：如不伴缺铁，血清铁升高、骨髓细胞内外铁正常或轻度增高4、红细胞酶类：LDH、G-6PD、α-羟丁酸脱氢酶5、其它实验室检查（1）schilling试验（血清VB12吸收试验）：有助于判断VB12缺乏的原因（2）脱氧尿核苷抑制试验：正常：补救途径放射性胸苷掺入量<10%（3）胃液分析：恶性贫血，胃酸呈真性缺乏（4）内因子抗体：阳性多见于VB12缺乏引起的MA、恶性贫血等

第四十三页，共五十一页，2022年，8月28日一、诊断

病史体格检查实验室检查治疗反应诊断和鉴别诊断叶酸和VB12摄入和需求情况，贫血表现

贫血貌“镜面舌”大细胞贫血中性粒细胞分叶过多骨髓三系造血细胞呈典型的巨幼变

试验性给予叶酸、VB12，如果4~6天网织红细胞上升，有助于诊断第四十四页，共五十一页，2022年，8月28日二、鉴别诊断与引起全血细胞减少和骨髓中出现巨幼样变的疾病相鉴别诊断和鉴别诊断再障红白血病MDS第四十五页，共五十一页，2022年，8月28日本病的细胞形态特征:巨幼红细胞增多。同时可见粒系的巨幼样变。红白血病（红血病期）：PAS幼红细胞阳性，叶酸、VitB12治疗无效。MDS：三系病态造血，铁染色、PAS幼红细胞可阳