病理生理学课件脂代谢紊乱

第一节概述第二节高脂蛋白血症第三节低脂蛋白血症第一节概述1脂代谢的核心是血脂代谢血脂肠道吸收脂类肝肠合成脂类脂库动员释放构成生物膜氧化供能转化为其他物质协助维生素吸收保持体温防机械压力脂代谢的核心是血脂代谢肠道吸收脂类构成生物膜2概述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组织器官中脂类及其代谢产物异常的病理过程。脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病。概述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组3一、脂蛋白的组成、分类和功能一、脂蛋白的组成、分类和功能4组成载脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）胆固醇（cholesterol）胆固醇酯（cholesterolester）各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、颗粒大小、分子量、带电荷强度各不相同组成载脂蛋白（apolipoprotein）各类脂蛋白含5分类和原理分类：密度梯度超速离心法原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）超速离心密度不同而漂浮或沉降分类和原理分类：密度梯度超速离心法超速离心密度不同而漂浮或沉6类型乳糜微粒（chylomicron,CM）将甘油三酯（脂肪）从肠脏带往肝脏、骨骼肌和脂肪组织。极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）将（新合成的）甘油三酯从肝脏带往脂肪组织。低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）将胆固醇从肝脏带到身体细胞中。低密度脂蛋白有时也叫做“坏胆固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）从身体组织中收集胆固醇并将它们带回肝脏。高密度脂蛋白有时也叫做“好胆固醇”脂蛋白密度颗粒类型乳糜微粒（chylomicron,CM）将甘油三酯7二、脂蛋白的正常代谢二、脂蛋白的正常代谢8（一）脂蛋白代谢相关蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：运载脂质作为配体与脂蛋白受体结合是多种脂蛋白代谢酶的调节因子（一）脂蛋白代谢相关蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作9（一）脂蛋白代谢相关蛋白种类：20多种apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

在肝脏和小肠粘膜细胞中合成（一）脂蛋白代谢相关蛋白种类：20多种在肝脏和小肠粘膜细胞中10其他相关蛋白胆固醇酯转运蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂转运蛋白（phospholipidtransferprotein,PLTP）微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP）作用：将甘油三酯和胆固醇酯在脂蛋白间转移其他相关蛋白胆固醇酯转运蛋白（cholesterolest11（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：LDL受体（LDLreceptor，LDLR）LDL受体相关蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受体VLDL受体和清道夫受体（scavengerreceptor，SR）（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：12（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：13（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径内源性代谢途径胆固醇逆转运（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径14外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上15内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形成极低密度脂蛋白颗粒。内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形16胆固醇逆转运胆固醇逆转运17正常脂蛋白代谢过程示意图正常脂蛋白代谢过程示意图18三、脂代谢紊乱的分型三、脂代谢紊乱的分型19（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症；我国一般以成人空腹12至14h血总胆固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因20（一）高脂蛋白血症1.病因分型原发性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷继发性：全身系统性疾病所致，如：糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征等及长期使用某些药物（利尿药、降压药、性激素等）（一）高脂蛋白血症1.病因分型21（一）高脂蛋白血症1.病因分型2.表型分型按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。（一）高脂蛋白血症1.病因分型22表型分型中各型高脂蛋白血症特点表型脂质变化脂蛋白变化易患疾病相当于简易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血症ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高胆固醇血症ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血症ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血症ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血症ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血症表型分型中各型高脂蛋白血症特点表型脂质变化脂蛋白变化易患疾23（一）高脂蛋白血症3.简易分型（1）高胆固醇血症：血清TC升高，相当于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。（一）高脂蛋白血症3.简易分型24（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）为有临床意义的判断标准。分类原发性：主要由基因突变所致，包括低α-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾病。（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般25第一节概述第二节高脂蛋白血症第三节低脂蛋白血症第一节概述26一、病因及影响因素一、病因及影响因素271.遗传性因素LDLR基因异常是家族性高TC的主要原因LPL基因异常脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影响因素1.遗传性因素病因及影响因素281.遗传性因素apoB100基因异常是LDL颗粒上的主要载脂蛋白，也是LDLR的主要配体，功能：介导LDL的降解和清除apoE基因异常在CM和IDL的清除中起关键作用病因及影响因素1.遗传性因素病因及影响因素29引起严重高胆固醇血症的单基因突变常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症LDLRLDL清除减少伴（FamilialHypercholesterolemia，FH）LDL产生增加家族性载脂蛋白B100缺陷症apoBLDL清除减少（FamilialdefectiveapoB-100，FDB）家族性高胆固醇血症3PCSK9LDL清除减少（FamilialHypercholesterolemia3，FH3）

