临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件

细菌耐药现状与对策细菌耐药现状与对策内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制

不合理使用抗菌药物的危害1.细菌产生耐药性2.菌群失调，导致二重感染3.药不对症，感染加重恶化4.引起药源性不良反响,轻者感到不适,重者致残、死亡5.浪费药物资源,增加医疗费用负担

不合理使用抗菌药物的危害

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新根底上相互作用

细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变开展耐药性细菌开展为高耐药菌与多重耐药菌细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件

全球关注的高耐药多重耐药菌

多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA

万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA

万古霉素耐药肠球菌VRE

青霉素耐药肺炎链球菌PRSP

三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌

细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白〔PBP-2a〕不与抗生素结合细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素图1细菌4种耐药机制示意图图1细菌4种耐药机制示意图内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制

抗菌药物合理使用的策略〔一〕抗菌药物合理使用的管理策略〔二〕抗菌药物合理使用的技术策略抗菌药物合理使用的策略抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药物2加强细菌耐药性监测研究3加强各级医院临床微生物检验实验室的建立4加强医师定期的知识更新再教育5加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育6加强对药品市场营销的管理抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药抗菌药物合理使用的技术策略

1根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略2根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略〔1〕浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证〔2〕时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证3根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略4根据耐药现状制定抗菌药物换药策略5抗菌药物的联合用药策略抗菌药物合理使用的技术策略

1根据细菌耐药监测结果断定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差异：•如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~•如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率〔R%〕。~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件2根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略〔1〕浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否到达满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,药代动力学PD=Pharmacodynamics,药效动力学AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)2根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略〔2〕时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等。

评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能到达杀菌目的的指标为：Time>MIC〔T>MIC〕

Time>MIC≥40%—50%〔一般可到达满意杀菌效果〕T>MIC≥60%—70%〔能到达很满意杀菌效果〕~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.

〔2〕时间依赖性抗菌药物：临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件5

抗菌药物的联合用药策略合理联合不合理联合

·提高抗感染疗效·菌群失调，二重感染·减少细菌产生耐药性·导致细菌开展多重耐药·减少不良反响发生率·增加不良反响发生率或或减轻不良反响加重不良反响程度5抗菌药物的联合用药策略合

抗菌药物联合用药的模式1酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：·β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂·磺胺药/四氢叶酸复原酶抑制剂〔TMP〕2有协同作用的二药联合：·如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷类某个品种3有一样抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强菌作用，减少耐药性·抗结核四联化疗，三联或二联化疗·二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染抗菌药物联合用药的模式1酶抑制剂与抗4不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染·革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染·需氧菌与厌氧菌混合感染·细菌与真菌混合感染5细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药

6病原菌不明的危重感染，应联合用药经历治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和/或厌氧菌临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件常见致病菌感染的抗菌药物选择和经历治疗1分析可能的致病菌及其对各类抗菌药敏感度和临床治疗经历选择抗菌药〔举例见附表1〕2根据感染开展规律及其严重程度选择抗菌药物细菌性局部感染菌血症脓毒病

感染中毒休克

3分析感染与根底病的关系选择抗菌药物(sepsis)常见致病菌感染的抗菌药物选择和经历治疗(sepsis)各种致病菌抗菌药物选择举例——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌耐酶青霉素：一代头孢菌素，红霉素〔MSSA〕苯唑西林新大环内酯类，林可霉素邻氯西林类，氨基糖苷类，碳青霉氟氯西林烯类〔重症〕金黄色葡萄球菌糖肽类抗生素：新糖肽类抗生素或新抗阳性〔MRSA〕万古霉素球菌抗菌药物联合以下一去甲万古霉素种抗菌药：利福平,呋西地酸替考拉宁莫西沙星，加替沙星肺炎链球菌〔PSSP〕青霉素，氨苄西林一代头孢菌素，红霉素新大环内酯类，新喹诺酮类肺炎链球菌〔PISP〕青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类，重症者用头孢阿莫西林/克拉维酸噻肟或头孢曲松头孢呋辛注射剂肺炎链球菌〔PRSP〕头孢噻肟头孢呋辛,阿莫西林/克拉维酸头孢曲松头孢妥仑匹酯,头孢噻肟或头孢曲松,新氟喹诺酮类万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁各种致病菌抗菌药物选择举例各种致病菌抗菌药物选择举例2—————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阴性球菌脑膜炎奈瑟球菌青霉素或氨苄西林头孢噻肟，头孢曲松联合氯霉素淋病奈瑟球菌头孢曲松口服三代头孢〔头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯),大观霉素新氟喹诺酮类—————————————————————————————————革兰阴性杆菌〔肠杆菌科〕大肠埃希菌一代，二代头孢菌素一代，二代头孢菌素〔全身感染〕三代头孢菌素〔头孢他啶〕替卡西林/克拉维酸四代头孢菌素〔头孢吡肟〕哌拉西林/他佐巴坦头孢哌酮/舒巴坦氨基糖苷类碳青霉素类〔重症〕肠杆菌〔阴沟肠四代头孢菌素头孢吡肟美洛培南,亚胺培南/西司杆菌,产气肠杆菌〕危重者碳青霉烯类他丁氨基糖苷类,氟喹诺酮类各种致病菌抗菌药物选择举例2附表1各类致病菌抗菌药物选择举例〔续〕—————————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物——————————————————————————————————————革兰阴性非发酵杆菌铜绿假单胞菌〔1〕头孢他啶单独或〔1〕环丙沙星，阿洛西林，美洛联合环丙沙星或西林或哌拉西林联合氨基联合氨基糖苷类糖苷类〔2〕碳青霉烯类〔2〕替卡西林/克拉维酸〔3〕哌拉西林/他佐巴坦〔3〕氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类〔4〕头孢哌酮/舒巴坦〔5〕头孢吡肟〔四代〕

