半固态制剂课件

第十三章半固体制剂

1软膏剂眼膏剂凝胶剂2第一节软膏剂Ointments

一、概述（一）定义：软膏剂系指将药物与适宜基质均匀混合制成的具有适宜稠度的半固体外用制剂。其中乳剂型基质制成的软膏剂称乳膏剂（creams)。含大量固体粉末(大于25%)的软膏剂又称糊剂(pasters)3（三）质量要求：

1、均匀、细腻，涂于皮肤上无刺激性；2、有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位而不融化；3、性质稳定，应无酸败、变质等现象，储存时应不发生分层或油水分离，且能保持药物的固有疗效；4、应无刺激性、过敏性及其它不良反应；5、用于创面的软膏还应无菌。5二、软膏剂的基质（一）油脂性基质（二）乳剂型基质（三）水溶性基质6（一）油脂性基质包括烃类、类脂及动、植物油脂等。1、烃类：石油中得到的多种饱和烃的混合物（1）凡士林（vaselin)：液体与固体烃类组成的半固体混合物，mp38-60ºC，有黄、白二种。

特点：无嗅味，无刺激性，性质稳定，不会酸败，能与多种药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物如某些抗生素等。可单独作为基质。

7缺点：

油腻性大而吸水性差，妨碍水性分泌物的排出和热的发散，不适用于急性且有多量渗出液的患处。凡士林仅能吸收其重量5%的水分，若在其中加入适量的羊毛脂或鲸蜡醇等可增加其吸收性能，例如在凡士林加入15%羊毛脂可吸收水分达50%。8

2、类脂：高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯。（1）羊毛脂（woolfat)：mp为36-42ºC，胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，吸水性强，可吸收约2倍重量的水形成乳剂型基质，常与凡士林合用可改善凡士林的吸水性。（2）蜂蜡(beeswax)：mp62-67ºC，增加基质的稠度，且有较弱的吸水性，吸水后形成W/O型乳剂。103、油脂类：动、植物的高级脂肪酸甘油脂及其混合物（如氢化植物油）。稳定性差，易受温度、光线、氧气等的影响而分解、氧化、酸败，需加抗氧剂如焦性没食子酸（BHT）、叔丁对甲酚及防腐剂（苯甲酸）等。12一般O/W型乳剂基质中药物的释放和穿透皮肤较其他基质为快。因外相含较多的水，在储存过程中容易霉败，故需加入防腐剂（尼泊金酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇等）；且水分也易蒸发而使软膏变硬，故常加入甘油、丙二醇、山梨醇等作为保湿剂，一般用量为5-20%。14（一）常用乳化剂1、肥皂类（1）一价皂：配制时用钠、钾、铵的氢氧化物，硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的肥皂，为O/W型乳化剂。硬脂酸是最常用的脂肪酸，但仅一部分与碱反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸被乳化形成分散相，并增加基质的稠度。但此类（硬脂酸为油相）制成的乳剂基质润滑作用较小，常加入适当的油脂性原料如凡士林、液状石蜡等加以调节。15（2）多价皂：二价、三价皂二价、三价的金属（钙、镁、铝等）氧化物与硬脂酸生成的皂，W/O型乳化剂，通常形成新生皂，乳化作用好。16

2、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类（1）十六醇（鲸蜡醇）、十八醇（硬脂醇）：加适量凡士林吸水后形成W/O型乳化剂基质，可增加乳剂稳定性和稠度。（2）月桂醇硫酸（酯）钠：十二烷基硫酸（酯）钠，阴离子型乳化剂，常与W/O型乳化剂合用调节适当HLB值，常用的辅助乳化剂有十六醇、十八醇、Spans。173、多元醇酯类（1）单硬脂酸甘油脂：乳化能力弱，W/O型辅助乳化剂，或与一价皂或月桂醇硫酸钠等合用，可得O/W型乳化剂基质，常用做乳化剂基质的稳定剂或增稠，使产品润滑。（2）司盘（Spans:w/o）、吐温(Tweens:o/w)类：非离子型乳化剂，Spans类为W/O型乳化剂，Tweens类为O/W型乳化剂，对皮肤和粘膜刺激性小，能与酸性药物或电解质配伍。18