常染色体隐性遗传常染色体隐性高胆固醇血症ARHLDL清除减少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血症ABCG5或ABCG8LDL排泄减少伴（Sitosterolemia）LDL清除减少疾病突变基因简明发病机制高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。引起严重高胆固醇血症的单基因突变常染色体显性遗传疾病302.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病肾疾病甲状腺功能减退症病因及影响因素2.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖病因及影响因素314.不健康的生活方式酗酒缺乏运动：运动可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他年龄，应激，吸烟等病因及影响因素4.不健康的生活方式病因及影响因素32二、发病机制二、发病机制33（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.饮食脂质含量高促使肝脏TC含量增加，LDL受体合成减少外源性途径合成CM增加内源性途径合成VLDL增加

2.饮食饱和脂肪酸含量高降低细胞表面LDL受体活性增加含apoB脂蛋白的产生3.肠道脂质摄取增加（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.饮食脂质含量高34（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，合成增加的机制：（1）摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；（2）血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoA还原酶的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；（4）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，35（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢异常（1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢36（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常（1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3）LDL受体表达或活性降低；（4）VLDL向LDL转化增加。（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常37LDLR基因突变类型与脂代谢特点突变类型特点Ⅰ型突变细胞膜上无LDL受体存在Ⅱ型突变LDLR合成后不能转运到高尔基体修饰，细胞膜上LDLR明显减少Ⅲ型突变LDLR不能与LDL结合Ⅳ型突变LDLR与LDL结合后不能内移Ⅴ型突变LDLR不能与LDL分离而循环使用LDLR基因突变类型与脂代谢特点突变类型38（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受体（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常39三、对机体的影响三、对机体的影响404.3.病因学病灶形成的机制4.（一）动脉粥样硬化Atherosclerosis,AS概述危险因素发生机制对机体的影响及临床防治4.3.病因学病灶形成的机制4.（一）动脉粥样硬化概述41概念：一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉和较多弹性纤维的肌性动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（粥样斑块=纤维帽+脂质核）。

（一）动脉粥样硬化（atherosclerosis）动脉硬化：泛指动脉变硬，而形态特征上又有区别的一组疾病包括：动脉粥样硬化；动脉中层钙化；小动脉硬化概念：一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，42病理生理学课件脂代谢紊乱43冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化分型动脉粥样硬化病灶分型示意图（改编自Staryetal.Circulation1995.）冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化分型动脉粥样硬化病灶44不稳定斑块（unstableplaque）

指脂质核较大、病变偏心、纤维帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到外力作用时容易破裂的斑块，又称易损斑块，脆性斑块（vulnerableplaque）。

稳定斑块（stableplaque）不稳定斑块（unstableplaque）稳定斑块（sta45（一）动脉粥样硬化

分型（一）动脉粥样硬化

分型46（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：47（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：48AS病灶的形成与发展脂质条纹纤维斑块粥样斑块有并发病变的病灶四个阶段AS病灶的形成与发展脂质条纹纤维斑块粥样斑块有并发病四个阶段492.动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素不可控危险因素不合理的饮食结构遗传高脂肪，高热量等性别不健康的生活方式年龄

吸烟、酗酒、缺乏运动、心理应激等种族疾病高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖、高同型半胱氨酸血症、感染等

2.动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素50病理生理学课件脂代谢紊乱51（1）（1）52AA53C.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高

ApoB100：LDL的主要组成部分介导LDL的摄取

LP（a）：与LDL结构类似与ApoB100相结合

B.三酰甘油增高

冠心病↑、LDL↑、HDL

高血压、肥胖、糖尿病

C.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高B.543.3.551973（1）1973（1）56病理生理学课件脂代谢紊乱57内皮细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞血小板【参与病灶形成的主要细胞】内皮细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞血小板【参与病灶形成的主要58A.血管内皮细胞慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。

