2021癫痫诊治重要研究进展(全文)

2021癫痫诊治重要研究进展（全文）1、干细胞衍生类脑器官技术，可用于模拟大脑发育中的髓鞘形成过程■背景提要ChrisMakinson团队通过追踪长期培养的类脑器官的转录组，发现类脑器官中的关键因子和人脑变化是一致的（例如，导致癫痫发生的GRIN2A、GRIN2B基因在类脑器官300天和胚胎脑7-8月的动态变化是一致的）。提示干细胞分化成自组装的类脑器官完全可用于模拟发育中的人脑特征。■研究内容WWOX相关癫痫性脑病(WOREE)是一种神经发育障碍性疾病，临床特征是顽固性癫痫、严重发育迟滞、共济失调，常在2-4岁过早死亡，但其机制却知之甚少。而RamiIAqeilan团队［1］在WWOX突变小鼠和WWOX缺陷的大脑类器官中均观察到髓鞘形成障碍，因此该团队利用类脑器官来研究人类胚胎大脑发育过程中的髓鞘形成过程。>Srain.2021Nov29;144(10):3061-3077.doi:lOJ093/brairVawabl74.NeuronaldeletionofWwox,associatedwithWOREEsyndrome^causesepilepsyandmyelindefectsRepud1,DanielJSteinbergNimrodElozar2fVanessaLBreton3』N4arkSAquiline3,A1ifaSaleem3,SaraAbu-Swai',AnnaVainshtein5fYaelEshed-EisenbachJrBharathVijayaragavan2rOdedBehar4.JacobJHanna5EliofPoles2*PeterLCarlen3‘RamiIAqeilan1Affiliations+ n对PMID：33914850DOI；10.1D93/brain/awab174图1RamiIAqeilan团队的研究■研究意义及局限性该研究为筛选治疗低髓鞘形成相关疾病的新药物提供了新的研究热点。局限性：1）类脑器官即使长期培育却依然处于不成熟的发育状态，特别是缺乏远距离的神经投射和连接；2）类脑器官发育的分层和区域不明晰；3）培养类脑器官的时间成本及经济成本均较高；4）类脑器官异质性较大2、人工智能技术，可用于评估，癫痫患者手术前后言语功能改善程度■背景提要人工智能（AI）技术不仅在癫痫领域应用广泛，在其他领域也飞速发展。而人工智能在癫痫领域的应用，主要包括通过脑影像学对癫痫致痫灶进行定位，通过视频分析来记录并预测癫痫的发作，通过基因分析预测药物对患者的有效性和副作用，通过颅内检测系统来自动标注皮层发育不良的部位等。■研究内容日本的AyatakaFujimoto团队[2]利用AI分析技术评估结节性硬化症癫痫患者癫痫手术前后言语功能改善程度。Ca沁Reports>BrainSci.2021Apr29;11{5):56Sdoi:10.3390/brainscin05056aSpeechAnalysisUsingArtificialIntelligenceasaPeri-OperativeEvaluation:ACaseReportofaPatientwithTemporalLobeEpilepsySecondarytoTuberousSclerosisComplexWhoUnderwentEpilepsySurgeryKeikoNim1rAyatakaFujinfwto23,Yo^hnot)uKano4(VoshiroOtfsuki5THideoErtoki2,TohruOkanishi2Affiliations+expandPF7D:339466S3PMCID;Pf?C81453C8DQk10.339Cbrained1050568图2AyatakaFujimoto团队的研究■研究意义及局限性AI技术在预测癫痫发作方面的热点议题： 1）可进行长程颅内电生理监测；2）分析个体化的发作前时间窗；3）分析新的发作前期生物学标记物；4）刻画复杂脑动力学模型网络；5）进行复杂的统计学模型分析。AI技术在癫痫领域的重要应用：1）对癫痫进行分类诊断和预后评估； 2）辅助制定癫痫外科手术计划；3）机器人辅助立体定向脑电图技术（SEEG）的植入；4）进行癫痫患者术前评估和病人的筛选； 5）进行神经调控手术的参数选择等。AI技术的局限性：1）分析数据存在异质性；2）在数据处理和成果发表过程中可能产生的各种偏倚；3）机器学习方法学自身的不可知部分； 4）伦理学的相关问题。3、脑机接口技术，可辅助SEEG技术改善癫痫患者的运动和感觉功能■背景提要脑机接口（BrainComputer Interface，BCI），指在人或动物大脑与外部设备之间创建的直接连接，实现脑与设备的信息交换。