4、聚氧乙烯醚的衍生物类

（1）平平加O：脂肪醇聚氧乙烯醚类，非离子型O/W型乳化剂。（2）乳化剂op：烷基酚聚氧乙烯醚类，非离子型O/W型乳化剂，本品耐酸、碱、还原剂、氧化剂，性质稳定，用量一般为油相重量的5~10%。不宜与酚羟基类化合物如苯酚、间苯二酚、水杨酸等配伍，以免形成络合物，破坏乳剂型基质。20

由天然的或合成的高分子水溶性物质组成。常用的为聚乙二醇类（PEG）、卡波姆等。

特点：释放药物较快，无油腻性，易涂展，无刺激性，多用于湿润、糜烂创面。缺点：

润滑作用较差，基质中水分易蒸发且霉变，须加保湿剂、防腐剂。

（三）水溶性基质21三、软膏剂的附加剂

（一）抗氧剂①抗氧剂，能与自由基反应，抑制氧化反应，如VE、没食子酸酯、丁羟基茴香醚（BHA）、丁羟基甲苯（BHT）等。②由还原剂组成，更易被氧化而起保护作用，如抗坏血酸、亚硫酸盐等。③抗氧剂的辅助剂，如枸橼酸、酒石酸、EDTA等。

23（二）防腐剂①与处方中组成物没有配伍禁忌；②抑菌剂要有热稳定性；③储藏期及使用期内稳定；④对皮肤组织无刺激性、无毒性、无过敏性。常用的有：醇类如三氯叔丁醇；酸类：苯甲酸；酯类如尼泊金乙酯等。24

四、软膏剂的制备（一）基质的处理加热至150°C，1h灭菌并除去水分。

加热熔融数层细布

或铜丝筛

趁热过滤油脂性基质26（二）药物的加入方法1、可溶于基质中的药物宜溶解在基质中；2、不溶性药物应预先用适宜方法制成细粉，取药粉与少量基质或液体组分如液体石蜡、植物油、甘油等研匀成糊状，再与其余基质混匀；3、含量较小的药物，可用少量适宜的溶剂溶解后，再加至基质中混匀；

27（三）软膏剂的制备方法

1、研和法：药物常不溶于基质，基质为油脂性的半固体。药物（细粉）+部分基质或适宜液体→等量递加混合均匀→研磨成细腻糊状→递加其余基质后，研匀至无颗粒感。

283、乳化法：将油性基质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇等）加热至80ºC熔化，细布滤过；水溶性物质（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、保湿剂、防腐剂等）溶于水，加热至较油相温度略高时，将水相慢慢加入油相中，边加边搅拌，室温冷却制成乳剂型基质。

30五、举例

（一）、油脂性基质复方苯甲酸软膏处方：苯甲酸120g水杨酸60g液状石蜡100g石蜡适量羊毛脂100g凡士林加至1000g制法：苯甲酸和水杨酸细粉+液状石蜡研匀，石蜡、羊毛脂、凡士林熔化，混匀即得。31（二）乳剂基质1、O/W型基质（一价皂）

处方：硬脂酸170g三乙醇胺20g羊毛脂20g甘油50g液状石蜡100g尼泊金乙酯1g蒸馏水加至1000g部分与三乙醇胺形成O/W乳化剂，部分作为油性基质322、W/O型乳剂基质（多价皂）

油相

水相硬脂酸12.5g氢氧化钙1.0g单硬脂酸甘油酯17.0g羟苯乙酯1.0g蜂蜡5.0g蒸馏水加至1000g石蜡75.0g液状石蜡410.0ml白凡士林67.0g双硬脂酸铝10.0g部分与氢氧化钙形成W/O乳化剂，部分作为油性基质乳化剂333、含药的O/W型（乳剂）软膏处方：水杨酸50g硬脂酸100g硬脂酸甘油酯70.0g白凡士林120.0g液状石蜡100g月桂醇硫酸钠（O/W型乳化剂）10g尼泊金乙酯（防腐剂）1g甘油（保湿剂）120g蒸馏水加至1000g34七、软膏剂的质量评定（一）主药含量测定：软膏剂一般采用适宜的溶媒将药物溶解提取，再进行含量测定。（二）物理性质的测定：1、熔程：一般以接近凡士林的熔程为宜。2、粘度和流变性测定：软膏剂多属非牛顿流体，具塑变性，包括塑性粘度、触变指数等流变性，统称为稠度。35软膏剂涂于皮肤或粘膜时，不得引起疼痛、红肿、产生斑疹等不良反应。酸碱度一般以近中性为宜。刺激性的测定方法，通常采用家兔进行。（三）刺激性36