——————————————————————————————————————非典型致病菌肺炎支原体新大环内酯类〔阿奇霉素新氟喹诺酮类〔左氧沙星，莫西肺炎衣原体克拉霉素〕沙星，加替沙星，克那沙星〕新大环内酯类〔罗红霉素〕多西环素军团菌红霉素单独或与利副平阿奇霉素，克拉霉素，多西环素联合或与新喹诺酮联合复方磺胺甲噁唑——————————————————————————————————————螺旋菌科幽门螺杆菌克拉霉素四环素，多西环素，新大环内酯类新喹诺酮类附表1各类致病菌抗菌药物选择举例〔续〕附表1各类致病菌抗菌药物选择举例〔续2〕—————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物————————————————————————————————革兰阳性杆菌〔需氧〕炭疽杆菌青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类〔左氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星莫西沙星，加替沙星〕革兰阳性杆菌〔厌氧〕困难梭状芽孢杆菌甲硝唑，万古霉素替硝唑，去甲万古霉素头霉素类〔头孢西丁，头孢替坦〕—————————————————————————————————结核分枝杆菌四联化疗：抗结核根本药：异烟肼/利副平/乙胺异烟肼，利副平，链霉素丁酮/吡嗪酰胺对氨基水杨酸,乙胺丁醇二联化疗：吡嗪酰胺，利福喷汀异烟肼/利副平丙硫异烟肼三联化疗：二联化疗为根底可联合吡嗪异烟肼/利副平/吡嗪酰胺或另一个以上根本药可酰胺组成三联化疗附表1各类致病菌抗菌药物选择举例〔续2〕

合理的预防应用抗生素

抗生素预防应用存在的问题1伤风感冒：发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染2慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发3外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素4围术期预防应用抗生素不恰当地延长预防用药时间5围术期预防应用抗生素不恰当地选用超广谱抗生素6对门诊就诊病人不问是否为细菌感染，一律给予抗菌药物7家庭自备抗菌药，老人小儿略有不适即服用抗菌药物合理的预防应用抗生素抗生素预防应用抗生素应注意的原那么1伤风感冒假设无继发细菌感染指征，不应预防使用抗生素2除病人存在高危因素且继发感染对病人有严重影响甚至危及生命，一般慢性感染病人不采取预防应用抗生素的措施3原那么上广谱强效抗生素及刚上市不久的新品种不应作预防应用4非污染的一般性非高危手术原那么上不需预防应用抗生素5需实施围术期预防应用抗生素的外科，妇科手术应遵照围术期预防使用抗生素的方法进展,不应随意增加给药次数与天数6选作预防应用的抗生素应符合有效平安的原那么，一般只用一种药物，不采用2种或2种以上抗菌药作联合预防应用7不应依赖抗生素预防应用而忽略手术本身与术前术后的无菌操作及环境、手术器械与用品的严格消毒措施预防应用抗生素应注意的原那么1伤风感内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制CAPCAPCAP病原学CAP病原学分布及构成CAP病原菌耐药情况CAP病原学特点总结29CAP病原学CAP病原学分布及构成2929国外CAP常见病原051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体病毒肺炎支原体军团菌属流感嗜血杆菌革兰阴性菌鹦鹉热衣原体伯奈德衣原体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它30国外CAP常见病原051015202530肺炎链球菌肺炎衣原30欧洲CAP病原体综述病原体社区住院ICU研究项目数n92313肺炎链球菌19,325,921,7流感嗜血杆菌3,34,05,1军团菌属1,94,97,9金黄色葡萄球菌0,21,47,6革兰阴性杆菌0,42,77,5肺炎支原体11,17,52衣原体属1,51,91,3病毒11,710,95,1病原不明49,843,841,5WoodheadM.EurRespJ2002;20:Suppl.36,20-2731欧洲CAP病原体综述病原体社区住院ICU研究项目数n92331中国城市成人CAP病原谱和预后的流行病学调查——264株CAP别离菌株分布〔2005年2月最新报告〕其他病原菌：军团菌、脑膜炎奈瑟菌、支气管鲍特菌和克柔念珠菌各1株

