染色体病诊断与咨询讲座

染色体病的诊断与遗传咨询中山大学中山医学院医学遗传教研室陈争染色体病的遗传咨询

染色体异常的起源染色体病的再发风险染色体病的诊断和预防

染色体异常的起源

一、新突变能诱发产生突变的因素：1.物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温2.化学因素：废气，工业原料和反应剂，食品佐剂，农药，药物3.生物因素：病毒，真菌、细菌毒素4.遗传因素：脆性位点5.时间因素：孕龄致癌、致畸、致突变三者之间的异同致癌：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质，通常有化学、生物、物理各种因素致畸：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素致突变：指可以引起DNA碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素二、父母遗传1、双亲之一为数目异常患者或数目异常嵌合体患者2、双亲之一为染色体异常携带者染色体异常携带者

携有染色体易位、倒位或插入的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代染色体病的发病(再发)风险1、夫妇核型正常：风险为0.2%〜0.5%，如果已生育一胎染色体病患儿，那么一般再发风险约为1%，但与孕妇的生育年龄有关

母亲年龄与21三体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）21三体发生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:502、夫夫妇之之一为为罗式式易位位携带带者携带者者性别别不同同，再再发风风险不不同罗式易易位的的遗传传效应应易位型型21三体体综合合征再再发风风险核型患者父父亲母母亲亲D/21正正常携携带者者10——15携带者者正正常常521/22正正常携携带者者10——15携带者者正正常常521/21正正常携携带者者100携带者者正正常常100易位型型正正常常正正常等等于发发病率率再发风风险（%））3、夫夫妇之之一为为倒位位携带带者理论上上倒位位携带带者可可产生生四种种配子子，其其中一一种为为正常常，一一种携携有倒倒位染染色体体，另另二种种有染染色体体重复复和缺缺失。。后二二种配配子受受精后后将生生育染染色体体病患患者正常情情况下下同源源染色色体配配对、、交换换和分分离臂间倒倒位倒位环环倒位环环与交交换臂间倒倒位后后在减减数分分裂裂时形形成的的倒位位环12345678910126543789105445336672819107812910臂间倒倒位携携带者者产生生的配配子与与正正常配配子结结合后后的合合子类类型配子类类型合合子子类型型1234567891012345678910正正常123456789101234567891012654378910倒倒位携携带者者12654378910123456789101,2片段段重复复12345621123456217,8,9,10缺缺失123456789101,2片段段缺失失10987345678910109873456789107,8,9,10重复复4、夫夫妇之之一为为相互互易位位携带带者理论上上，相相互易易位携携带者者可产产生18种类型型的配配子，，其中中一种种为正正常，，一种种为平平衡易易位型型，其其余为为不平平衡配配子。。不平平衡配配子受受精后后都有有可能能生育育异常常后代代相互易位相互易易位染染色体体与正正常同源染染色体体配对对图解解相互易易位携携带者者产生生的18种种配子子及与与正常配配子受受精后后的合合子类类型分离类类型配配子类类型与与正常常配子子受精精后产产生的的合子子类型型对角相邻1相邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6但实实际际上上，，平平衡衡易易位位携携带带者者生生育育染染色色体体病病的的风风险险远远较较理理论论值值低低。。平平衡衡易易位位携携带带者者生生育育异异常常后后代代的的风风险险与与易易位位类类型型、、易易位位片片段段长长度度及及携携带带者者性性别别有有关关对角角相邻邻1相邻邻23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-65、夫妇妇之一为为两条染染色体之之间插入入携带者如果插入入片段较较小，将将根据自自由组合合产生4种类型型配子，，其中正正常和插入携带带者各一种，，部分缺缺失或部部分重复复各一种种1212345染色体插插入致5p部份份缺失家家系产前诊断断正位插入5del(5)11dirins(11)母亲亲5del(5)11dirins(11)511父亲亲5del(5)11患儿表型正常常正常dirins(11)5p重复复6、夫妇妇之一为为患者：：染色体患患者一般般不能生生育。少少数异常常类型，，如47,XXX；和47,XX,+21患者有生生育的报报道，这这些类型型患者生生育后代代为相同同染色体病的的风险为为50%染色体病病的诊断断和预防防1、遗传传病的普普查2、诊断断患者和和携带者者3、遗传传咨询4、产前前筛查：：母血AFP,uE3βHCG或或孕早期期PAPP-A5、产前前诊断：绒毛、羊羊水、脐脐血染色色体分析析常用染色色体病诊诊断方法法1、G显显带染色色体核型型分析2、高分辩染染色体分分析3、其它它带型分分析4、FISH5、染色体涂涂染6、CGHFISHFISHFISHChromosomePaintingChromosomePaintingChromosomePaintingCGHCGH染色体检检查指征征(一)有明显的的生长、、发育异异常和/或多发发畸形原因不明明智力发发育不全全男性不育育，女性性原发闭闭经或不不孕有习惯性性流产史史的夫妇妇染色体检检查指征征(二)两性外生生殖器畸畸形血液系统统肿瘤辅辅助诊断断及追踪踪疗效接触各种种致畸物物质需估估计危害害程度染色体异异常患者者的双亲亲及直系系亲属染色体病病的产前前诊断产前诊断断取材方方法◆绒毛吸取取术取材时间间:孕孕7～9周◆羊膜穿刺刺术取材时间间:孕孕16～～18周周◆脐带穿刺刺术取材时间间:孕孕18～～21周周◆孕妇外周周血提取取胎儿DNA常用染色色体病产产前诊断断方法1、G显显带染色色体核型型分析2、FISH3、高分辩染染色体分分析4、染色色体涂染染5、CGH6、STR及单单倍型分分析染色体病病的产前前诊断指指征：(1)35岁岁以上高高龄孕妇妇(2)生生育过过染色体体异常患患儿的孕孕妇(3)夫夫妇一一方为染染色体平平衡易位位携带者者(4)脆脆性X染色体体携带者者孕妇(5)有有反复复自发性性流产史史，畸胎胎史或死死产史的的孕妇(6)临临床情情况提示示有胎儿儿畸形可可能者STR多多态分析析确定染染色体缺缺失范围围家系及染染色体检检查结果果:父亲:表表型正正常,G显带核核型46,XY母亲:表表型正正常,G显带核核型46,XX,dirins(11;5)(q23;p13p15)患者:智智力低低下,G显带带核型46,XY,del(5)(p13p15)mar46,XX,del(5)(p13p15)mar连锁分析析方案先挑选位位于5p11;5p12;5p13;5p14;5p15区域域的STR各2-3对对,看缺缺失区域域和非缺缺失区域域是否有有区别，，大致确确定缺失失区域。。如果缺失失区域和和非缺失失区域能能区别,也能大大致确定定缺失区区域，就就继续挑挑选缺失失区域范范围内的的引物，，尽量缩缩小范围围，精确确定位缺缺失区。。D5S1981D5S2004D5S416D5S4185p15.335p15.325p15.315p15.25p15.15p14.35p14.25p14.15p13.35p13.25p13.15p12.D5S406D5S464D5S635D5S1390D5S676D5S1953D5S580D5S1957D5S2095D5S630D5S2061D5S108D5S1993D5S1986D5S674D5S426D5S6635p12-5p15.33区域分析Marker位置连锁分分析及及产前前诊断断结果果:患者的的5p缺缺失范范围单倍型型分析析及产前前诊断断结果果

