SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识

SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识免疫治疗引领了肿瘤治疗的变革。最广泛应用的免疫治疗方法是靶向可活化T细胞的免疫检查点单克隆抗体。目前有6个免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)已经被美国FDA批准用于治疗多种实体瘤和霍奇金淋巴瘤。Ipilimumab是人源化的IgG1单克隆抗体，可以阻断能活化T细胞的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-antigen-4,CTLA-4)信号，是最早获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤的ICIs。Pembrolizumab和nivolumab都是工程化的IgG4单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath1,PD-1)信号来调节T细胞活性。2014年，这两种抗体被FDA批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤，随后适应症被扩展到其他类型肿瘤。最近FDA批准pembrolizumab和nivolumab用于错配修复基因表达缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)或高度微卫星不稳定(microsatelliteinstabilityhigh,MSI-H)的化疗后病情进展肿瘤患者。这是FDA第一次依据生物标志物来批准药物适应症，而不是通过肿瘤组织类型来决定。PD-1抑制剂的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)可以忽略不计，因此不会对T细胞活化产生负面影响。2015年，nivolumab获批用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)，随后ipilimumab和nivolumab获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。最近，FDA又批准了另外三个ICIs,包括atezolizumab、durvalumab和avelumab,他们都是程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)抗体。其中，atezolizumab和durvalumab都是工程化的IgG1单克隆抗体，其Fc段进行了修饰以避免ADCC作用。相对而言，avelumab包含了具有完整ADCC作用的野生型IgG1结构。自2016年5月以来，atezolizumab和durvalumab被FDA批准用于治疗晚期NSCLC和尿路上皮癌，avelumab被FDA批准用于治疗Merkel细胞癌和尿路上皮癌。免疫相关的毒性(immune-relatedadverseevents,irAEs)是免疫系统产生的非特异性反应，可影响几乎所有的组织器官。研究显示，接受单药ICIs治疗的患者，90%会由现不同程度的irAEs。荟萃分析的数据显示，单药ipilimumab导致的总体irAEs发生率小于75%o在III期临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂irAEs发生率小于30%。其中高达43%的患者接受ipilimumab治疗后会由现3级以上的严重irAEs，但在接受PD-1/PD-L1抑制剂的人群中，严重irAEs发生率不到20%cIpilimumab和pembrolizumab导致的irAEs是剂量依赖性的，剂量越高毒性越大，但用于辅助治疗和姑息治疗产生的副反应程度不同。定义毒副反应的严重程度并没有规律可循，因为即使产生的病理机制相同，病人的临床症状和体征也会有差别，这使得我们很难根据临床试验获取准确的irAEs发生率和流行病学数据。即使如此，大多数ICIs单药治疗导致的irAEs在不同瘤种的表现相似；它们的发生与炎症反应有关，特别是CD8+T细胞激活介导的炎症反应，这些反应会与药物治疗效应相重叠。然而，irAEs的发病机理还不清楚，其他类型的炎性细胞，如Th17可能参与其中。不同的ICIs产生的毒性的机制也有不同，这可能最终影响irAEs发生的严重程度、持续时间和临床管理。在莫些情况下，持续缓解的患者更容易发生irAEs,但这种相关性还没有得到确认。随着越来越多的患者接受免疫治疗，irAEs发生的特征和范围逐渐被大家熟知，许多新的、严重的毒相继被报道。皮肤、肠道、内分泌器官、肺和骨骼肌组织受累比较普遍，而心脏、肝脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见（图1）。即使大多数的irAEs为轻到中度，文献也报道了少见的、严重的irAEs,包括严重性肠炎、肺炎、脑炎、毒性表皮溶解症、心肌炎、自身免疫性的I型糖尿病，其中2%的患者会由现死亡。危及生命的irAEs虽然少见，但可能会与常见的临床表现相混淆。因此社区和肿瘤专业的工作人员有必要进行相关的培训，以高对紧急不良事件的认识和处理能力。与化疗所致的毒性不同，irAEs是一种延迟性反应，持续时间较长，部分归因于药物的药效动力学的不同。止匕外，irAEs与药物的剂量/暴露的相关性需要进一步确证。因此，临床医生必须对莫些情况保持警惕，例如irAEs的不同临床表现以及延迟性的irAEs,因为有时停药数月甚至数年后不良反应才表现由来。尽管如此，临床医生可以考虑一些侵袭性的或高花费的诊断性检测，以协助irAEs的临床管理。表1列举了一些应用ICI治疗前的推荐检测项目。有效管理irAEs需要早期根据受累器官和毒性程度，识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂进行及时干预。熟悉irAEs的专科医生、护士、药剂师应该早期介入。由现3-4级irAEs的患者，如果对治疗无反应，或需要做紧急检查和处理危及生命的并发症，常常需要住院治疗。对任何患者，免疫治疗前进行irAEs宣教是一项非常重要的前期工作。另外，临床医生之间及时分享成功处理irAEs的宝贵经验也十分重要。医生应该及时判断短期使用肾上腺皮质激素造成的不良反应，例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压。如果长期使用肾上腺糖皮质激素，患者发生骨质疏松、糖尿病的风险明显增加，应口服维生素D和补钙，在莫些情况下可预防性使用抗生素。然而，应用抗生素与ICIs疗效间的关系目前尚未完全证实，接受ICIs治疗的患者究竟是否可以预防性使用抗生素也不清楚。对于激素抵抗型的患者，或者必须使用激素治疗的患者，必须与专科医生间相互合作。必要时，可能需要应用其他免疫调节剂包括英夫利昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂(tumornecrosisfactorinhibitors,TNFi)、霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶吟、注射用免疫球蛋白、血浆置换术。然而，除了TNFi用于治疗结肠炎外，其他的免疫抑制治疗并未通过大样本量的患者来证实。回顾性的研究显示，应用肾上腺糖皮质激素处理irAEs并未降低免疫治疗的效果。然而，由于混杂因素的存在，irAEs与使用免疫抑制剂效果间的关系，irAEs与个体患者免疫治疗疗效间的关系尚未阐明。其他免疫抑制剂对ICIs疗效的影响更缺乏足够的研究证据。目前，随着医生、护士及患者清楚的认识到免疫治疗包括联合免疫治疗的获益，需要一个指南来指导他们识别、报告及管理在免疫治疗过程中由现的irAEs。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见毒副作用术语评定标准(CTCAE)»对毒副作用的术语和严重程度进行了界定，其目的是对AE报告的流程标准化。然而，使用CTCAE或《药事管理的标准医学术语集(MedDRA)》来界定irAEs存在局限性。重要的是，使用CTCAE分级来报告会低估或高估irAEs由现的几率与严重程度。在莫些情况下，CTCAE标准很难应用于评价类风湿性irAEs,因为不能准确记录irAEs的严重程度和对机体的影响，特别是在irAEs缓慢由现的情况下。因此，在制定下一版CTCAE或MedDRA的时候，专家团队应该充分考虑它们的缺点，从而改进和简化AE报告的流程。同样，FDA批准的免疫检查点抑制剂只标注了来自临床试验的数据；临床医生应该采取多学科讨论，广泛征求意见，从而有效管理器官特异性的毒性。鉴于此，美国肿瘤免疫治疗学会(TheSocietyforImmunotherapyofCancer,SITC)成立了一个ICIs后的irAEs管理建议,直至临床由现足够的证据来指导临床决策。本文代表了多学科毒性管理工作组”近期在标准化毒性管理方面所做的工作。这些工作是多学科专家在各自领域的一致性建议；由于免疫治疗常常需要高度个体化，一致性建议并不能完全代替最佳的临床判断或个体化的药物管理决策。启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价和检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）外周血分析CBCCMPTSHHbA1c游离T4总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）a血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度ECG肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值b对有器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平早上8点ACTH水平脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTsc6MWTc特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。驻口果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-”抗体。b心脏毒性非常罕见，这些检查的成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。。肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。ACTH,促肾上腺皮质激素；CBC,全血细胞计数；CMP,全代谢指标检查；CMV,巨细胞病毒；CK,肌酸激酶；ECG,心电图；HbA1c,糖化血红蛋白；HBsAg,乙肝表面抗原；HBsAb,乙肝表面抗体；HBcAb,乙肝核心抗体；HCAb,丙肝抗体；HIV,人类免疫缺陷病毒；PFTs,肺功能检查；TSH,促甲状腺激素；T4,甲状腺素；6MWT,六分钟步行试验。共识免疫检查点抑制剂的毒性管理建议涉及人体11个器官的生理系统。总的来说，根据临床生现的频率，irAEs主要分为两大类：常见和罕见毒性。常见毒性包括皮肤、胃肠、内分泌、呼吸和疾病/肌肉骨骼等器官；罕见毒性包括心血管、血液、肾脏、神经和眼。单克隆抗体常常会发生输液反应，多见于含有野生型IgG1骨架的抗体，而IgG4作为骨架的抗体发生输液反应的几率很小。每个身体系统毒性主要包括三个方面的内容：临床表现和流行病学、诊断评估及何时就诊的建议。IrAEs的管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素和其他免疫调节药物，临床上应该谨慎使用这些药物，以降低产生潜在的短期和长期并发症风险。目前尚不清楚的是，患者在接受激素治疗时，是否应该预防性使用抗生素来减少潜在获得性感染的风险。广泛来说，激素的使用如表2所示，但是治疗方案还是需要根据病人的病史、并发症、潜在的疾病状态、不良事件的类型、数量和严重性、ICI的使用情况、激素耐受的情况来进行个体化治疗。常见免疫相关毒性皮肤毒性临床表现以及流行病学从临床表现和流行病学来看，斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔鲜病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白瘢风常见于黑色素瘤的患者。使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者由现所有级别皮肤反应的发生率是30-40%,使用ipilimumab的患者接近50%。一项系统性综述报道，13-20%使用pembrolizumab或者nivolumab的患者会由现皮疹或瘙痒（所有级别）；大约有8%（全部来自于黑色素瘤）患者会由现白瘢风，且与肿瘤反应相关。近期有报道患者使用抗PD-1/PD-L1治疗，发生毛发色素沉着的现象。皮肤irAEs通常发生在开始治疗几天或几周后，当然症状也可能延迟至几个月治疗后。大多数皮肤irAEs是低级别的、可控的，少数可能危及生命的剥脱性的皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms,DRESS）也有报告。严重的irAEs常见于ICI联合治疗。临床上由现任何疑似严重皮肤irAEs的的患者都应该立即专科就诊。如果发生4级皮肤irAEs,SJS/TEN或DRESS综合症，应该永久中止使用免疫治疗。诊断评估：考虑到使用ICIs由现皮肤毒副反应的频率和持久性较高，对有免疫相关的皮肤疾病史患者，如牛皮癣、大疱的类天疱疮或红斑狼疮患者，治疗前的皮肤评估是必须的。非特异性斑丘疹非常常见，CTCAE来对皮肤异常进行分类存在局限性。IrAEs应该尽可能分类管理，因为irAEs的管理原则针对的是不同的皮肤异常特征，这不仅仅是全身使用类固醇类免疫抑制药物的问题。治疗前患者应进行全面的皮肤和黏膜检查，并记录病变的范围和类型。表2免疫相关不良反应事件使用类固醇激素管理基本建议免疫相关不良反应分级（CTCAE/同等）激素治疗补充说明1?无反应时无需使用激素?继续免疫治疗2?如果出现症状，病人可以口服?使用激素时，继续免疫治疗？症—旦