32中国城市成人CAP病原谱和预后的流行病学调查——264株CA32264株CAP别离菌株分布构成比33264株CAP别离菌株分布构成比3333CAP的致病原一般包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体、金黄色葡萄菌及呼吸道病毒等其组成随国家、地区和时间不同而存在明显差异34CAP的致病原一般包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性34我国CAP病原谱已经发生变化导致

社会人口老龄化免疫损害宿主增加病原体演变检测手段改进

非典型病原体检出率增加35我国CAP病原谱已经发生变化导致社会人口老龄化3535非典型病原体检出率增加门诊肺炎支原体血清学检测阳性率13％～37％肺炎衣原体17％军团菌0.3％～13.0％住院较门诊更常见，可高达40％～60％常与细菌性病原体构成混合感染1.何礼贤,陈雪华.中国实用内科杂志.2007;27(20):110-11336非典型病原体检出率增加门诊1.何礼贤,陈雪华.中国实用内科杂36我国CAP流调情况何礼贤等2003年11月–2005年3月,595例,22个城市，33家医院刘又宁，陈民钧等2003年12月-2004年11月，665例*，7个城市，12个中心*共入组665例病人，其中共完成非典型致病原检测610例，故CAP致病原谱分析在610例样本中计算37我国CAP流调情况何礼贤等*共入组665例病人，其中共完成373.HeLixian,HuBijie,etal.2005.Unpublisheddata我国CAP流调——何礼贤等383.HeLixian,HuBijie,etal.384.刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006;(29)1:3-8我国CAP流调——刘又宁，陈民钧等（一）394.刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006;(29)39（*共入组665例病人，其中完成非典型致病原检测的为610例，故CAP致病原谱分析在610例样本中计算）4.刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006年1月第29卷第I期，3-8细菌合并非典型病原体最常见10.2%我国CAP流调——刘又宁，陈民钧等（二）40（*共入组665例病人，其中完成非典型致病原检测的为61040我国CAP流调——小结非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国CAP中占据重要地位，已成为首位致病原肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍为常见的致病菌混合感染较常见，以细菌合并非典型病原体感染为最常见41我国CAP流调——小结非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国41全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布5、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.6、songAAC2004美国

33.3%墨西哥

16.3%德国

2.5%西班牙

30.1%加拿大

8.6%日本30.9%中国

23.4%*Penicillinresistant(MIC2mg/L).法国38.7%肺炎链球菌耐药性增加已成为全球性的趋势42全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布5、PROTEKTstud42PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区均有明显差异美国2O世纪8O年代PRSP不到5％，均为低水平耐药，90年代初，PRSP迅速上升到17%，目前已经超过30%43日本1997年肺炎链球菌青霉素不敏感率〔PNSP〕(包括青霉素中介PISP和PRSP)为30.9%，1998年上升到40.6%7.ThomsberryC,etal.JAntimicrobChemother.1999;44：749-759．8.SahmDF，eta1．AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1037-1042．43PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区均有明显差43青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=410我国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势9.王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-16044青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=4144我国肺炎链球菌耐药现状青岛地区107株肺炎链球菌耐药性分析，PNSP为41.1%，PRSP和PISP各占20.05%杭州地区331株肺炎链球菌耐药性分析，PNSP为55%，其中16.6%为PRSP,38.4%为PISP2005中国细菌耐药监测研究组〔CHINET〕细菌耐药性监测结果显示84株肺炎链球菌中PNSP约占61％10.黄卫青,等..中国感染与化疗杂志.2006;(6)1:42-44.11.朱芹,等..中华传染病杂志.2005;(23)1:28-31.12.中华结核和呼吸杂志.2006；29(10):651-655.45我国肺炎链球菌耐药现状青岛地区107株肺炎链球菌耐药性分析，452005.9-2006.8我国9家医院417株肺链对