（四）稳定性

主要有性状（酸败、异臭、变色、分层、涂展性）、鉴别、含量测定、卫生学检查、皮肤刺激性试验等方面，在一定的储存期内应符合规定要求。加速试验的方法，将软膏均匀装入密闭容器中填满，分别置恒温箱（30±2℃，RH60%±5%），6个月，检查上述项目，应符合规定。37

乳膏受温度的影响较大，应做耐热、耐寒试验，分别于55℃恒温箱恒温6小时与-15℃放置24小时应无油水分离。在室温状态下，以离心法进行测定，将软膏10g，装入带刻度的离心管中，在转速2500r/min的离心机上，半小时不应有分层现象。38（五）药物释放、穿透及吸收的测定方法

1、释放度检查法：转蓝法、转桨法、小杯法、表玻片法、渗析池法、圆盘法等。2、体外试验法：离体皮肤法、凝胶扩散法、半透膜扩散法、微生物法等，以离体皮肤法较常用。3、体内试验法：将软膏涂于人体或动物的皮肤上，经一定时间后测定体液与组织器官中药物的含量。

39七、软膏剂的包装与贮藏

多采用软膏管（锡管、铝管、塑料管）用机械包装，药房制剂室多采用塑料盒包装。宜保存在阴凉干燥处。40

第二节眼膏剂（eyeointments）一、概述：1、定义：眼膏剂系指药物与适宜的基质制成的供眼用的半固体制剂。包括眼膏剂、乳膏剂及凝胶剂。乳膏剂：指药物与乳剂型基质混合制成的无菌眼用半固体制剂。凝胶剂：指药物与凝胶基质混合制成的无菌眼用半固体制剂。412、特点眼膏剂在眼中保留时间长，疗效持久。适用于对水不稳定的药物，如一些抗生素。不影响角膜上皮或角膜基质损伤的愈合，常作为眼科手术后用药。423、质量要求：应均匀、细腻，易涂布无刺激性。应在无菌的环境下制备，所用容器等需清洁、灭菌。基质应过滤、150℃灭菌1小时以上；用于眼部手术、创伤的眼膏剂应灭菌或无菌操作，且不添加抑菌剂或抗氧剂。不溶性药物应为通过9号筛（200目）的极细粉。43三、眼膏剂的制备1、常用基质：一般为油脂性基质黄凡士林8份，液体石蜡及羊毛脂各1份混合而成。可适当调节液体石蜡用量来调节眼膏剂的稠度。其中羊毛脂可增加吸水量并有表面活性作用，有利于药物渗透。44

第三节凝胶剂(Gels)

一、概述：1、定义：凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成均一或混悬的透明或半透明的稠厚液体或半固体制剂。一般用于皮肤、腔道给药等。452、分类：（1）按分散系统分：单相凝胶和双相凝胶。单相凝胶：药物以分子形式分散于凝胶基质中。由有机高分子化合物形成，常局部应用。又分为水性凝胶和油性凝胶。水性凝胶：由纤维素衍生物等亲水性高分子加水、甘油等构成。油性凝胶：由聚氧乙烯、铝皂、液体石蜡等组成。目前临床上应用较多的是水凝胶。46双相凝胶：药物胶体小粒均匀分散于高分子网状结构的液体中，有触变性如氢氧化铝凝胶。47（2）按基质形态分：胶浆剂混悬型凝胶剂乳胶剂48能在水中溶胀成水性凝胶而不溶解。易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液而不妨碍皮肤正常功能；但润滑作用较差，易失水和霉败，须加保湿剂和防腐剂。主要是高分子材料。