强的松0.5-1mg/kg/d?如果需要静脉给药，甲基强的松龙起始量0.5-1mg/kg/d?如果症状在2-3天没有改善，增加激素至2mg/kg/d?一旦症状改善W1级AE,开始4-6星期激素维持治疗缓解W1级并停止激素治疗时，继续免疫治疗？使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应3?泼尼松起始量1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松龙）?如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制剂?一旦症状改善W1级AE,开始4-6星期激素维持治疗?必要时给予支持治疗?暂停免疫治疗；如果4-6周症状仍没有改善，停止免疫疗法?考虑静脉使用激素?使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应?如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡式肺囊虫肺炎预防治疗（＞30mg强的松/等效剂量/d）4?泼尼松起始量1-2mg/kg/d（或等剂量的甲基强的松龙）?,如果2-3天内，症状没有改善，增加/更改免疫抑制齐心如英利昔单抗？必要时给予支持治疗护理?终止免疫疗法?持续静脉激素治疗?使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应?如果免疫抑制治疗超过3周，增加卡氏肺囊虫肺炎预防治疗（＞30mg强的松/等效剂量/d）表3免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议皮肤毒性专家推荐分级CTCAE治疗建议1斑丘疹/皮疹覆盖＜10%BSA,伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感）?继续ICI治疗?口服抗组胺药物。西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）；羟嗪10-25mgQID或睡前服用

