流感治疗指南中常用中成药制剂的不良反应

描述：中成药在流感治疗中一直占有重要地位，然而普通民众、甚至一些医师往往忽视其不良反应，以致对患者造成严重后果或不必要的损害。本文介绍流感治疗指南中常用中成药制剂的不良反应，以便临床上及时发现或减少可能发生...表I流盛治疗括南中列出的中成♦制剂~《■行性感冒诊断号治疗指南《TL霎流感诊疗方案7…年盅）》（2010年版）》汛热犯旦~~疏风解犯胶囊以及银翘爵毒类柯疏风清热类中成药如疏圾邮碌胶囊以及宝翘双黄连类门服制剂等郦毒类.桑翁感冒类，双黄连类口服制剂和着奔王气类、葛浪苓连类肌剂等虱寒束表兀味美活:颗粒、散寒解热口服演热毒羡肘连花清掠咬囊、金巷清热泡腾片、清肺解毒宪中成药如迁花清痕股蜜■.很黄美小儿破翘清热颗粒等制剂,,芯北清源类制剂等疫毒犯肺、疏1肿夫宣降证卷和毒熙壅胆喜炎平注射液'热毒宁注射草尸J参注射皴初注身毒地闭膊喜炎平注射液,热毒宁注射液、丹参注射液。订加用卷麦注射液气营两燔喜炎平注用液'耗毒宁注:射隧、Jt#注射演、参麦注导;波毒热内隙喜炎平注.射被•、押毒宁注身瞰“丹参注射液、内向外脱鑫站江射厩•.生豚注射液.卷麦注射液中成药「I服制剂疏风解毒胶囊银翘片桑菊感冒颗粒双黄连口服液蓬香正气水葛根苓连片九味羌活颗粒方剂组成虎杖（君八连翘（臣）、板蓝根（臣）、柴胡、败酱或、马鞭草:、芦根、甘草：金银花（君）、连翘（君）、薄荷（"）、荆芥（臣）、淡豆芥（臣人牛莠子、桔梗、淡竹叶、甘一草桑叶（君）、菊花（君X薄荷素油（臣）、苦杏仁（臣）、佶梗（臣）、连翘、芦根、Ir草金银花（君）、黄苓（臣）、连翘（臣）广霍香油（君）、紫苏叶油（臣）、白芷（臣）.、厚朴（姜制）、大腹皮、法半夏、陈皮、炒内术、茯苓、桔梗、生姜、大枣、甘草葛根（召）、黄苓（臣）、黄连（点）、炙甘草羌活（君）、防风（臣）、苍术（臣）、细辛、川萼、白芷、黄苓、地黄、H.草散寒解热口服液葛根（君）、麻黄、桂枝、白芍、苦杏仁、生姜、大枣、甘草连花清瘟胶囊连翘（君）、金银花（君）、炙麻黄（臣）、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼脾草、广鬓香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草•银黄颗粒金银花提取物（君）、黄苓提取物（臣）表3流感治疗指南中列出的常用中成药注射剂的组成中成药注射剂组成说明书中列出的喜炎平注射液穿心莲内酯磺化物偶见过敏反应，可致皮肤瘙痒、心慌、腹泻热毒宁注射液青蒿、金银花、槌子个别患者可出现头晕、胸干、腹泻、恶心、呕吐；身发红、瘙择或皮疹等.过丹参注射液丹参偶见过敏反应参麦注射液红参（君）、麦冬（臣）个别患者出现尊麻疹样皮潮红、胸闷、心悸、全身麻痹、头晕、头痛、过敏彳癫痫发作、恶心、呕吐、消化道出血、急性肝和肾害、心动过速、心绞痛、参附注射液红参（君）、附片（臣）文献报道偶有头痛、心动过敏反应等生脉注射液红参（君）、麦冬（臣）、五味了临床报道有患者用药后出皮疹、药物热等，另有失红、多汗、寒战、心悸、和过敏性休克的病例报道摘要中成药在流感治疗中一直占有重要地位，然而普通民众、甚至一些医师往往忽视其不良反应，以致对患者造成严重后果或不必要的损害。本文介绍流感治疗指南中常用中成药制剂的不良反应，以便临床上及时发现或减少可能发生的不良反应。流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的重要公共卫生问题之一。流感的流行病学特点为暴发性，可迅速扩散、造成不同程度的流行，具有季节性流行和发病率高、但病死率低（除人禽流感外，病死率一般为0.003%〜0.03%）的特点。中成药治疗流感的作用显著，几乎所有的流感治疗指南都列出了可供选用的中成药制剂。循证医学分析表明，清热解毒类中成药治疗流感的临床疗效较好。本文搜集最新版的流感、甲型H1N1流感和人感染H7N9禽流感治疗指南中列出的常用中成药制剂，分析并归纳它们的药品不良反应（adversedrugreactions，ADR）。