青霉素的耐药性％13.王辉,等.待发表资料462005.9-2006.8我国9家医院417株肺链对

青霉46与β-内酰胺类的穿插耐药抗菌素

PSSP（N=213）

PISP（N=96）PRSP(N=102)

R% R%

R% 青霉素 0 0 100 阿莫西林/克拉维酸0 0 6.9* 头孢克罗 14.6 81.4 88.2 头孢丙烯 1.4 77.3 88 头孢曲松 0 5.2 23.5 阿奇霉素 86.3 91.8 99 左氧氟沙星 0 2.1 0 莫西沙星 0 0 0 PSSP:青霉素敏感肺炎链球菌;PISP:青霉素中介肺炎链球菌;PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌13.王辉,等.未发表资料47与β-内酰胺类的穿插耐药抗菌素 PSSP（N=213） 47美国

37.9%墨西哥

27.5%德国

16.2%西班牙35.3%加拿大

14.0%法国53.9%日本77.2%中国

73.9%全球肺炎链球菌对大环内酯耐药率分布Erythromycinresistant(MIC1mg/L).5、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.6、songAAC200448美国

37.9%墨西哥

27.5%德国

16.2%西班牙加拿48我国肺链对大环内酯类耐药现状肺炎链球菌对红霉素呈高水平耐药2003年中国CHINET：超过70%2005年升至83.7%肺炎链球菌对阿奇霉素的不敏感率也很高2003～2004年：75%因此，在疑心肺炎链球菌所致的CAP时，不宜单独应用大环内酯类。14.王辉,等.中华检验医学杂志.2006;29(10):873-877.4.刘又宁，陈民钧等中华结核和呼吸杂志2006;(29)1:3-8.17.49我国肺链对大环内酯类耐药现状肺炎链球菌对红霉素呈高水平耐药149CAP致病菌的耐药情况肺炎链球菌耐药情况上世纪60年代出现青霉素耐药菌株(PRSP)90年代以来耐药率迅速上升，美国PRSP达40%我国90年代PRSP很低，但近年耐药率迅速上升韩国、日本、香港地区PRSP流行率达60~80%PRSP成为全球性问题PRSP不仅对青霉素耐药，对大环内酯类、四环素类、SMZ-TMP、局部头孢菌素、甚至奎诺酮类耐药，并有穿插耐药，现在PRSP又称DRSP(drugresistancestreptococcuspneumonia)。50CAP致病菌的耐药情况肺炎链球菌耐药情况5050CAP致病菌的耐药情况流感嗜血杆菌耐药情况1973年美国首先发现流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药株。目前西方国家耐药率45~50%。我国目前总体尚不高，但局部大城市可达20%左右。耐药机制主要是产TEM-1型和ROB-1型β-内酰胺酶，广谱青霉素联合酶抑制剂、SMZ-TMP、阿齐霉素、克拉霉素、II-III代头孢菌素、奎诺酮类仍然敏感。日本发现β-内酰胺酶阴性耐氨苄西林株(BLANAR)，其机制为青霉素结合蛋白靶位改变或膜通透性降低，治疗选择应参考药敏试验结果。51CAP致病菌的耐药情况流感嗜血杆菌耐药情况5151CAP致病菌的耐药情况卡他莫拉菌耐药情况本菌产β-内酰胺酶菌株达90~100%，主要对青霉素耐药，对含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂和其他抗生素仍然敏感。52CAP致病菌的耐药情况卡他莫拉菌耐药情况5252总结我国CAP流调中非典型病原体和肺炎链球菌是常见病原菌，混合感染常见非典型病原体占据重要地位，成为首位致病原我国肺炎链球菌对青霉素和β内酰胺类耐药性呈逐年增加的趋势，大环内酯类已呈高水平耐药，对以肺链感染为主的CAP不宜单独使用大环内酯类新喹诺酮〔如莫西沙星〕对呼吸道病原菌保持着优秀的抗菌活性，已成为呼吸道感染的一线用药53总结我国CAP流调中非典型病原体和肺炎链球菌是常见病原菌，混53CAP病原特点包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等病原微生物。最常见的是细菌性肺炎，其中以肺炎链球菌最多。肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所占比例不断增加尤其以肺炎支原体为多，在成人CAP患者中占2%～30%±肺炎衣原体约占6%～22%嗜肺军团菌属在欧洲、北美洲的各国研究显示其发病率在2%～15%