?局部类固醇激素治疗。I型经典激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，一丙酸倍他米松软膏）身体使用；V/VI型激素（阿氯米松，地奈德，氢化可的松2.5%软臂）面部使用2斑丘疹/皮疹覆盖10-30%BSA,伴/不伴有症状（如瘙痒，发热，紧缩感）；影响使用工具性日常生活活动?继续ICI治疗?非紧急皮肤推荐?口服抗组胺药物：西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）；羟嗪10-25mgQID或睡前服用?局部激素治疗（参考1级反应）：西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）;羟嗪10-25mgQID或睡前服用?3斑丘疹/皮疹覆盖＞30%BSA,伴/不伴相关症状；个人自理能力受限?推迟ICI?每日皮肤病咨询?排除全身过敏反应：全血分类计数，生化全套?口服抗组胺药物：西替利嗪/克敏能10mg每日（非镇静）；羟嗪10-25mgQID或睡前服用?全身类固醇激素治疗?强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）直至皮疹反应W1级?瘙痒*分级表现治疗方家1轻度或局部的；局部干预表现?润肤剂以霜或软膏为主，不含香料:I型经典类固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，一丙酸倍他米松软膏）身体使用；V/VI型类固醇激素（阿氯米松，地奈德，氢化可的松2.5%软高）闻部使用，同时口服抗组胺约物（如西替利嗪/克敏能10mg每日；羟嗪10-25mgQID或睡前服用2强烈或广泛；断断续续；抓后皮肤改变（如水肿、丘疹、表皮脱落、苔鲜样硬化，渗出/结痂）；口服药物十块有效；影响使用工具性日常生?皮肤专科建议?I型经典类固醇激素（丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，一丙酸倍他米松软膏）身体使用；V/VI型类固醇激素（阿氯?

活活动米松，地奈德，氢化可的松2.5%软膏）面部使用，同时口服抗组胺药物（如西普利嗪/克敏能10mg每日；羟嗪10-25mgQID或睡前服用?口服类固醇激素?强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）至少2周逐渐停药？3强烈或广泛；持续的；个人自理能力受限或嗜睡；口服激素或免疫抑制治疗?皮肤专科建议?GABA激动剂（普瑞巴林，加巴喷」.100-300mgTID）?口服激素。强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）至少2周逐渐停药?注释：1.4级斑丘疹/皮炎不包括在CTCAE中*该建议基于个案报道，病例系列和专家共识。根据患者的个体情况，治疗意见必须与医学肿瘤学讨论。这些疗法的影响癌症治疗的抗肿瘤免疫反应和有效性是未知的，需要进一步的研究。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）胃肠道毒性专家推荐结肠炎分级CTCAE治疗建议1?无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治3什秋（1级腹泻＜=4次/天）?密切观察24W8h是否发生变化和进展?继续ICI?如果症状持续存在，检测粪便常规和血常规?急性腹泻期间清淡饮食为宜?当病人无感染征象时，止泻约物可适当使用，但不作为强烈推荐方案■2?腹痛；大便黏液或带血［2?推迟ICI参见注释

级腹泻频率4-6次/天］?门诊病人粪便和血液检测：C反应蛋白，红细胞沉降率，粪钙卫蛋白，乳铁蛋白，影像学和内窥镜检查可选?如果只有腹泻症状，观察2-3天。如果症状没有改善，使用强的松1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）;止泻药物并不推荐按使用?如果有腹泻和结肠炎症状（腹痛+/-血便）,立即使用强的松1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）O果48h内症状没有改善，增加强的松2mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）Q口果患者症状改善，激素治疗超过4-6周逐渐停药?当激素减量为＜10mg^,病人无明显症状（分级＜1时，恢复ICI治疗*?继续抗PD-1或抗PD-L1单克隆治疗?如果使用抗-CTLA-4/抗PD-1联合免疫治疗时，只保留使用抗PD-1药物?不推荐ICI治疗药物减量?恢复ICI治疗时再次出现结肠炎：C分级＜潸时停止ICI治疗O级＞班久停止ICI治疗53/43级：剧烈腹痛；大便习惯改变；需要药物十块治疗；腹膜刺激征［3级腹泻频率＞7M天］4级：症状危及生命；需要紧急十做治疗?3级：推迟ICI;当激素减量为w10m跃，病人无明显症状（分级W1时，恢复ICI治疗。建议住院治疗?4级：永久停止ICI并且住院治疗。?血液和粪便感染检查，炎症标志物，影像学，内窥镜以及胃肠道咨询?立即静脉注射强的松1-2mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）CB果患者症状改善，参考2级患者症状改善指南?如果静脉注射激素耐受或症状没有改善，强的松2mg/kg/天（或等效剂量的

甲基强的松龙）治疗3天?考虑其他抗炎药物，如英夫利昔单抗5mg/kg,2周后如果需要冉次冶疗引再次给药。也可使用维多珠单抗（参见卜列注释4）。.建议免疫治疗前，检测全血细胞计数、生化全套、红细胞沉降率和C值进行比较。尽管红细胞沉降率和C反应蛋白升高和结肠炎有关，一些保险公司可能不包括这些检测。.并没有证据证明预防性使用激素（布地奈德）能够预防胃肠道irAEs[45,47]..英夫利昔单抗一般1〜3天内起效，但有些病人是在2周后的2次使用时获益。在使用英夫利昔单抗后，应长期口服强的松并逐渐停药。英夫利昔单抗是否会拮抗ipilimumab的抗肿瘤疗效仍未知。[103]..在个案报道中，使用维多珠单抗成功治疗激素依赖的免疫相关结肠炎，说明该药能使某些患者获益。.胃肠道咨询是非常有必要的，任何患者符合2级以上腹泻/结肠炎，但粪便感染指标可能为阴性。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）肝炎分级CTCAE治疗建议1AST,ALT>ULN-3xULN;总胆红素>ULN-1.5xULN?继续ICI?生化全套或肝功能检测每『次？如果肝酶和肝功能稳定，可减少血检频率2AST,ALT>3-<5xULN;总胆红素>1.5-&3xULN?推迟ICI?排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆道梗阻、新转移或血栓形成?使用强的松0.5-1mg/kg/天（或等效剂量的甲基强的松龙）并在4周逐渐停药?每周检测两次CMP?肝脏活检可选