最早是在 1999年，由PhillipKennedy 团队用锥形营养性电极植入术在猴上建造了第一个皮层内脑机接口PhillipKennedy从同專用惟形世菲性也战植人术枉强1一建第牛建屋闷酗机接II•?9的^HtA^CarrettStanley的丘脑外侧眸就体内的神络总也电仿息*重建視觉图聲■2006档匍大学研尤冈队瓷皿忤个大詩站功皮层獣机樹锻备枇入子応般躺川*拎制笊标M200^1兀娥曝衣学持辭住物学家宜林利川/机接1丨・抚于龍川攝縄JLW曹締自11帳0-标心苕谏拉术发屣匕劭卷洛人们将胡■拘號U外部设$戌捲相遥・2014巴落业界杯开幕jC烝貧林Jt育年JidiatmPinto在机接口巧人E外骨倍怯术的帝曲下开瑋t2016SriikiLHCopfLinciJl].'—.,.'-.i!1 J''*■：- :2_[r!rh;.'•2019的輸斷•累善金期大学搐人A锻电楼阵列（IEA）植入參与者人/两储。魁后通世不斷的改押和训擁，il輕UiliJt褂恆1时相侧曲个假戲的旄力^2021马斷克创办的脑扒按1I^MlNetiralink・決麒性地堤4；ft识与対的程。用底念玩电戶擊乓图3脑机接口发展史■研究内容ChadEBouton团队［3］发现立体定向脑电图（SEEG）可以成为协助神经解码和应用脑机接口的有效方法， 这种微创手术方法不仅降低BCI技术的风险，还可能协助癫痫患者恢复运动和感觉功能>-ron：Nplj-cI7071筈f卩？dni-10n^ijr.?021.7S^fiqprcllpc:ion?021CaseStudy:MappingEvokedFieldsinPrimaryMotorandSensoryAreasviaMagnetoencephalographyinTetraplegiaStephen—Foldes1,SantoshChandrase<arsn2（」osephCamerorte31JamesLowe彳,RichardRamdoo2#JohnEbersoleJChadEBouron2孟Affiliations+expandPMID:34630308PMCIDPM^84978&1DOI:10.3389rfn^jr.2021739693图4ChadEBouton 团队的研究■研究意义与局限性目前BCI技术在癫痫领域虽具有很高的研究价值， 但BCI技术仍然面临的一定的挑战，主要是在保持疗效的同时最大限度地降低手术风险。4、一种新的单细胞神经环路一一超级中枢，对其靶向干预将可能终止癫痫的传播泛化■背景提要人类大脑中有大约1000亿个神经元，每个神经元上都具有数千个突触连接。每个神经元本身就是一个复杂的信号处理单元，但神经元上的突触连接使神经元与神经元之间还可以形成特殊的神经环路，常见的环路模式包括：前馈兴奋、前馈抑制和反馈抑制、侧抑制、相互抑制等。■研究内容Hadjiabadi团队［4］应用新幵发的计算机环路分析方法揭示了一种新的功能细胞类型，即超级中枢。它先于痫性发作前出现，可促进异常电活动的传播和泛化。对超级中枢进行靶向干预，将是细胞层面终止癫痫传播泛化的有效手段。>Neuron.2021Aug18;109(16］:255G-2572re6.doi:10.1016/j.neuron.2021.06.007Epub2021Jun30+Maximallyselectivesingle-celltargetforcircuitcontrolinepilepsymodelsDarianHadjiabadi\MatthewLovett-Barron21l^anGeorgievRaikov』”FraserTSparks4ZhenruiLiao'ScottC6araban5,JureLeskovec3rAttilaLosonciy4,KarlDeisseroth7IvanSoltesz3Affiliations+expandPMID:34197732PMCID:PMC84^6204(avaitableon2C22-03-18)DOI：10.1016/bneuronF2021.06.007图5Hadjiabadi团队的研究5、癫痫患者MRI表型可预测，癫痫患者的药物疗效和手术预后■研究内容NedaBernasconi团队［5］发现颞叶癫痫患者存在四种特征性的影像表征:同侧海马微结构改变、髓鞘丢失和结构萎缩、双侧海马旁回和海马神经胶质增生、双侧颞叶新皮质萎缩、双侧颞叶白质微结构改变。通过结合功能影像与结构影像的建模，可预测颞叶癫痫患者的药物疗效和手术预后情图图8deBruijn团队的研究图图8deBruijn团队的研究图图7CarrieR.McDonald 团队的研究况。