54CAP病原特点包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等病原微生54CAP病原特点多重感染也越来越受到重视。混合感染率可升高到15%～38%左右。其中细菌合并非典型病原体、病毒感染比较常见。尤其是肺炎链球菌合并肺炎衣原体感染。老年人CAP中病原体比例有所不同。老年CAP中G－杆菌感染较多见，非典型病原体比例低。美国El-Solh调查了2家教学医院年龄≥75岁的严重的CAP患者：肺炎链球菌〔14％〕，革兰阴性杆菌〔14％〕，嗜肺军团菌〔9％〕，流感嗜血杆菌〔7％〕，金黄色葡萄球菌〔7％〕。55CAP病原特点多重感染也越来越受到重视。5555CAP病原特点铜绿假单胞菌多见于有构造性肺病和/或免疫受损患者的CAP肺炎链球菌耐药：PRSP:7%～80%大环内酯：0.5%～82％氟喹诺酮：<2%～15％56CAP病原特点5656HAP(includingearly-HAPandVAP)57HAP5757HAP概念的产生VAPLowerRespiratoryTractInfectionsCAPHAPnon-VAP1990年以前1992年2002年58HAP概念的产生VAPLowerRespiratoryT58Early-onsetHAP入院后≥48h并<5天内发生的HAPMiddle-onsetHAP入院后≥5并<10天内发生的HAPLate-onsetHAP入院后≥10天发生的HAPHAP分期Early-onsetHAP入院后≥48h并<5天内发生的HAPLate-onsetHAP入院后≥5天发生的HAPEarly-onsetHAP入院后≥48h并<7天内发生的HAPLate-onsetHAP入院后≥7天发生的HAP59HAP分期Early-onsetHAP入院后≥48h59相关概念Ventilator-associatedpneumonia(VAP)气管插管后48–72小时后发生的肺炎病情转严重需承受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP一样。EarlyonsetVAP(<5天)LateonsetVAP(≥5天)Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)以下任何病人发生的肺炎最近90天在急性护理医院住过≥2天居住于养老院,或一些长期护理机构过去的30天内承受过静脉抗生素治疗、化疗或伤口感染护理，或在医院或门诊进展血液透析治疗60相关概念Ventilator-associatedpneu60Early-onsetHAP的位置CAPEarly-onset

HAPLater-onset

HAP61Early-onsetHAP的位置CAPEarly-ons61HAP流行病学第二位常见的医院获得性感染〔仅次于尿路感染〕HAP发病率在不同国家、地区和医院有较大的差异国外：0.5～1%，其中机械通气者发病率比非通气者高出20倍国内：1.3～3.4%占ICU所有感染的25%因此使用的抗菌药物占>50%高罹患率和病死率：归因病死率达33-50%常为多重感染：G-杆菌为主对抗菌药物的耐药使治疗困难

InfectDisClinNAm2004;18:939-96262HAP流行病学第二位常见的医院获得性感染〔仅次于尿路感染〕62HAP发病机制●致病菌定植于上呼吸道，发生亚临床微小吸入(microaspiration)●胃肠道定植菌也起一小局部作用●其他可能机制：医源性窦道，血行传播的感染等63HAP发病机制●致病菌定植于上呼吸道，发生亚临床微小吸入(63Early-andLate-HAP分布111patients.CHEST.2006;130:787-79364Early-andLate-HAP分布64HAPdaysHAPEarlyphraseHAPMiddlePhraseHAPLatePhrase肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSAorMRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠杆菌绿脓杆菌不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌135101520HAP发生时间与病原构成65HAPdaysHAPEarlyphraseHAPMi65我国HAP发生时间对细菌构成比的影响胡必杰,等.中华结核和呼吸杂志2005，28，11266我国HAP发生时间对细菌构成比的影响胡必杰,等.中华结核和呼66早发性、迟发性HAP区别Early-onsetHAPHAP<5天通常预后较好，多由非MDR菌引起：如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌(大肠杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等〕。病原菌通常多为内源性CAP致病菌.Late-onsetHAPHAP≥5天通常预后较差，多由MDR菌所引起：包括GNB(55-85%)、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，以及GPC(20-30%)，局部为MRSA。病原菌通常来源于定植于口咽部或胃内容物的菌67早发性、迟发性HAP区别Early-onsetHAPLat67早发性HAP与CAP区别Early-onsetHAP入院后≥48h，除外在入院后平均潜伏期内发病的CAP(即使入院时间≥48h)病原主要由细菌构成细菌多为内源性CAP致病菌,GNB比例较CAP增多