?当激素减量至10mg/天（毒性分级＜1）可重新使用ICI3/4AST,ALT>5xULN;总胆红素>3xULN?停止ICI?每1W天检测CMP?使用强的松1-2mg/kg/天?如果3天后耐药，考虑使用霉酚酸?如果肝酶好转，4周或以上时间逐渐减量激素?考虑肝脏活检注释：1.肝酶水平并不是CTCAE中的定义，而是来自此参考文献[104]2.如果患者发生肝转移，ICI使用的肝脏指标基线相当与2级反应。如果AST/ALT升高＞50%持续1周，永久停止ICI。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）胃肠道毒性专家推荐垂体炎分级CTCAE治疗建议1无症状或轻度症状；只需临床或诊断性观察;暂无需治疗?如果出现＞2级irAE,暂停ICI。直至治疗结束并有更合适的激素替代疗法??如果中央型肾上腺功能不全：使用生理类固醇替代疗法：氢化可白^松~10mg/m2（HC上午15mg,下午3点5mg）?■2中度症状；仅需要最小剂量，局部或非侵入性?a疗；限制年龄适应性使用工具性日常生活活动13严重或具有临床意义但不会立即威胁生命；需住院治疗或延长住院时间；瘫痪；个人自理能力受限?7E期计1白（网幺口,弟「母31%,〈后每6个月复查）:监测临床症状和复查激素水平评估疗效（皮质醇和ACTH和/或低剂量促皮质素刺激试验）?如果中央型甲状腺功能减退：使用甲状腺激素（左旋甲状腺素片1mcg/kg）4危及生命；需要紧急干预处理1

?开始服用甲状腺激素后，每6-8周复查甲状腺功能，然后评估疗效（A年每3个月，之后每6个月复查）?如果中央型性腺机能减退，考虑癌种相关，每2-3个月复查激素水平和男性行睾酮检测，女性行激素替代治疗?如果是危重/危及生命的症状：如肾上腺危象，严重头痛，视野缺失：?立即住院治疗?急性期大剂量皮质类固醇治疗（强的松1mg/kg/天）（或等计重甲基强的松龙治疗），1个月后逐渐停药?肾上腺危象应按照标准治疗指南方案进行治疗?如果为中央型甲状腺功能减退，激素治疗后，使用甲状腺素替代疗法（方案向上）?注释：极少数情况下，行MRI检查未发现垂体缺陷，考虑可使用大剂量皮质类固醇激素来预防激素分泌障碍。*CTCAE4.0版中并无垂体炎定义。该分类是参考CTCAE中分类内分泌失调-其他”.甲状腺功能减退分级CTCAE治疗建议1无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗?irAEs>3时暂停ICI?症状缓解至2级或更好时，继续使用ICI?使用标准甲状腺激素替代治疗：年轻，平素体健的患者起始剂量可达到足量（1.6mcg/kg）,但对老年或有心血管疾病史的患者，剂量减量至25-50mcg?每6-8周检测血TSH和游离T4,根据结果调整用药。如果TSH高于参考值范围，增加12.5-25mcg甲状腺激素?当使用维持剂量治疗时，应每年或患者不?2有症状；需要行甲状腺激素替代疗法；影响使用工具性日常生活活动3严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗4危及生命；需要紧急干预处理

适时进彳L次评估甲状腺功能亢进分级CTCAE治疗建议1无症状；只需临床或诊断性观察；暂无需治疗?irAEs＞3哧迟ICI??行甲状腺机能亢进的标准治疗方案?甲状腺炎为自限性疾病，包括2个阶段：?在甲状腺功能亢进阶段：如果有症状，可使用3受体阻滞剂（如阿替洛尔25-50mg每天，血压可，心、率＜90时可滴定调整用量）。每2周密切评估症状和检测血T4情况。?如果患者出现甲状腺功能减退（游离T4/T3下降，即使TSH没有升高），使用甲状腺激素治疗。?Graves病需要根据指南来进行治疗。2有症状；需要行甲状腺激素抑制治疗；影响使用工具性日常生活活动3严重症状；个人自理能力受限；需要住院治疗4危及生命；需要紧急干预处理?注释：大剂量糖皮质激素（1mg/kg/天）并非常规需要。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）1型糖尿病（CTCAE中定义高血糖不是糖尿病）分级CTCAE治疗建议-1空腹血糖＞正常参考值上限-160mg/dL（＞正常参考值上限-8.9mmol/L）?1型糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒：推迟ICI;住院治疗以及?根据指南进行规范化治疗？?1型糖尿病/、合并糖尿病酮症酸中毒：局血糖＞3级时推迟?ICI。当患者症状恢复至1级时，使用胰岛素治疗并继续?ICI。?当患者症状恢复至1级时，根据指南使用?2空腹血糖>160^50mg/dL(>8.9T3.9mmol/L)-3空腹血糖>250-500mg/dL(>13.9N7.8mmol/L);需要住院治疗4空腹血糖>500mg/dL(>27.8

mmol/L）;危及生命胰岛素治疗并继续ICI。?指导患者饮食和改变生活方式，定期监测血糖。Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）肺部毒性专家推荐肺炎分级CTCAE治疗方案1无症状；只需临床或诊断性观察?酌情推迟ICI?考虑咨询呼吸和感染科医生?在每周期ICI治疗前，复查影像学（至少每3『次）CB果显示影像学缓解，不需要冉做的CT检查；密切随访并恢复治疗CB果显示影像学进展，将升级治疗方案O如果显示影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状?如果症状加重，治疗方柔升级?每2-3天进行自我症状监控，复查血氧饱和度（可使用个人脉搏血氧计）;每周至医院复诊?如果胸部影像学异常消失，考虑继续治疗并密切随访?2有症状；影响使用工具性日常生活活动；需要使用约物十城治疗?推迟ICI?考虑住院治疗?评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检?中基强的松龙1mg/kg/天（静滴或口服等效剂量）。％3天糖皮质激素/支持■?（肺和感染性疾病）

治疗：如果症状改善<2级，使用小剂量类固醇激素1月内逐步减量。如果症状没有改善，甚至加重，按照3-4级反应治疗。?如果症状和影像学缓解，药物评估后使用3症状严重；个人自理能力受限；需要吸氧?停用ICI?住院?B疗；考虑ICU治疗■?4呼衰危及生命；需要紧急干预措施（例如，插管）?评价肺部情况，行支气管镜和支气管肺泡灌洗。不典型病变部位考虑行活检?静滴中基强的松龙2mg/kg/天?2-3天糖皮质激素/支持治疗Day2T:O如果临床症状没有改善，加用英夫利昔单抗或环磷酰胺，霉酚酸酯或丙种球蛋白CB果临床症状改善：糖皮质激素减量至1mg/kg/天并2月内逐渐停约?药物再评价：?3级:讨论权衡患者的风险/获益，以此斟酌患者用药方案，直至症状和影像学缓解?4级:停用ICIr，一,.，一、…注释：对于>4周使用超过20mg甲基强的松龙或等效药物剂量的患者，考虑肺抱子菌肺炎预防性抗生素使用。长期使用类固醇药物时，应补充钙和维生素D。所用2-4级肺炎患者在使用类固醇激素治疗时，也要使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。在患者考虑使用抗TNF治疗前，应行T-spot试验排除结核。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）结节病分级表现治疗方家1CTCAE中无定义?酌情推迟ICI??