>Brain.2021Nov29;a//db425.doi:10.1093/brainyawab42SOnlineaheadofprint.DecomposingMRIphenotypicheterogeneityinepilepsy:asteptowardspersonalizedclassi五cationHyoMinLoc1TFaiorrwhFodaio1,RavnoorGill1」BenoitCaldoirou1,VivianeSziklas21JoelleCrane1,Seek-JunHong3rBoris0Bernhardt4fAndreaBcnascom",NedaBernasconiAHiliations+e<pandPMID；34849619DOI:101093/brain/awab425图6NedaBernasconi 团队的研究6、认知功能障碍的患者，完善 24h脑电图有利于鉴别颞叶癫痫■研究内容CarrieR.McDonald 团队⑹通过比较颞叶癫痫（TLE）老年患者、遗忘型轻度认知障碍功能患者及健康对照组的皮质萎缩及认知障碍模式，发现颞叶癫痫老年患者与遗忘型轻度认知功能障碍患者均存在相似的内侧颞叶萎缩模式Atrophyandcognitiveprofilesinolderadultswithtemporallobeepilepsyaresimilartomildcognitiveimpairment研究意义鉴于TLE和遗忘型轻度认知功能障碍之间影像和认知模式的大量重叠，对认知功能障碍的患者常规完善24h脑电有助于早期识别异常的癫痫样活动。7、ACES评分分的癫痫患者，需要行自身免疫性抗体检测背景提要对于早期仅有癫痫发作的患者，要判断是否为自身免疫性脑炎所引起，通常在临床中识别起来是非常困难，特别是在疾病早期。研究内容1）鹿特丹大学的deBruijn团队[7]总结出的ACES评分，认为磁共振异常、合并自身免疫性疾病、行为改变、自主神经症状、认知障碍和语言受损是判断癫痫是否需要行自身免疫性抗体检测的关键因素。每个因素为 1分，ACES评分分的患者行抗体检测，其灵敏度为 100%，特异性为84.9%。图图10AnthonyMarson 团队的研究ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AnnNcuroL2021Apr；関⑷；698-710.doi；I0+1002/ana.260i3ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AntibodiesContributingtoFocalEpilepsySignsandSymptomsScoreMarienk^AAMdeBruiin1、A.nn^iEr/ *1”HanaMojzisov^21AgresvanSonderen1,RolandDThiis34,MarianJMMajcie5e7a,RobPWRouhlfirMarlccnHvanCocvordcn-Hamcctc1,JunaMdeVries1,AmaiaMunozLoioctcgi3,BobRoozenbeek1,MarcoWJSchrcjrs10(PeterAESillevisSmitt1rMaartenJFitulaer”rACESSiudyGroupAffiliations+expandPMID:33427313PMCID:PMC804S471DOlr10.1002/ana.260132）Sarosh.RIrani团队［8］对219名新发局灶性癫痫患者进行分析，确定了预测自身抗体阳性的6个特征：年龄》54岁、发作期立毛、合并情绪障碍、注意力降低、MRI显示边缘系统影像异常、缺乏常规癫痫危险因素。>JNeurolINeurosurgPsychiatry2021Mar；92{3)^91-294.dok101136/jnnp-2020-325011Epub2020I^Jov20.Clinicalfeatureswhichpredictneuronalsurfaceautoantibodiesinnew^onsetfocalepilepsy:implicationsforimmunotherapiesRonanNMcGmly11,AdamHandel12,TeresaMoloney1.ArichanaR^rnesh1,AndrewFower12rEmmaTorzillo121HolgerKrarr>er3rStephenHowellPatrickWaters11JaneAdcock“71AriuneSen1?,BethanLang1,SaroshRIrani57Alliliations*e<pandPMID;3321^046PMCID;PMC7R973B7DOI.10.113G^rn|>-2Q2O-3250V图9Sarosh.RIrani团队的研究■研究意义及局限性1）在病因不明的局灶性癫痫患者中，当有特定的迹象指向自身免疫病因时，我们行ACES评分（当临界值》2分）可用于筛选需要行自身免疫性抗体检测的患者;2）对于无脑炎临床表现的自身抗体阳性的癫痫患者不推荐免疫治疗。免疫治疗是否应用主要根据患者临床表现而非抗体结果。8、癫痫相关新药的治疗进展■研究内容1)AnthonyMarson 团队［9］招募了990名新诊断的局灶性癫痫患者，展了SANADII4期临床研究，用于评价左乙拉西坦、唑尼沙胺和拉莫三嗪的药物疗效，结果显示：唑尼沙胺与拉莫三嗪疗效相当两者疗效均优于左乙拉西坦，但在保留率方面，拉莫三嗪〉左乙拉西坦〉唑尼沙胺。