CAP社区及入院后<48h，除外在出院后平均潜伏期内发病的HAP由不典型病原和细菌构成细菌谱中GPC为主,GNB比例较Early-onsetHAP低68早发性HAP与CAP区别Early-onsetHAPCAP6869Early-onsetHAP－诊断

肺炎诊断标准入院后≥48h并<5天内发生

除外在入院后平均潜伏期内发病的CAP

区分患者为Early-onsetHAP还是CAP并不重要，重要的是分析危险因素，对推测病原有参考价值，从而指导治疗。69Early-onsetHAP－诊断区分患者为Early69707070感染特殊病原的危险因素

来自CAP的经历Penicillin-resistantpneumococci>65岁过去的3个月中使用-内酰胺类药物酗酒免疫功能受抑制多种合并症:DM,CRI,CHF,CAD,肿瘤,慢性肝病儿童暴露于日间护理机构71感染特殊病原的危险因素

71感染特殊病原的危险因素

来自CAP的经历Entericgramnegatives居住于护理之家存在心肺根底疾病多种合并症近期抗生素使用史72感染特殊病原的危险因素

72感染特殊病原的危险因素

来自CAP的经历Pseudomonasaeruginosa构造性肺病(支扩)糖皮质激素治疗(强的松>10mg/day)上个月广谱抗生素使用>7天营养不良73感染特殊病原的危险因素

73感染特殊病原的危险因素

来自HAP的经历multi-drug-resistant既往90天内曾经使用过抗菌药物住院时间为5天或更长在社区或其他医疗机构治疗时，对抗生素耐药出现的频率高存在HCAP相关危险因素因感染在90天内加重而紧急送住院，时间在两天及两天以上家庭内输液治疗〔含抗生素〕30天内有过持续透析家庭外伤治疗家庭成员有耐多药病原体感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗ATS.AmJRespirCareMed2005;171:38874感染特殊病原的危险因素

74〔一〕可修正的危险因素插管和机械通气优选非创伤性正压通气〔NPPV〕防止再次插管优选经口插管保持气囊压力>20mmHg经常吸引会厌下分泌物倾倒管路中污染的沉淀物ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-41675〔一〕可修正的危险因素插管和机械通气ATS.AmJRe75吸入、体位以及营养半卧位(30-45°)优选肠道内营养调节定植不推荐常规预防应激性出血、输血以及高血糖H2

拮抗剂或硫糖铝限制输液(Restrictedtransfusiontriggerpolicy)强化胰岛素治疗ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416〔一〕可修正的危险因素76吸入、体位以及营养ATS.AmJRespirCrit76怀疑HAP、VAP或HCAP晚发(>5days)HAP或

MDR病原体的危险因素否是窄谱抗菌药物广谱抗菌药物－针对MDR病原体HAP初始经验性抗菌药物选择的流程图ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-41677怀疑HAP、VAP或HCAP晚发(>5days)HAP否是77怀疑HAP,VAP或HCAP取得LRT标本培养(定量或者半定量)&显微镜检查48-72小时临床改善降阶梯治疗，如果可能.治疗7-8天和再评估寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位2&3天:培养结果&临床反应评估:(体温,WBC,胸部X线片,氧合，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）是无除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治疗:ATS分组和当地微生物学资料培养-考虑停药调整抗感染方案,寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位培养+培养+培养-策略78怀疑HAP,VAP或HCAP取得LRT标本培养(定量或者78初始治疗强调经历治疗。初始迅速给予足量广谱经历性抗生素治疗，力图覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌〔包括MRSA〕，以提高首次用药的成功率。如果患者近期使用过抗生素，换用其他类抗生素。在初始经历性治疗时应广谱高效，待病原学报告后再有针对性地调窄抗菌谱。对患者病情严重程度进展有效的评估以确定治疗方案。Early-onsetHAP治疗原那么

－来自HAP经历InfectDisClinNorthAm.2004;18:939-62

TheAmericanJournalofMedicine.2005;118(7A):29S-38S79初始治疗强调经历治疗。Early-onsetHAP治疗原那79早发性HAP无MDR危险因素者

初始经历治疗可能病原体肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSA革兰阴性肠杆菌〔抗菌药物敏感〕肠杆菌属 大肠杆菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌推荐抗菌药物头孢曲松