>2?密切随访?考虑激素治疗?推迟ICI?2级甚至更高级及以卜症状，考虑皮质类固醇激素治疗：：O像学进展O久和/或疑难肺部症状O功能下降：TLC下降>10%FVC下降>15%;DLCO下降>20%CW时存在肺外重要器官损害C结节病相关高钙血症?皮质类固醇激素剂量：住院,强者2级结节病或疾病更严重时，强的松1mg/kg（静脉滴注等效剂量的甲基强的松龙）。根据治疗疗效，2Y周内逐步停药注释：迄今尚无研究侧重检查点抑制剂治疗相关结节病的治疗管理。目前的诊疗建议是基于临床经验及个案报道。风湿病/骨骼肌系统[78]类风湿性关节炎■分级表现治疗方案1轻度疼痛伴炎症症状（注释2）,红斑，关节肿胀（注释3）?继续ICI?止痛药：NSAIDs:口服46周蔡普生500mg一初次或美洛昔康7.5T5mg每日?如果NSAIDs无效，考虑使用2-4周强的松10-20mg每日?如果只有<2个关节受累，考虑关节腔内注射类固醇激素和小剂量强的松（10mg/天）。使用NSAIDs可能疗效不佳。?如果2-4周内症状没有改善，升级为2级管理治疗。?复查血类风湿因子全套（2周，4周，然后4-6周），并且进行功能评估_—2中度疼痛伴炎症改变，红斑，关节肿胀；影响使用工具性?酌情推迟ICI?风湿病评估是否有炎症性关节炎，是否需要?

日常生活活动关节腔内注射治疗和检查早期骨损伤情况3伴有炎症表现的剧痛，皮肤红疹，或关节肿胀；不可逆的关节损伤（如侵蚀）；残疾；自理ADL受限?强的松20mg/天，24周，逐步增量至1mg/kg/天，或者等量约物。如果2-4周内没有反应，升为针对3级的管理?如果症状改善，糖皮质激素在4-8周后或在分级下降至1级后逐步减量?暂停ICI?风湿科会诊?强的松1mg/kg/天，或等里药物，使用2Y周，或直至症状下降至1级?考虑其它免疫抑制药物（注释4）（如甲氨蝶吟[注释5],柳氮磺胺喀咤，来氟米特）。考虑抗细胞因子治疗（如TNF抑制剂）[注释6]?如果症状改善，糖皮质激素在4-8周后或在症状下降至1级后逐步减量；如果症状在4-6周内没有改善，永久性停用ICI?注释1.CTCAE包括独立发生的关节炎，关节渗出和关节痛，当然，这些疾病在疼痛等症状和影响ADL上有T重叠。2在睡眠或静止后出现的关节僵直，通过运动或加温改善症状。3.关节肿胀在临床检查时发现，可以混有软组织肿胀、关节渗出和滑膜炎。4在使用这些药物之前，建议检查HBV、HCV。5甲氨蝶吟的初始剂量为15mg/周，同时每天补充叶酸。滴定至最大剂量25mg/周。如果患者不能口服，可以转换成静脉使用。6.在使用抗细胞因子治疗前，应评估有无潜在性/活动性TB。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）输液反应专家推荐治疗方案治疗方杀1轻A过性反应；不必中断输液；不必十预?下调输液速度，或暂停输液，直至问题解决2治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，?考虑卜倜输液速度，直至重新开始输液

NSAIDS,麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用约?自行选用NSAIDs,或对乙酰氨基酚，抗组胺药物，鸦片类药物，糖皮质激素等?自行考虑选用预处理方法?永久停用ICI?针对严重威胁生命的反应，自行选择最合适的办法管理病人（如抗组胺药物，给氧，输液，阿片类药物，糖皮质激素，支气管扩张剂等）3延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症?请过敏专科医师会诊，处理潜在预期的反应4威胁生命的后果；需要紧急处理心血管系统专家推荐？分级表现管理1轻A过性反应；不必中断输液；不必十预?如果在治疗期间有明显变化，推荐基线ECG和心脏标志物检测（如BNP,肌钙蛋白）?轻度异常者需在治疗期间严密观测?2治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS,麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用约?控制心脏疾病（如心最，房颤）？主动控制心脏疾病危险因子（包括高血压，高血脂，不间断吸烟，糖尿病）?3延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症??????BNP>500pg/ml,肌钙蛋白>99%标准值，发现新的异常ECG改变（QT间期延长，新的传导阻滞，ST-T波改变）考虑暂停ICI如果达到一段时间的稳定和没有发现确切的心脏毒性，可以在严密监测卜再次使用ICI如果证实心脏损伤或代偿不全，暂彳^使用ICI直至稳定准确处置已经鉴定出来的心脏疾病如果怀疑心肌炎，考虑使用糖皮质激素（注释2）?4威胁生命的后果；需要紧急处理?永久停用ICI?如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质?

激素（1mg/kg甲强龙，静注，至少数天）直至卜降至＜1级，之后，考虑至少在4-5周内逐渐减量（注释2）?在严重难治的病例中，加用免疫抑制药物?给予支持治疗，包括针对心衰的治疗。针对已经检测到的心脏异常，均应给予治疗*注释：1.本处所述的级别并不是引自CTCAEo2.已经证实的心肌炎患者（或者高度怀疑）应该接受紧急的大剂量糖皮质激素。直到数据（如肌钙蛋白的截断值）可以用于决定何时开始对疑似心肌炎患者（或者否认）使用糖皮质激素，否则应根据个体来做出决定。主动且不间断地咨询心内科医生，商量继续使用ICI治疗的风险和获益、何时使用糖皮质激素、何时进行仪器检查等。这种咨询的重要性再怎么强调都不为过。*其它针对心肌炎或心包炎的治疗（如抗病毒治疗，免疫球蛋白，或透析）在目前情况下都是推测性的。表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）血液学毒性专家推荐贫血分级CTCAE管理1Hgb<LLN-10.0g/dL;<LLN-6.2mmol/L;<LLN-100g/L?继续使用ICI,密切监测?激素能迅速纠正溶血性贫血，可考虑再次使用ICI12Hgb<10.080g/dL;<6.2-4.9mmol/L;<100-80g/L?继续使用ICI,密切监测？分析可能的原因，如果原因不明就咨询血液科医生?如果原因/、明3Hgb<8.0g/dL;<4.9mmol/L;<80g/L;考虑输血?暂停ICI?考虑Coombs试验和检测溶血性贫血?如果采用糖皮质?4威胁生命；需要紧急十以?永久停用ICI■?