作用：屏障作用凝血、抗凝和纤溶调节血管张力炎症介质（CAM）调节细胞增殖A.血管内皮细胞慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬59内皮损伤在粥样硬化中的作用内皮损伤在粥样硬化中的作用60病理生理学课件脂代谢紊乱61B.血管平滑肌细胞收缩型(contractilephenotype)

合成型(syntheticphenotype)

SMC的迁移和增生是AS的主要反应。

B.血管平滑肌细胞收缩型(contractileph62平滑肌细胞类型收缩型合成型细胞形态长梭形扁圆形细胞构成肌丝细胞器70%5-10%5-10%70%整合素α1β1α2β1,α3β1,α5β1敏感的活性物质内皮素,CA,NO,AgII,PGE2趋化因子,生长因子主要功能收缩和舒张合成细胞基质,迁移存在时期正常成熟期胚胎期,损伤修复期平滑肌细胞类型收缩型合成型细胞形态长梭形扁圆形细胞构成整合素63SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用64病理生理学课件脂代谢紊乱65CC66病理生理学课件脂代谢紊乱67病理生理学课件脂代谢紊乱68（2）炎症假说（Inflammatoryhypothesis）炎症与AS的关系非常密切，参与了AS启动、进展和继发病变的全过程。

（2）炎症假说炎症与AS的关系非常密切，参与了69病理生理学课件脂代谢紊乱704.4.71严重冠状动脉粥样硬化（1）冠状动脉粥样硬化

冠心病心肌缺血严重冠状动脉粥样硬化（1）冠状动脉粥样硬化心肌缺血72严重的主动脉粥样硬化（2）主动脉粥样硬化动脉瘤严重的主动脉粥样硬化（2）主动脉粥样硬化动脉瘤73脑卒中脑卒中74（3）脑动脉粥样硬化

脑缺血、脑萎缩、”脑卒中”（4）其他肾动脉粥样硬化

缺血性肾病、肾性高血压

肠系膜动脉粥样硬化

肠缺血、肠坏死四肢动脉粥样硬化

下肢运动障碍、足坏疽（3）脑动脉粥样硬化75（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alch76（二）非酒精性脂肪性肝病（二）非酒精性脂肪性肝病77（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖时的脂质沉积以甘油三酯为主。（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体78（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：（1）血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积。（2）血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质79（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。肾脏细动脉硬化（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化80四、防治的病理生理基础四、防治的病理生理基础81（一）消除病因学因素1.防治原发病2.控制其他影响因素（1）合理饮食：减少脂质及其他能量物质的摄入。（2）适度地参加体力劳动和体育活动：增加能量消耗，改善脂质代谢。（3）戒除吸烟、酗酒等不良生活习惯。（一）消除病因学因素1.防治原发病82（二）控制血脂1.药物降脂2.基因治疗（三）防止靶器官损伤1.促进靶器官胆固醇逆向转运2.保护靶器官（二）控制血脂1.药物降脂（三）防止靶器官损伤1.促进靶器官83第一节概述第二节高脂蛋白血症第三节低脂蛋白血症自学第一节概述84低脂蛋白血症原发性低脂蛋白血症：目前认为主要是基因突变等遗传因素引起。继发性低脂蛋白血症：影响因素众多，营养不良和消化不良、贫血、恶性肿瘤、感染和慢性炎症、甲亢、慢性严重肝胆和肠道疾病等均可引起低脂蛋白血症。低脂蛋白血症原发性低脂蛋白血症：目前认为主要是基因突变等遗传851.脂质摄入不足2.脂质代谢增强（1）脂质利用增加。（2）脂质分解增强。3.脂质合成减少4.脂蛋白相关基因缺陷一、低脂蛋白血症主要发生机制1.脂质摄入不足一、低脂蛋白血症主要发生机制861.对血液系统的影响2.对消化系统的影响3.对神经系统的影响二、对机体的影响1.对血液系统的影响二、对机体的影响87第一节概述第二节高脂蛋白血症第三节低脂蛋白血症第一节概述88脂代谢的核心是血脂代谢血脂肠道吸收脂类肝肠合成脂类脂库动员释放构成生物膜氧化供能转化为其他物质协助维生素吸收保持体温防机械压力脂代谢的核心是血脂代谢肠道吸收脂类构成生物膜89概述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组织器官中脂类及其代谢产物异常的病理过程。脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病。概述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组90一、脂蛋白的组成、分类和功能一、脂蛋白的组成、分类和功能91组成载脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）胆固醇（cholesterol）胆固醇酯（cholesterolester）各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、颗粒大小、分子量、带电荷强度各不相同组成载脂蛋白（apolipoprotein）各类脂蛋白含92分类和原理分类：密度梯度超速离心法原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）超速离心密度不同而漂浮或沉降分类和原理分类：密度梯度超速离心法超速离心密度不同而漂浮或沉93类型乳糜微粒（chylomicron,CM）将甘油三酯（脂肪）从肠脏带往肝脏、骨骼肌和脂肪组织。极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）将（新合成的）甘油三酯从肝脏带往脂肪组织。低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）将胆固醇从肝脏带到身体细胞中。低密度脂蛋白有时也叫做“坏胆固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）从身体组织中收集胆固醇并将它们带回肝脏。高密度脂蛋白有时也叫做“好胆固醇”脂蛋白密度颗粒类型乳糜微粒（chylomicron,CM）将甘油三酯94二、脂蛋白的正常代谢二、脂蛋白的正常代谢95（一）脂蛋白代谢相关蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：运载脂质作为配体与脂蛋白受体结合是多种脂蛋白代谢酶的调节因子（一）脂蛋白代谢相关蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作96（一）脂蛋白代谢相关蛋白种类：20多种apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