或左氧氟沙星,莫西沙星,或环丙沙星

或氨苄西林/舒巴坦

或厄他培南80早发性HAP无MDR危险因素者

初始经历治疗可能病原体推荐抗80818181VAP的流行病学Secondleadingtypeofnosocomialinfection60%ofallfatalnosocomialinfectionsareVAPHasa33-50%attributedmortalityProlongsICUlengthofstay(LOS)by4-6daysProlongshospitalLOSby4-10days82VAP的流行病学Secondleadingtypeof82VAP累积发病率Ruiz-santana报道：3d8.5%7d21.2%14d32.4%>14d45.6%Langer等研究说明：最初8~10dVAP发病率相对恒定，以后那么每天上升，30d发病率≥60%〔Fishima’sPulDise，1998;9.19〕83VAP累积发病率Ruiz-santana报道：8383VAP发病机制84VAP发病机制8484TheMechanicallyVentilatedPatientmod.Francoli.CMI1997;3(1)environment

otherpatientsnursingstuffendogenousfloradistantfocus

ofinfectionbloodcatheter,tubeoropharyngeal

floramicroaspirationlowerrespiratorytract

pneumoniaenteral

nutrition

stomach,bowelairdirect

contact85TheMechanicallyVentilatedPa85VAP病原体

394QuantitativeBronchoscopiesPathogen*早发晚发合计N=39(%)N=137(%)N=176(%)不动杆菌3(8)43(31)46(26)MRSA7(18)31(23)38(22)嗜血杆菌10(26)20(15)30(17)MSSA8(21)21(15)29(17)假单胞菌1(3)13(10)14(8)肺炎链球菌8(21)1(1)9(5)*BasedonquantitativecultureBAL>10,000CFU/ml美国Harborivaw86VAP病原体

394QuantitativeBronch86878787有效率（%）ITT人群:95%CI（-9.7-14.9）PP人群:95%CI（-9.8-16.0）治疗后7-10天的临床有效率HAP研究

拜复乐®临床有效率高于头孢曲松本研究为跨国、多中心、前瞻性、随机非盲研究HAP患者随机接受莫西沙星400mgIV/QDQD或头孢曲松2gIVQD后改为头孢呋辛500mgIVBID，疗程为7-14天88有效率（%）ITT人群:95%CI（-9.7-14.9）P88氟喹喏酮的作用机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)氟喹喏酮—干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用89氟喹喏酮的作用机理拓扑异构酶IV拓扑异构酶II(gyr89“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA拓扑异构酶II、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。“－－Fisher,Heaton等，2004莫西沙星-

真正双重靶位作用的喹诺酮J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-200490“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA拓扑异构酶II、拓朴异构901997前及1997年后收集的肺炎链球菌临床别离株的MIC分布

MIC分布(1994-1996) 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 ≥8左氧氟沙星(116) 44 69(60%) 3(2.5%)莫西沙星(116) 15 67(58%) 34(29%)

MIC分布(1997-2002) 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 ≥8左氧氟沙星(281) 2 79 183(65%) 11(4%) 1 5(2%)莫西沙星(281) 57 168(60%) 46(16%) 3 4 2 1 4%Blondeauetal,2004,ECCMID，O404911997前及1997年后收集的肺炎链球菌临床别离株的MIC分91对肺炎链球菌高度敏感〔包括耐药肺炎链球菌〕对严重感染，包括肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显抗菌谱广，可覆盖社区或院内呼吸道感染常见致病菌〔包括典型及非典型病原体〕充分的证据说明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率指南推荐莫西沙星的理论依据92指南推荐莫西沙星的理论依据9292内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；93内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制9393ATS指南2007ATS指南CAP的常见致病原

门诊患者肺炎链球菌肺炎支原体（为50岁以下健康成人中最常见致病原）流感嗜血杆菌肺炎衣原体呼吸道病毒非ICU-住院患者肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌吸入性细菌呼吸道病毒ICU患者肺炎链球菌金黄色葡萄球菌嗜肺军团菌G-杆菌流感嗜血杆菌CAP的常见致病原门诊患者肺炎链球菌肺炎支原体抗菌素治疗策略