注释：1.没有具体的关于糖皮质激素用量的推荐，因为需要个体化处理。2.如果贫血对糖皮质激素治疗没有反应，推荐行骨髓穿刺。血小板减少（CTCAE只定义了血小板减少的程度但是未能定义血小板减少症）12<LLN-75,000/mm3;<LLN-75.0x10e9/L<75,000方0,000/mm3;<75.0七0.0x10e9/L?连续走低或3级不明原因的血小板减少：考虑有无自身免疫性疾病，并排除DIC或其它PJ能导致血小板减少的疾病?如果原因/、明3<50,00025,000/mm3;<50.0W5.0x10e9/L?急骤性血小板减少：考虑根据临床状况（如脑转移、结肠炎等）进行激素十预并评价免疫相关性血小板减少?针对激素难治性ICI相关性血小板减少，考虑永久停用ICI?4<25,000/mm3;<25.0x10e9/L?注释：没有具体的关于糖皮质激素用量的推荐，因为需要个体化处理。^肾脏毒性专家推荐分级管理CTCAE1肌酎水平增长>0.3mg/dL;肌酎1.5-2.0x±述基线继续ICI但是启动寻找可能的原因，严密监测2肌酎2-3光述基线?暂停ICI?当肌酎下降至<1级（注释2）重新使用?在做决定时，要考虑发生事件和治疗显效之间的时间差?使用糖皮质激素（注释3）?肌酎持续或反复上升的患者需停用ICIs3肌酎>3灶述基线或>4.0mg/dL;建议住院?暂停ICI?如果3级下降（注释2）和事件原因确认，考虑重新使用在做决定时，要考虑发生事件和治疗显效之间的时间差?使用糖皮质激素（注释3）?肌酎持续或反复上升的患者需停用ICIs?肌酎持续或反复上升的患者需停用ICIs?永久停用ICIs4威胁生命；建议透析?使用糖皮质激素（注释3）注释1.分级参考了CTCAE之“急性肾损伤”[33]。2与肌酎绝对值监测相比，较基线时上升可能更需要考虑，特别对那些诊断为原发性肾癌或其它肾疾病的患者。对肌酎持续上升>2级且无其它原因者，应开始使用糖皮质激素。剂量和时间安排应个体化且基于肌酎分级。当肌酎水平恢复至1级是，停用糖皮质激素免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）神经系统毒性专家推荐脑病/脑白质病/可逆性后部白质脑病综合征（PRES）分级CTCAE管理1轻微症状?暂停ICI并启动病因诊断?如果AE恶化或小能改善，考虑永久性停用ICI2中度症状；限制性结构ADL?暂停ICI?一旦感染排除，开始甲强龙0.5-1.0mg/kg/天，或等量药物，口服或静注?如果AE恶化或小能改善，考虑永久性停用ICI?3重度症状；自我照顾ADL受限?永久性停用ICI??开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素?3天之后如果症状没有改善或恶化，考虑透析？?

4威胁生命；需要紧急十以?永久性停用ICI?开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素?3天之后如果症状没有改善或恶化，考虑透析？联系ICU?联系ICU注释：CTCAEPRES的分级标准。对于所有的irAEs,只要是1级，可以继续ICI治疗。但是，若>2级事件发生，ICI需要减量，并请神经内科会诊。如果有>3级毒性，ICI应永久停用，必须给予糖皮质激素静注，在3天之后如果症状没有改善或恶化，应考虑透析。外周运动和感觉神经病1每种异常的分级定义详见CTCAE?继续ICI?如果AE恶化或症状未能改善，考虑永久性停用ICI2?暂停ICI??神经内科会诊？如果AE恶化或症状未能改善，考虑永久性停用ICI?3?永久性停用ICI?开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素?注：CTCAEirAEs,I级irAEs可继续ICI治疗，然而〉2级的事件需要ICI暂停并神经科治疗介入，对于〉3级的严重事件，应永久停止ICI疗法并静脉糖皮质激素治疗。眼科表3免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的CTCAE-irAEs管理建议（续）眼毒性专家推荐葡萄膜炎分级CTCAE管理1无症状的；仅做临床或诊断性的观察?继续ICI?一周内眼科会诊？启动润滑液滴（人工泪液）?2前葡萄膜炎；?暂停ICI?在开始匍匐膜炎治疗之前两大内眼科会诊？与眼科医生配合治疗（局部皮?

质类固醇治疗，睫状肌麻痹齐IJ,系统性皮质类固醇治疗）3后葡萄膜炎或全葡萄膜炎（注1）?永久终止ICI?在精心挑选的病例中，谨慎地重新启动治疗可能是适当的，这取决于严重程度、对免疫疗法的系统性反应以及对强的松局部治疗或全身治疗反应。（应在眼科医师指导吓进行）紧急的?开始治疗前紧急眼科会诊（最好是葡萄膜炎专科医师），与专家进行协同治疗?在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗?紧刍-力^心、4受影响的眼睛失明（20/200或更糟）?永久终止ICI?开始任何治疗前进行急诊眼科会诊（优先选择葡萄膜炎专科医师）。专家配合治疗。紧急的？在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗Q野刍?注意：与前葡萄膜炎不同，后葡萄膜炎可无症状，但仍会导致视力下降。巩膜炎分级管理CTCAE1无症状的；仅做临床或诊断性观察?继续ICI?一周内眼科会诊？启动润滑液滴（人工泪液）2有症状的，自限性ADL,视敏度轻度卜降（20/40或更高）?暂停ICI??在开始匍匐膜炎治疗之前两天内眼科会诊？与眼科医生配合治疗（局部类固醇治疗，睫状肌麻痹剂，系统，性类固醇治疗）（见注释）3有症状的，自限性ADL,视力显售T降（低于20/40）?永久终止ICI?在精心挑选的病例中，谨慎地重新启动治疗可能是适当的，这取决于严重程度、对免疫疗法的系统性反应以及对强的松?紧急