1流感治疗指南中列出的中成药制剂根据流感治疗指南，中成药的口服制剂主要用于治疗轻症患者，而注射剂主要用于治疗重症患者。口服制剂包括疏风解毒胶囊、银翘片、桑菊感冒颗粒、双黄连口服液、藿香正气丸、葛根苓连口服液、九味羌活颗粒、散寒解热口服液、连花清瘟胶囊、银黄颗粒和金莲清热泡腾片等；注射剂包括喜炎平注射液、热毒宁注射液、丹参注射液、参麦注射液、参附注射液和生脉注射液等（表1）。2流感治疗用中成药口服制剂的ADR从药品说明书、临床资料和中药饮片及其毒理学研究资料这3个方面搜集中成药口服制剂的ADR资料。中文核心期刊要目总览之所以重视中药饮片及其毒理学研究资料，是因为药品说明书和临床资料提供的ADR资料、尤其是口服制剂的ADR资料非常有限，希望通过中药饮片及其毒理资料找到中成药制剂ADR的''蛛丝马迹〃。2.1说明书资料中成药制剂的ADR在总ADR中占有的比重很大。参照2012年ADR监测年度报告，2012年国家ADR监测网络共收到ADR报告120余万份，其中中成药制剂占17.1%。虽然某些公众对中成药制剂ADR的认识有所提高，但大多数公众（尤其是中、老年人群）认为中药无毒、无害，而中成药制剂的药品说明书中对ADR的描述也都十分模糊。流感治疗指南中经常列出的10种中成药口服制剂均为OTC，但除了散寒解热口服液的药品说明书中注明'个别患者服药后可能出现心慌〃外，其余9种药品说明书中的ADR都称''尚不明确〃。实际上，根据临床资料，这些中成药制剂多少都存在着各种ADR。2.2临床资料双黄连口服液的ADR有过敏性皮疹、过敏性休克和胃肠道反应。引起变态反应的过敏原可能是金银花中所含绿原和异绿原类物质。制药过程中产生的杂质也可能成为抗原。101例藿香正气水的ADR报告包括抽搐（33例）、颜面或全身潮红（22例）、瘙痒（17例）、昏迷（18例）、烦躁不安（16例）、过敏性休克（15例）、胸闷（15例）和戒酒样反应（15例）。从藿香正气水的组分看，厚朴、法半夏可造成呼吸困难、抽搐、喉部痉挛、呼吸机麻痹死亡；广藿香油可致出汗；法半夏会引起胃肠道反应，还能引起心律失常；厚朴所含木兰箭毒碱可引起心动过速。2.3中药饮片及其毒理资料从中成药制剂的方剂组成（表2）推测其ADR是一种可行的方法。中药的方剂组成结构最早见于《内经》，其明确指出了方剂的组成结构可分为君、臣、佐、使4个部分。君药是对主病或主证起主要治疗作用的组分，是方剂中必不可少的组分。由于中成药口服制剂的成分非常复杂，故本文将讨论范围限定在君药和臣药。饮片的毒理资料则均来自《临床用药须知：中药饮片卷（2010年版）》。1）君药在表2列出的10种常用中成药口服制剂中，以金银花为君药的有4种，以连翘、葛根为君药的有2种，以虎杖、桑叶、句话、广藿香、羌活为君药的各1种。这些君药饮片的注意事项和毒理资料如下金银花：脾胃虚寒及气虚疮疡脓清者禁用。毒理研究未见明显毒性。连翘：脾胃虚寒及气虚脓清者不宜用。静脉内注射大剂量连翘酯苷在体外培养中国仓鼠卵巢细胞的细胞染色体畸变试验和微核试验中呈阳性。虎杖：孕妇慎用。长期使用白藜芦醇苷（虎杖成分）能引起大鼠腹膜炎、肝细胞坏死和骨髓脂肪增生，大剂量使用可致白细胞减少。羌活：辛香温燥之性较烈，故阴血亏虚者慎用。羌活用量过多会抑制呕吐，脾胃虚弱者不宜用。2）臣药在表2列出的10种常用中成药口服制剂中，以黄苓为臣药的有3种，以连翘、薄荷为臣药的有2种，以板蓝根、荆芥、淡豆豉、苦杏仁、桔梗、紫苏叶、白芷、黄连、防风、苍术和炙麻黄为臣药的各1种。这些臣药饮片的注意事项和毒理资料如下一黄苓：性苦寒伤胃，脾胃虚寒者不宜用。黄苓口服的毒性甚小，犬大剂量口服其浸剂可见粪便稀软。薄荷：性芳香辛散、发汗耗气，故体虚多汗者不宜用。薄荷可致大鼠急性肝损伤，与四氯化碳所致肝损伤相似。薄荷油在人淋巴细胞姐妹染色单体互换检验中呈阳性，且此遗传毒性有剂量相关性。板蓝根：体虚而无实火热毒者禁用，脾胃虚寒者慎用。板蓝根可明显诱发小鼠骨髓嗜多集红细胞微核和精子畸形。苦杏仁：内服不宜过量，以免中毒。苦杏仁口服的毒性大，炮制后毒性降低。白芷：性辛香温燥，阴虚血热者忌用。白芷中的线性香豆精类化合物为光敏性物质，进入机体后遇日光或紫外线照射可致皮肤出现皮炎、红肿、色素增加和表皮增厚等。