在肝脏和小肠粘膜细胞中合成（一）脂蛋白代谢相关蛋白种类：20多种在肝脏和小肠粘膜细胞中97其他相关蛋白胆固醇酯转运蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂转运蛋白（phospholipidtransferprotein,PLTP）微粒体甘油三酯转运蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP）作用：将甘油三酯和胆固醇酯在脂蛋白间转移其他相关蛋白胆固醇酯转运蛋白（cholesterolest98（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：LDL受体（LDLreceptor，LDLR）LDL受体相关蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受体VLDL受体和清道夫受体（scavengerreceptor，SR）（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：99（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：100（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径内源性代谢途径胆固醇逆转运（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径101外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上102内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形成极低密度脂蛋白颗粒。内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形103胆固醇逆转运胆固醇逆转运104正常脂蛋白代谢过程示意图正常脂蛋白代谢过程示意图105三、脂代谢紊乱的分型三、脂代谢紊乱的分型106（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症；我国一般以成人空腹12至14h血总胆固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因107（一）高脂蛋白血症1.病因分型原发性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷继发性：全身系统性疾病所致，如：糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征等及长期使用某些药物（利尿药、降压药、性激素等）（一）高脂蛋白血症1.病因分型108（一）高脂蛋白血症1.病因分型2.表型分型按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。（一）高脂蛋白血症1.病因分型109表型分型中各型高脂蛋白血症特点表型脂质变化脂蛋白变化易患疾病相当于简易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血症ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高胆固醇血症ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血症ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血症ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血症ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血症表型分型中各型高脂蛋白血症特点表型脂质变化脂蛋白变化易患疾110（一）高脂蛋白血症3.简易分型（1）高胆固醇血症：血清TC升高，相当于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。（一）高脂蛋白血症3.简易分型111（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）为有临床意义的判断标准。分类原发性：主要由基因突变所致，包括低α-脂蛋白血症和低β-脂蛋白血症。继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾病。（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般112第一节概述第二节高脂蛋白血症第三节低脂蛋白血症第一节概述113一、病因及影响因素一、病因及影响因素1141.遗传性因素LDLR基因异常是家族性高TC的主要原因LPL基因异常脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影响因素1.遗传性因素病因及影响因素1151.遗传性因素apoB100基因异常是LDL颗粒上的主要载脂蛋白，也是LDLR的主要配体，功能：介导LDL的降解和清除apoE基因异常在CM和IDL的清除中起关键作用病因及影响因素1.遗传性因素病因及影响因素116引起严重高胆固醇血症的单基因突变常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症LDLRLDL清除减少伴（FamilialHypercholesterolemia，FH）LDL产生增加家族性载脂蛋白B100缺陷症apoBLDL清除减少（FamilialdefectiveapoB-100，FDB）家族性高胆固醇血症3PCSK9LDL清除减少（FamilialHypercholesterolemia3，FH3）

