黄酮类化合物在心血管疾病治疗方面的研究进展课件

组员：王静罗师CardiovasculareffectsofflavonoidsnotcausedonlybydirectantioxidantactivityContents：心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），一般都与动脉硬化有关。Introduction心血管疾病的主要类型：冠心病、高血脂、急性心肌梗死等黄酮类化合物分类A.黄酮类B.黄酮醇C.黄烷酮D.黄烷醇E.异黄酮F.花青素黄酮类化合物作用于心血管疾病的机制黄酮类化合物的抗氧化作用机理自由基的产生

生物体内常见的自由基有超氧阴离子自由基、羟基自由基、

烷氧基自由基等其产生过程为:产生最早一旦清除了O2,OH•的形成即中断,则可以从根本上预防体内形成过多的OH•

和其它活性氧自由基,达到抗心血管疾病的目的。

直接清除自由基

——清除自由基的抗氧化活性结构：羟基的位置、数目，不同取代，糖基化

B环羟基

——黄酮类物质抗氧化、清除自由基的主要活性位点槲皮素(quercetin)>桑色素(morin)>柚皮素(naringenin)>芹菜素(apigenin)>儿茶素(catechin)清除自由基活性与B环上羟基数目直接相关,随B环上羟基数目的增加而增加,特别是C3-OH尤为重要,当羟基数目下降,清除OH能力迅速下降，但当B环酚羟基数目增加到一定的量时,抗氧化活性不再随酚羟基数目的增加而增大当B环酚羟基数目相同时,含邻二酚羟基的黄酮抗氧化活性明显优于B环含间二酚羟基的黄酮

金属相互作用抗氧化机制是由于与过渡金属离子的相互作用，特别是铁或铜，黄酮和金属之间的相互作用可能导致螯合的形成。

有三个黄酮显著的金属复合物区域（a）3-羟基和4-酮基之间（b）5-羟基和4-酮基之间（c）B环的3’，4’-羟基之间黄酮和显著性金属的螯合遵循以下顺序：

Cu2+＞Fe2+＞Fe3+

羟基成苷的影响

糖苷的形成必然涉及酚羟基的取代及羟基成苷,进而产生对抗氧化活性的影响：一般7-位氧糖苷和6,8-位碳糖苷对活性不利：羟基旁连接上大体积的糖取代基，产生了空间位阻3-羟基的甲基化、糖基化对活性的影响不大例如：槲皮素可在多种糖基转移酶及微生物细胞作用下进行糖基化反应,糖基化位置分别是槲皮素3、7、3‘和4’位羟基。槲皮素的多种糖基化脂肪氧化酶（LOXs）

LOX是一种含非血红素铁的蛋白质，专一催化具有顺、顺-1,4-戊二烯结构的多元不饱和脂肪酸加氧反应，氧化生成具有共轭双键的过氧化氢物。O2+多元不饱和脂肪酸致炎物质LOX分类：5-LOX、8-LOX、12-LOX、15-LOX区域1：N末端均有1个约150个氨基酸组成的β-桶状结构区域2：C末端为α-螺旋结构，在C末端有一段40个氨基酸组成的保守区域,其中包括6个组氨酸和2个酪氨酸,作为酶蛋白的活性中心与Fe3+结合,从而调节酶的活性。裂隙I：分子氧通过其与Fe3+结合裂隙II：可以容纳花生四烯酸甚至更大的脂肪酸。NADPH氧化酶一种多亚基酶复合体

gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phox和Rac血管内皮细胞中超氧化物的主要来源

NADPH氧化酶：可看作与质膜结合的微小电子传递链

O2

过氧化自由基ROS分布：

吞噬细胞

心血管细胞：心脏细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞单电子氧还原NADPH氧化酶Flavonoids可以抑制NADPH氧化酶的活性结构要求：最重要的结构是：苯环上相邻的甲氧基和羟基抑制机制？DrugsinhibitingNADPHoxidase诱导型NO合酶（iNOS）Flavonoids可以抑制NO过量释放抑制机制：

直接清除NO

直接抑制iNOS

抑制iNOS的合成主要机制××FlavonoidsIκB降解NF-κB激活iNOS合成PPARγ激活抑制抑制抑制抑制诱导型NO合酶（iNOS）

原因一原因二+超氧阴离子自由基过氧化亚硝酸盐flavonoids×高浓度NOFlavonoids对NO的清除能力

<

机体（如:血红蛋白）对NO的清除能力环氧合酶（COXs）COXsCOX-1：机体固有酶COX-2：诱导性酶COX-3：COX-1的遗传变异体flavonoids抑制小主要抑制抑制机制同iNOS类似：通过抑制NF-κB起作用。结构要求类似。粘附分子Flavonoids可以抑制粘附分子的表达，进而减少粘附作用抑制作用相关因素：

粘附分子类型（

如：E-selectin、

ICAM-1、

VCAM-1）

内皮细胞系

所用诱导剂（如：细胞因子、炎症介质）

其他因素抑制机制：可能是抑制NF-κB依赖的转录途径结构要求：与前两者相似论据：佛波醇-12豆蔻酸酯-13乙酸酯（依赖于NF-κB、AP-1、

蛋白激酶C）诱导ICAM-1表达；

芹黄素不会降低细胞因子诱导产生的ICAM-1的表达量。血小板聚集在血栓素受体激动剂的作用下，一些flavonoids可以减少血小板聚集，其抑制机制为：

抑制COX

抑制血栓合成酶

抑制酪氨酸激酶

拮抗血栓素A2受体（主要机制）扩张血管作用许多黄酮类化合物都有扩张血管的作用。结构分析：

4-酮基

强效血管扩张剂没有扩张血管的作用A环上的羟基：B环上的羟基：3-羟基：有争议5-羟基：不是必需的CAACBCBAB>>黄岑素A一般上，羟基越多，亲水性越强，舒血管作用越弱。扩张血管作用扩张血管机制还没有完全阐明：

内皮细胞的完整性

抑制RhoA/Rho-kinase的信号转导途径

抑制钙离子（黄酮、异黄酮）

抑制NO合成

抑制COX（极少数）

抑制蛋白激酶C

抑制酪氨酸激酶舒血管活性降低舒血管活性增加结论Proposedstructuralrequisitesnecessaryfordifferentactivityofflavonoidsinthecardiovascularsystem：小结：4-酮基和2,3-双键对NF-

kB途径抑制是必须的基团，但是异黄酮除外4-酮基和7-OH对所有类黄酮的血小板聚集是必须的基团4-酮基对所有黄酮类舒张血管是必须基团，但异黄酮除外2,3-双键，7-OH是所有类黄酮对黄嘌呤氧化酶作用的必须基团4-酮基和2,3-双键，3-OH，5-OH可能是Fe/Cu螯合部位副作用：主要副作用次要副作用促氧化作用造成的危害抗恶性细胞增殖造成的危害致畸性（柚皮素）血液失调和心率增加

（儿茶酚）偏向于治疗恶性肿瘤药代动力学研究：口服黄酮类药物，药物在胃肠道和肝脏中代谢很剧烈，所以大部分黄酮类药物必须被设计成前药。比如在同样的模型中通过口服和静脉注射芦丁，效果截然相反。但是，在一些情况下新陈代谢是有用的；

比如槲皮素被代