黄连：性苦寒易伤脾胃，脾胃虚寒者禁用；性苦燥易伤阴津，阴虚津伤者慎用。苍术：性苦温燥烈，故阴虚内热、气虚多汗者忌用。炙麻黄：炙麻黄发汗宣肺力强，凡表虚自汗、阴虚盗汗及肺肾两虚咳喘者均应慎用。炙麻黄可兴奋中枢神经系统和收缩血管、升高血压，运动员慎用。3）根据饮片毒理资料推测的中成药口服制剂的可能ADR疏风解毒胶囊：肝损、白细胞减少、致畸。银翘片：致畸、遗传毒性。桑菊感冒颗粒：食欲减退、体重减轻、腹泻、遗传毒性；内服过量易中毒。双黄连口服液：致畸。藿香正气水：光敏性。散寒解热口服液：发汗宣肺力强，凡表虚自汗、阴虚盗汗及肺肾两虚咳喘者均应慎用；能兴奋中枢神经系统和收缩血管、升高血压，运动员慎用。连花清瘟胶囊：发汗宣肺力强，凡表虚自汗、阴虚盗汗及肺肾两虚咳喘者均应慎用；能兴奋中枢神经系统和收缩血管、升高血压，运动员慎用。从上可知，根据饮片毒理资料推测的抗流感中成药口服制剂的ADR与它们说明书中列出的ADR不符。3流感治疗用中成药注射剂的ADR中成药注射剂的ADR报告在2001-2003年占中成药制剂ADR报告总数的77.2%，在2004-2007年的年占比都为80%左右。3.1说明书资料流感治疗指南中列出的常用中成药注射剂有喜炎平注射液、热毒宁注射液、丹参注射液、参麦注射液、参附注射液和生脉注射液等（表3）。3.2中药饮片资料1）组成表3列出的6种常用中成药注射剂的组成有穿心莲、青蒿、金银花、栀子、丹参、红参、麦冬、附片和五味子，这些饮片的注意事项和毒理资料如下一一穿心莲：不宜多服久服；脾胃虚寒者不宜用。超大剂量穿心莲内酯可影响患者肝功能，使部分患者的血清谷丙转氨酶水平暂时升高，停药后恢复。青蒿：脾胃虚弱、肠滑泄泻者慎用；毒性反应主要表现为小鼠活动抑制、呼吸减慢，高剂量可致胚胎死亡、胎仔发育延缓。金银花：脾胃虚寒及气虚疮疡脓清者禁用。栀子：性苦寒伤胃，阴血亏虚、脾虚便溏者不宜用。大量栀子对小鼠肝脏有一定毒性作用。丹参：不宜与藜芦同用。红参：实证、热证而正气不虚者忌用；毒理研究未见明显毒性。麦冬：脾胃虚寒泄泻、风寒感冒及痰湿咳喘者不宜用。附片：性辛热燥烈、易伤阴动火，故热证、阴虚阳亢者忌用，孕妇慎用。附片不宜与半夏、瓜萎、瓜萎子、瓜萎皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白薮或白及同用。毒理研究表明，附片的毒性成分是二萜双酯类生物碱，包括乌头碱和中乌头碱，可引起心律失常等。五味子：味酸，能收敛留邪，凡表邪未解、内有实热以及咳嗽初期、麻疹初期均不宜用。小鼠经灌服五味子果实挥发油后呈中枢神经抑制状态，活动减少、步态蹒跚、呼吸困难。2）根据饮片毒理资料推测的可能ADR喜炎平注射液：影响肝功能。热毒宁注射液：抑制活动、呼吸，延缓胎儿发育。参附注射液：心律失常。生脉注射液：抑制活动、呼吸困难。从上可见，根据饮片毒理资料推测的抗流感中成药注射剂的ADR与它们说明书中列出的ADR比较接近。4讨论4.1说明书中列出的ADR不完整仅根据说明书判断中成药制剂的ADR往往不够，还要结合临床资料。而在根据饮片毒理资料推测中成药制剂的ADR时，不能简单地将毒理研究结果等同于ADR，但具有一定的参考价值。此外，本文分析中也未考虑药物相互作用问题。4.2使用中成药制剂应依据中医理论各种中药饮片都有性味与归经，其中性寒的不适脾胃虚寒者用，性温的不适正气不虚者用；性寒的适用于风热感冒，性温的适用于风寒感冒。使用中成药制剂时如药证不符或对药物的功能与主治把握不准确，即容易引起各种ADR。4.3常见的和需特别注意的ADR根据药品说明书，表3中列出的6种常用中成药注射剂的主要ADR均为过敏反应。国家食品药品监督管理总局也曾在其官网上通报了喜炎平注射液和生脉注射液的严重过敏反应。中成药注射剂的成分复杂、注射给药易诱发过敏反应，故在给药前一定要询问患者以往使用过没有及有无过敏反应，给药时特别是在首次静脉内输注的最初10min内，医护人员必须在场观察、缓慢给药，未出现ADR后才可按说明书要求在规定的时间内滴完。一旦发生ADR应及时处理。婴幼儿、孕妇、老年人和体质