常染色体隐性遗传常染色体隐性高胆固醇血症ARHLDL清除减少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血症ABCG5或ABCG8LDL排泄减少伴（Sitosterolemia）LDL清除减少疾病突变基因简明发病机制高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。引起严重高胆固醇血症的单基因突变常染色体显性遗传疾病1172.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病肾疾病甲状腺功能减退症病因及影响因素2.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖病因及影响因素1184.不健康的生活方式酗酒缺乏运动：运动可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他年龄，应激，吸烟等病因及影响因素4.不健康的生活方式病因及影响因素119二、发病机制二、发病机制120（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.饮食脂质含量高促使肝脏TC含量增加，LDL受体合成减少外源性途径合成CM增加内源性途径合成VLDL增加

2.饮食饱和脂肪酸含量高降低细胞表面LDL受体活性增加含apoB脂蛋白的产生3.肠道脂质摄取增加（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.饮食脂质含量高121（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，合成增加的机制：（1）摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；（2）血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoA还原酶的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；（4）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，122（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢异常（1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢123（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常（1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3）LDL受体表达或活性降低；（4）VLDL向LDL转化增加。（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常124LDLR基因突变类型与脂代谢特点突变类型特点Ⅰ型突变细胞膜上无LDL受体存在Ⅱ型突变LDLR合成后不能转运到高尔基体修饰，细胞膜上LDLR明显减少Ⅲ型突变LDLR不能与LDL结合Ⅳ型突变LDLR与LDL结合后不能内移Ⅴ型突变LDLR不能与LDL分离而循环使用LDLR基因突变类型与脂代谢特点突变类型125（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受体（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常126三、对机体的影响三、对机体的影响1274.3.病因学病灶形成的机制4.（一）动脉粥样硬化Atherosclerosis,AS概述危险因素发生机制对机体的影响及临床防治4.3.病因学病灶形成的机制4.（一）动脉粥样硬化概述128概念：一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，主要累及弹性动脉和较多弹性纤维的肌性动脉，病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质（粥样斑块=纤维帽+脂质核）。

（一）动脉粥样硬化（atherosclerosis）动脉硬化：泛指动脉变硬，而形态特征上又有区别的一组疾病包括：动脉粥样硬化；动脉中层钙化；小动脉硬化概念：一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，129病理生理学课件脂代谢紊乱130冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化分型动脉粥样硬化病灶分型示意图（改编自Staryetal.Circulation1995.）冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化分型动脉粥样硬化病灶131不稳定斑块（unstableplaque）

指脂质核较大、病变偏心、纤维帽较薄、炎症细胞浸润较重、在受到外力作用时容易破裂的斑块，又称易损斑块，脆性斑块（vulnerableplaque）。

稳定斑块（stableplaque）不稳定斑块（unstableplaque）稳定斑块（sta132（一）动脉粥样硬化

分型（一）动脉粥样硬化

分型133（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：134（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：135AS病灶的形成与发展脂质条纹纤维斑块粥样斑块有并发病变的病灶四个阶段AS病灶的形成与发展脂质条纹纤维斑块粥样斑块有并发病四个阶段1362.动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素不可控危险因素不合理的饮食结构遗传高脂肪，高热量等性别不健康的生活方式年龄

吸烟、酗酒、缺乏运动、心理应激等种族疾病高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖、高同型半胱氨酸血症、感染等

2.动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素137病理生理学课件脂代谢紊乱138（1）（1）139AA140C.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高

ApoB100：LDL的主要组成部分介导LDL的摄取

LP（a）：与LDL结构类似与ApoB100相结合

B.三酰甘油增高

冠心病↑、LDL↑、HDL

高血压、肥胖、糖尿病

C.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高B.1413.3.1421973（1）1973（1）143病理生理学课件脂代谢紊乱144内皮细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞血小板【参与病灶形成的主要细胞】内皮细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞血小板【参与病灶形成的主要145A.血管内皮细胞慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。

作用：屏障作用凝血、抗凝和纤溶调节血管张力炎症介质（CAM）调节细胞增殖A.血管内皮细胞慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬146内皮损伤在粥样硬化中的作用内皮损伤在粥样硬化中的作用147病理生理学课件脂代谢紊乱148B.血管平滑肌细胞收缩型(contractilephenotype)

合成型(syntheticphenotype)

SMC的迁移和增生是AS的主要反应。

B.血管平滑肌细胞收缩型(contractileph149