局部治疗或全身治疗反应（应在眼科医师指身吓进行）？开始治疗前紧急眼科会诊（最好是葡萄膜炎专科医师）。与专家进行协同治疗？在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗4受影响的眼睛失明（20/200或更糟）?永久终止ICI?开始任何治疗（见注释）前进行急诊眼科会诊（优先选择葡萄膜炎专科医师），专家配合治疗。？在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗?紧急注意事项（重要!）:在进行眼部检查之前开始类固醇治疗可能因感染导致视力状况恶化，或在患者经眼科医师检查时可能影响诊断的准确性并影响严重程度分级。由感染引起的眼部状况包括疱疹性角膜炎、葡萄膜炎。眼睑炎分级CTCAE管理未被CTCAE收录?炎，这需要全身抗生素治疗。（眼睑肿胀、疼痛和红斑，眼球突出，眼部运动疼痛，运动受限/复视，视觉变化），应及时紧急眼科会诊?2在没有紧急症状的情况下，开始热敷和使用润滑滴眼液并告知眼科医师，特别是在症状没有好转的情况下。紧急如果没有紧急症状?可能是紧急状况何时转诊当由现新的皮肤症状时（在非紧急或急诊转诊情况下），推荐治疗前获取详细影像学资料，以便于后期在必要的情况下对毒性进行分类。如果病人皮肤由现覆盖面n1琳表面积（bodysurfacearea,BSA）的水疱，当天就要转皮肤科治疗。需同样处理的情况还有：皮疹伴黏膜受累、皮疹覆盖面>30%BSA、皮疹合并疼痛（无论是否有水疱，但带状疱疹除外）o对于后一种情况，推荐皮肤活检来帮助分类。当皮疹诊断不明确，由现2级皮疹持续恶化、多形性红斑、任何创面大小的大疱病性皮肤病，或对局部治疗无效的银屑病样或苔鲜样皮疹，推荐非紧急的皮肤科医师会诊。任何3级皮肤毒性症状应保证当日转皮肤科治疗。疑似SJS/TEN、表现为表皮坏死、剥脱的严重黏膜皮肤反应患者应立即住院治疗，并在皮肤科医师指导下行全身免疫抑制治疗。常见皮肤irAEs的管理建议见表3;罕见皮肤irAEs的管理建议见表S1o胃肠道毒性临床表现以及流行病学结肠炎腹泻是ICIs治疗过程中最常见的irAEs之一。免疫应答开始时发生的轻度、短暂、自限性腹泻有别于其他症状。腹泻一般发生在平均三次ICIs治疗后，也可能发生在紧随第一次治疗后。接受CTLA-4/PD-1抗体联合治疗的患者irAEs发生率为44%,高于那些接受CTLA-4单抗（23T3%）或PD-1单抗（W19%单药治疗的患者。接受免疫联合治疗的患者发生3/4级腹泻的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗的患者较PD-1或PD-L1更容易由现高级别的腹泻反应。当患者由现腹泻合并腹痛、直肠由血、粘液便和发热症状，临床医生应警惕结肠炎的发生。这种ICIs治疗引起的胃肠道并发症非常严重，甚至会危及生命。ICIs结肠炎发生的部位报道不一，有些文章报道结肠各部位均可累及，另一些文章报道降结肠最易受累。这种差异可能与检查近端结肠较困难有关。此外，腹泻和/或结肠炎可在中止免疫治疗后的数月后由现，临床表现类似于慢性炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）。肝炎免疫治疗引起的肝炎发生率虽不高，但识别度高，通常为无症状性免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，伴或不伴胆红素升高。转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周；大部分患者会伴有发热。Ipilimumab3mg/kg单药治疗可引起任何级别的转氨酶升高，发生率低于4%;10mg/kg单药治疗发生率达15%。PD-1抗体免疫治疗由现肝炎的发生率约为5%,但ipilimumab和nivolumab联合使用，肝炎发生率增加至30%。有报道免疫治疗可导致急性胰腺炎，但比较少见；无症状性的脂肪酶和胰酶升高更为常见。肠道菌群的作用目前是研究热点，它可以预测免疫治疗的反应和毒性风险（包括结肠炎）。诊断评价当患者由现急性腹泻时，首先应排除感染性因素（包括粪便培养、艰难梭菌检测、巨细胞病毒（CMV）DNAPCR、粪便虫卵和寄生虫检测）。炎性指标（粪便白细胞/乳铁蛋白，粪便钙卫蛋白）和粪便隐血试验可以帮助分析腹泻是否存在感染性因素。如果近期使用过免疫抑制剂，如英夫利昔单抗，则需行筛查试验，包括结核菌素试验，HIV、甲型肝炎、乙型肝炎检测。基于炎症性肠病（IBD）的文献数据，丙型肝炎恶化的风险微乎其微，因止匕，并不推荐进行丙型肝炎的检测[48,49]o结肠炎影像学检查方面，CTLA-4抗体相关的结肠炎在CT上有两种截然不同的表现形式：常见的是弥漫性结肠炎，表现为肠系膜充血；节段性肠炎表现为中度的肠壁增厚，以及之前有憩室病的相关节段可见脂肪间隙。FDG-PET/CT有助于诊断免疫相关的结肠炎，具表现为；肠壁FDG性的肠壁增厚[50]。肠镜是评估结肠炎范围和程度最准确的检查方法，部分患者应该推荐肠镜检查。近期有数据表明，肠镜素治疗抵抗。对于2级以上的腹泻，在排除感染因素后推荐给予全身免疫抑制治疗。根据临床需要考虑肠镜检查，但需要注意的是，奥些类型的结肠炎内镜所见为正常，但组织学表现为显著的炎性特征。因此，粘膜活检和组织学分析是必须的。止匕外，用免疫组织化学染色来排除CMV感染也非常重要。组织学分析方面，CTLA-4抗体相关的结肠炎表现为中性粒细胞浸润，伴有上皮内淋巴细胞增多，隐窝内皮细胞凋亡以及少量或没有特征的慢性化过程。同样，PD-1抗体相关的结肠炎也有两种常见类型：急性结肠炎伴坏死（急性炎症，中性粒细胞隐窝微脓肿，隐窝内皮细胞凋亡，以及隐窝萎缩/消失）和淋巴细胞性结肠炎（上皮内淋巴细胞增多，上皮损伤和固有层扩张）o当然，病理改变也可能发生于非结肠部位,如十二指肠、胃和/或小肠[52]肝炎在免疫治疗前、单次治疗后，需要检查肝功能，以明确肝酶的变化。免疫治疗相关的肝炎通常在肝功能检测时被发现，须要排除其他引起肝损伤的因素，包括病毒感染、酒精以及其他药物或肿瘤进展引起的肝损伤。血栓、胆管梗阻也须要通过影像学检查来排除。影像学评估ipilimumab相关的肝炎常常是非特异性的；根据临床的严重程度，表现各异。CT和MRI可以发现肝脏肿大、充血和门静脉淋巴结肿大，及肝实质密度降低。对于复杂的肝炎病例推荐行肝活检。胞受损（急性肝炎）、合并肝窦间隙细胞浸润、中央肝静脉损伤和内皮细胞炎症，类似于自身免疫性肝炎的表现；或以胆道损伤表现为主（胆道型，合并门月^炎症）。