1

22

3

D5S1981

D5S464

D5S635

D5S1390

D5S676

D5S1953

D5S580

D5S1957

D5S2095

D5S630

D5S2004

D5S416

D5S2096

D5S2113

D5S2061

D5S819

D5S2854

D5S108

D5S1993

D5S1986

D5S674

D5S426

D5S663

D5S418

222112113211312212313332

122111222122421112212141

312122221232221111111113

411222222332123321421222

222112113211312212313332

3121

111111113

122111222122421112212141

312122221232221111111113

I

II

1

22

染色体体畸变变断裂裂点精精细定定位及致病病基因因克隆隆染色体体畸变变定位位和克克隆致致病基基因是是应用用最早早的方方法之之一，，但报报道较较少。。平衡衡型染染色体体结构构畸变变染色色体重重排断断裂点点精细细定位位克隆隆致病病基因因的方方法再再次被被重用用，得得益于于人类类基因因组计计划的的进行行和完完成及及基因因组重重叠克克隆群群的建建立。利用酵酵母人人工染染色体体(PAC)或或细菌菌人工工染色色体BAC重叠叠克隆隆作探探针，，进行行染色色体原原位杂杂交(ISH)或荧荧光原原位杂杂交(FISH)-染染色体体步移移，确确定平平衡型型染色色体结结构畸畸变断断裂点点的具具体位位置，，位置置克隆隆断裂裂所影影响的的基因因。该该方法法在单单基因因多基基因病病易感感基因因克隆隆中应应用已已呈现现出诱诱人的的前景景。p13.1q13.3p13.1,q13.3q13.3,p13.1正常5号染染色体体Inv(5)荧光标标记BAC（细细菌人人工染染色体体）重重叠克克隆作作探针针，进进行染染色体体荧光光原位位杂交交(FISH)-染染色色体步步移,确定定跨越越断裂裂点的的BAC克克隆，，生物物信息息学分分析该该BAC克克隆内内核苷苷酸组组成和和排列列信息息，寻寻找候候选基基因或或序列列，定定位和和克隆隆易感感基因因。ACTGGTCAATGCAGTGCACTGGTCAAAGACTGGTCGTCACGTGACGTAAGTCAAAG9、静夜四四无邻，，荒居旧旧业贫。。。12月-2212月-22Sunday,December25,202210、雨中黄黄叶树，，灯下白白头人。。。00:36:3000:36:3000:3612/25/202212:36:30AM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。12月-2200:36:3000:36Dec-2225-Dec-2212、故人江海别别，几度隔山山川。。00:36:3000:36:3000:36Sunday,December25,202213、乍见翻疑疑梦，相悲悲各问年。。。12月-2212月-2200:36:3000:36:30December25,202214、他乡生白白发，旧国国见青山。。。25十二二月202212:36:30上上午00:36:3012月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2212:36上午12月-2200:36December25,202216、行动出成成果，工作作出财富。。。2022/12/250:36:3000:36:3025December202217、做做前前，，能能够够环环视视四四周周；；做做时时，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿着着以以脚脚为为起起点点的的射射线线向向前前。。。。12:36:30上上午午12:36上上午午00:36:3012月月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Sunday,December25,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。00:36:3000:36:3000:3612/25/202212:36:30AM11、成功就是日日复一日那一一点点小小努努力的积累。。。12月-2200:36:3000:36Dec-2225-Dec-2212、世间成事，，不求其绝对对圆满，留一一份不足，可可得无限完美美。。00:36:3000:36:3000:36Sunday,December25,202213、不知香积寺寺，数里入云云峰。。12月-2212月-2200:36:3000:36:30December25,202214、意志志坚强强的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥块一一样任任意揉揉捏。。25十十二二月202212:36:30上上午午00:36:3012月月-2215、楚塞塞三湘湘接，，荆门门九派派通。。。。十二月月2212:36上上午12月月-2200:36December25,202216、少年十五五二十时，，步行夺得得胡马骑。。。2022/12/250:36:3000:36:3025December202217、