分级经历性治疗注意某些特殊感染的罹患诱因不推荐针对单一病原体的治疗推荐强有力的治疗起病后8小时内用药抗菌素治疗策略分级经历性治疗抗菌素的选择

–非住院者１既往安康，3月内未使用抗菌素者首选大环内酯类，次选强力霉素２存在合并症如：慢性心、肺、肝、肾疾病，DM，酗酒，恶性肿瘤、脾缺如、免疫抑制状态，应用免疫抑制剂，3月内使用抗菌素者〔推荐使用其他种类药物〕ａ．呼吸道喹诺酮〔莫西沙星、吉米沙星，左氧氟沙星７５０ｍｇ〕ｂ．β－内酰胺类＋大环内酯３在耐大环内脂肺炎链球菌〔ＭＩＣ＞１６ｕｇ／ｍｌ〕流行区域〔耐药率＞２５％〕考虑使用２推荐的药物抗菌素的选择–非住院者１既往安康，3月内未使用抗菌素者抗菌素的选择

–非ICU患者ａ．呼吸道喹诺酮ｂ．β－内酰胺类＋大环内酯两种治疗同样有效，但应根据患者既往用药历史选择其一抗菌素的选择–非ICU患者两种治疗同样有效，抗菌素的选择—ICU患者

β－内酰胺类〔头孢噻肟、头孢三嗪、氨苄西林＋舒巴坦〕＋阿奇霉素／呼吸道喹诺酮〔青霉素过敏者：呼吸道喹诺酮＋氨曲南〕疑心绿脓杆菌感染A．同时具备抗肺炎链球菌及绿脓杆菌活性的β－内酰胺类〔哌拉西林＋三唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南〕＋环丙沙星／左氧氟沙星７５０ｍｇB．上述β－内酰胺类＋氨基糖苷类＋阿奇霉素C．上述β－内酰胺类＋氨基糖苷类＋具抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类〔青霉素过敏者：氨曲南替代上述β－内酰胺类〕疑心社区获得性ＭＲＳＡ感染加用万古霉素或者利奈唑胺抗菌素的选择—ICU患者β－内酰胺类〔头孢噻肟、头孢三嗪、

谢谢

!100谢100100细菌耐药现状与对策细菌耐药现状与对策内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制

不合理使用抗菌药物的危害1.细菌产生耐药性2.菌群失调，导致二重感染3.药不对症，感染加重恶化4.引起药源性不良反响,轻者感到不适,重者致残、死亡5.浪费药物资源,增加医疗费用负担

不合理使用抗菌药物的危害

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新根底上相互作用

细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变开展耐药性细菌开展为高耐药菌与多重耐药菌细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌产生抗生物质临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件

全球关注的高耐药多重耐药菌

多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA

万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA

万古霉素耐药肠球菌VRE

青霉素耐药肺炎链球菌PRSP

三代头孢菌素耐药的肠杆菌科阴性杆菌

细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白〔PBP-2a〕不与抗生素结合细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素图1细菌4种耐药机制示意图图1细菌4种耐药机制示意图内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制合理用药、减少耐药的策略：管理策略；技术策略CAP与HAP的常见病原菌及耐药状况：流行病学资料；2007年ATS指南；内容细菌耐药概述：危害与现状、耐药机制

抗菌药物合理使用的策略〔一〕抗菌药物合理使用的管理策略〔二〕抗菌药物合理使用的技术策略抗菌药物合理使用的策略抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药物2加强细菌耐药性监测研究3加强各级医院临床微生物检验实验室的建立4加强医师定期的知识更新再教育5加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育6加强对药品市场营销的管理抗菌药物合理使用的管理策略1抗菌药物应明确规定为处方药抗菌药物合理使用的技术策略

1根据细菌耐药监测结果，决定抗菌药物使用策略2根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略〔1〕浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证〔2〕时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证3根据感染严重程度分级制定抗生素使用策略4根据耐药现状制定抗菌药物换药策略5抗菌药物的联合用药策略抗菌药物合理使用的技术策略

1根据细菌耐药监测结果断定抗菌药物使用策略各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率很大差异：•如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。~~~~~~泌尿系感染用药策略~~~~~~•如:我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率〔R%〕。~~~~~~肺类链球菌感染用药策~~~~~~临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件2根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略〔1〕浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本类药物能否到达满意疗效的指证为：PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~PK=Pharmacokinetics,药代动力学PD=Pharmacodynamics,药效动力学AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血峯浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)2根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略〔2〕时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等。

评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能到达杀菌目的的指标为：Time>MIC〔T>MIC〕

Time>MIC≥40%—50%〔一般可到达满意杀菌效果〕T>MIC≥60%—70%〔能到达很满意杀菌效果〕~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~T>MIC是指在治疗药物的药时曲线上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率.

〔2〕时间依赖性抗菌药物：临床合理使用抗生素细菌耐药现状与对策课件5

抗菌药物的联合用药策略