RandomiredControlledTrial>Lancet.2021Apr10；397(10282J:1375-1386.doit10.1016/SC140-e736{21}0024e-4.TheSANADIIstudyoftheeffectivenessandcosteffectivenessofvalproateversuslevetiracetamfornewlydiagnosedgeneralisedandunclassifiableepilepsy:anopen-label,non-inferiority,multicentre,phase4,randomisedcontrolledtrialAnthonyMorson1.GirvanBurnside21RichardAppletonJDaveSmith&FJohnPaulLeachsfGraemeSills6,CetrlnTudur-Smithz,CatnrPlumpton7,DyfrigAHughes7rPauaWNiiamsonGusABakers,SilviyaBalabanova&,ClaireTaylor&tRchardlBrwn9(DanHindley10,StephenHowell11,MelissaMaguire12,R^jivMohanr^jPhilipESmithu,SANADIIcollaboratorsCollaborators^Affilations+expanuPMID:33B38758PMCIDPMC8047S13DOI:0.lOl6/S0l4D-6736(21|002d6-4

2)此外，在2021年的美国抗癫痫年会上也提出了关于“新发生的难治性癫痫持续状态和热性感染相关性癫痫综合征的异常炎症反应的治疗方案”(表1)、“靶向治疗药物”(表2)以及“针对新发生的难治性癫痫持续状态/热性感染相关性癫痫综合征的治疗共识”(表1)。表1新发生的难治性癫痫持续状态/热性感染相关性癫痫综合征的异常炎症反应的治疗方案以及治疗共识新发生的难洽性誓病痔址戟卷(NORSE｝ 新发生的能fit也嗣持域慣态「加撼性■艙综合症(FJRES)的丽曲曲的沿疗右H 斓黄g删濒E(FIRES)的治疗掷R＞靶向治疗：餅证揖支持曲｝＞靶向治疗：餅证揖支持曲｝RE沖存在IL*1p的鳶泓弓那E白炜萦(Anakinra)是人I"受体拮抗刑，対赛敕熾件力染相关件覇碉综合症(FIRES)患丿L可；厳少岌柞，就性険时间「但似乎未能刃酉i氏鬧两后*卡那单抗(Canakiirumaibr抗IL-1Q单兗隆抗体〕、托蛛单抗(Tocil也Jmafc.JalL-6受俅单克曜杭怵｝也有一罡的效果；＞生酣诙食也具育擁自身炎症反应的作用；■列港西晋(RiiorweepLILifOjW?f!j)及多棘正在试監中的针对炎症因子的药物治疗方法弃未来具口硏究价施・＞醮应用抗赣发件药舫卜.应在沧力时内隹用色话槍皮质墩StI讪G的一城免疫酒疗；*1同内应考尺幵蜡生酮饮倉”如效果不悴，应在1周内舷病因选樺舍适的二晞疗方案；■以上洽疗方冥至少删3个冃.表2新发生的难治性癫痫持续状态/热性感染相关性癫痫综合征的异常炎症反应的靶向治疗药物阿那白滞素卡那单抗托珠单抗作用忸制IL-T妥仲洁抗剂IL-1卩单克陳抗体结合ILY鹫体的羊克曜抗体却制对象IL-1affllL-ipL-W IL-6@K舉査期4_E<|时11-133E血肠屛障通选性卡邪单抗的4-了倍般低 极低9、难治性癫痫的外科精准治疗手段1）癫痫的微创治疗，是基于精准定位的毁损治疗。包括立体定向脑电图引导射频热凝术（SEEGRF-TC）—应用射频产生的高温作用于电极周围的组织产生热毁损效应；磁共振引导下的激光间质内热疗（MRgLITT）—LITT又称立体定向激光消融（SLA），其原理是利用激光通过光纤提供热能，作用于靶向组织，致神经组织产生不可逆损伤，起到毁损目的。2）神经调控，是基于神经网络的调节手术方式。神经调控治疗以脑网络神经环路为基础，通过物理（电、磁、光等）或化学的方法，对神经功能进行调节，以达到治疗的目的。目前癫痫外科常用的神经调控技术主要包括脑深部电刺激术（DBS）、迷走神经刺激术（VNS）、反应性神经电刺激（RNS）等（表3）o3）其他新技术：包括磁共振引导下的聚焦超声（3）其他新技术：包括磁共振引导下的聚焦超声（MRg-FUS）、基因治疗表3VNS和DBS1 連走种嵯剌邀术附深部刺濫术• 柞的G主棒经失債可籬屉由于■叶和額叶送堆剽功糧嶷城的过腹周步申晾沖’辛■质中的自主中更轧包据皿朿樓和軽峻.議后产生交感神彌世交蹄住博出旅电*＞屋一种神经外料手术，渉从曙靱植入大皿内的特宇侃堆昨恒症龜司鞍性的車剌灌.連过对豳篦一定墨废骼电刺激隹邑1迪电团的兴奮狀彥‘实颈样建恥惶，JIW棺对安童、可m.超押矗播苗町湮暮就直。10、高频震荡区域有助于，致痫灶的确定和改善手术预后■背景提要