二、常用的水凝胶基质491、卡波姆（carbomer）商品名为卡波普carbopol，系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，按粘度不同其规格分为934、940、941等等。为白色粉末，分子中含有大量羧酸基团，可在水中迅速溶胀，但不溶解。501%浓度pH为3.11，粘性较低，加入碱中和时，粘度上升。低浓度时形成澄明溶液，浓度大时形成半透明的凝胶。pH6-11时粘度最大最稳定。常加入的碱：NaOH、KOH,、氨水、碳酸氢钠、硼砂和三乙醇胺等。易霉变，需加防腐剂，常用的有：0.1%氯甲酚或0.01%硫柳汞512、纤维素衍生物：在水中可溶胀或溶解形成胶状物，调节适宜的稠度可形成水溶性软膏基质。常用的有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、HPMC等，常用浓度2%~6%。本类基质涂布于皮肤有较强粘附性，较易失水，常加入10~15%的甘油作为保湿剂。另需加入防腐剂，常用0.2~0.5%的羟苯乙酯。523、其它：甘油明胶：1%-3%明胶+10%-30%甘油+水淀粉甘油：10%淀粉+2%苯甲酸钠+70%甘油+水海藻酸钠+钙53四、原位凝胶一般眼用，滴入形式是液体，进入眼穹隆经过相转变形成粘弹性凝胶。三种方法促使在眼角膜表面的相转变(粘度转变)：pH敏感型，温度敏感型和电解质成分引起的相转变。54第十一章栓剂（Suppositories）一、概述1、定义：系将药物与适宜基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体外用制剂。552、分类：肛门栓：圆锥形、鱼雷形等。阴道栓：球形、卵形、鸭嘴形等。尿道栓：笔形，较少用。563、特点（1）局部作用：润滑、收敛、抗菌、局麻等。如肛门栓、阴道栓。（2）全身作用（肛门栓）：避免肝脏首过效应；避免胃肠道破坏；口服吞咽困难的病人如小儿、昏迷病人等。574、要求药物与基质混合均匀，外观完整光滑塞入腔道后无刺激，能融化、软化或溶解，并与分泌液混合而释放药物。室温有一定的硬度，以免在包装、贮藏及运输时变形。58二、栓剂的处方组成药物：固体不溶性药物过6号筛基质：包括油脂性基质和水溶性基质添加剂：59（二）基质及要求：1、室温（25ºC）时应有适宜的硬度，向腔道推进时不致变形，不碎裂，在体温（37ºC）时易软化，熔化或溶解。2、具有润湿或乳化能力，水值较高（水值：系指100g脂肪能混合水的克数），水值大，好，表明具有较好的润湿、乳化能力。若小，可加胆固醇，表面活性剂助吸水。

603、基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应<0.2。皂化价宜在200~245。碘价应<7。

4、应用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱膜。5、性质稳定，不防碍主药作用，对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性等。611、油脂性基质(1)可可豆脂（cocoabutter)：可可树果仁中得到的一种固体脂肪，为淡黄白色固体，熔点30-35ºC，加热至25ºC即开始融化，体温时能迅速熔化，10-20ºC时性脆易粉碎。具有同质多晶型的性质（α、β、β’、γ四种晶型），晶型不同熔点也不同。基质类型62

(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯：脂肪酸与甘油酯化而成的一类基质。不易酸败。半合成椰油酯：乳白色块状物，熔点33-41ºC，吸水力大于20%。半合成棕榈油酯：半合成山苍子油酯：

63(3)代用品：香果脂mp30~34ºC；乌桕脂mp38~42ºC；氢化植物油mp40.5~41ºC；部分氢化棉子油mp35~39ºC；氢化花生油mp30~45ºC；氢化椰子油mp34~37ºC；必要时加蜡调节熔点。642、水溶性基质

（1）甘油明胶：由甘油、明胶与水（2：7：1）制成，有弹性，不易折断，体温时不熔化，但塞入腔道后可缓慢溶于分泌液中，延长药物的疗效。常用作阴道栓剂的基质。需加入保湿剂和抑菌剂。（2）聚乙二醇类：分子量为200、400、600：透明无色液体，1000：软蜡状固体，4000、6000：固体。通常将2种或2种以上PEG加热熔融，制得基质。65（3）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类：S-40，商品名Myrj52。熔点为39~45℃，为白色至微黄色，蜡状固体。（4）泊洛沙姆：指聚氧乙烯、聚氧丙烯的共聚物，型号有多种，常用Poloxamer-188，熔点52℃。66（三）添加剂1、硬化剂：白蜡、鲸蜡醇。2、增稠剂：氢化蓖麻油、硬脂酸铝等。3、乳化剂：处方中含有与基质不相溶的液相4、吸收促进剂：全身作用