比较罕见的纤维环肉芽肿也有报道。何时转诊如果感染性检查结果为阴性，腹泻要考虑与免疫治疗相关；这种腹泻在首次治疗后常反复发生。内镜和组织学检查有助于明确诊断。对患者而言，转诊至有免疫治疗胃肠毒性处理经验的胃肠病专科非常有必要。研究显示，结肠炎也有可能发展为慢性炎症性肠病（旧D）,这类患者应长期随访。内分泌毒性临床表现和流行病学最常见的两种免疫相关内分泌毒性反应是：急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足、低促性腺激素性引起的性腺功能减退症）和甲状腺疾病或甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退和甲状腺炎）。其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退。这些并发症报道的数据不一，可能与非特异性的首发症状及临床表现不同有关，比如头痛、乏力、厌食和恶心，况且晚期肿瘤合并激素异常也很常见。止匕外，基线筛查内分泌异常并非常规项目（甲状腺功能检查除外）；对可疑irAEs患者行经验性糖皮质激素治疗会干扰后续内分泌检查结果，这使得诊断内分泌irAEs更加复杂。怀疑内分泌irAEs的临床阈值很低；如果无法排除其他因素所致，则需要对内分泌异常展开诊断性检查。诊断评价推荐对内分泌irAEs的临床表现进行监测，同时进行患者教育。在启动免疫治疗前，所有患者均须检测甲状腺功能（甲状腺刺激激素［TSH］和游离T4）、晨起肾上腺功能（促肾上腺皮质激素［ATCH］和皮质醇），以及血糖情况（葡萄糖和糖化血红蛋白［HbA1c］）o如果患者首次由现血糖升高，则要进行血或尿酮体检测。每次免疫治疗前，应重复TSH和游离T4检测，同时对照基线水平，监测血糖变化。止匕外，推荐对晨起ATCH和皮质醇水平进行监测（每月1次，连续6个月；之后每3个月1次,连续6个月；最后每6个月1次，连续监测1年）。垂体功能减低垂体功能减低最常见于CTLA-4抗体治疗（ipilimumab3mg/kg发生率w10%10mg/kg发生率增加到17%）;ipilimumab联合nivolumab发生率w13%从开始使用ipilimumab到发生垂体功能减低的中位时间为8C周，或第3周期ipilimumab治疗后。症状包括头痛（85%）和乏力（66%），但视觉改变并不常见。如果常规甲状腺功能检查发现TSH和游离T4能。部分患者也存在不同程度的垂体前叶激素缺乏，如最常见的中枢性甲状腺功能减低（＞90%）,其次是中枢性肾上腺功能不全，这见于大部分患者。大约75%患者会同时由现中枢性甲状腺功能减低和中枢性肾上腺功能不全；约50%患者会由现全垂体功能减退（肾上腺功能减低合并甲状腺功能减低和性腺功能减退）。鞍区MRI检查可见垂体增大，由现时间早于临床表现和生化异常。和基线水平相比，大部分确诊的垂体功能减低患者MRI检查都有异常表现，如垂体柄增厚、鞍区上凸、腺体信号不均匀强化。垂体增大在影像学上很常见，2个月的影像学随访显示，所有病例垂体增大均有好转。根据临床表现（头痛、乏力）或生化分析结果（常规甲状腺功能检T4降低，和TSH正常或降低），怀疑垂体功能减低的患者，推荐进一步检测明确诊断。推荐的检查包括早晨8点甲状腺功能（TSH和游离T4）、肾上腺功能（ACTH、皮质醇或1微克二十四肽促皮质素刺激试验）、性腺功能（男性睾酮；女性雌激素、卵泡刺激素［FSH］、黄体刺激素［LH］）,以及垂体切面的鞍区MRIo这些检查需在补充激素前进行。然而，目前尚无严格的垂体功能减低确诊标准。推荐的确诊标准包括：A1种垂体激素缺乏（TSH或ATCH缺乏为必须）合并一种MRI异常，或A2种垂体激素缺乏（TSH或ATCH缺乏为必须）伴有头痛和其他症状。如果患者确诊垂体功能减低，需要接受激素替代治疗（生理剂量的甲状腺激素）。如果同时存在肾上腺功能减低和甲状腺功能减低，应在使用甲状腺激素之前给予糖皮质激素，以避免肾上腺危象。如果患者生现严重头痛、视觉改变或肾上腺危象，应给予高剂量糖皮质激素。肾上腺功能减低和甲状腺功能减低是长期垂体功能减低的结果，大部分情况下需要终生的激素替代治疗。所有肾上腺功能减退患者，都建议在医生指导下获取和佩戴医疗警示手环。甲状腺功能异常大型III期临床试验结果显示，甲状腺功能异常的发生率为6-20%,包括甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。甲状腺功能减低如果患者由现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状，须要考虑甲状腺功能减低。TSH增高、游离T4降低是甲状腺功能减低的生化异常指标。有时须要进行甲状腺抗体检测，如甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体。确诊为甲状腺功能减低的患者建议服用甲状腺激素，推荐每6-8周复查TSH和游离T4,一旦达到维持剂量（TSH在正常范围内），每12周进行临床和生化的再评估。甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进（游离T4或总T3升高，合并TSH正常或降低）可以继发于甲状腺炎或Graves'病。甲状腺炎是导致甲状腺功能亢进的最常见的原因，其中PD-1/PD-L1抗体导致的甲状腺炎发生率要高于CTLA-4抗体。Graves'病引起甲状腺功能亢进非常罕见，多见于使用CTLA-4抗体的患者。甲状腺炎引起的甲状腺功能亢进临床表现为体重下降、心慌、畏热、震颤、焦虑、腹泻和其他高代谢症状。如果患者同时服用为受体阻滞剂，这些症状有可能被掩盖。通常情况下，大部分患者是无症状的（无痛性甲状腺炎），仅伴有生化指标的异常，包括游离T4或总T3升高、TSH正常或降低。甲状腺功能亢进多发生于使用免疫治疗后1个月。如果临床怀疑甲状腺炎，须排除引起甲状腺功能亢进的其他因素，如Graves'病，推荐检查项目包括：促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、促甲状腺素免疫球蛋白（TSI）和TPO水平，以及影像学检查，如放射性碘摄取（RAIUS）或得［99Tc］甲状腺扫（若近期使用过碘对比剂）。甲状腺功能亢进多为自限性，但免疫治疗2个月、亚急性甲状腺功能亢进持续1个月会导致永久性甲状腺功能减低。通常，甲状腺功能亢进的亚急性过程中予以保守治疗已足够，但对于有症状的患者，建议服用能阻断a受体的非选择性B受体阻滞剂；每2-3周复查甲状腺功能；如果甲状腺功能减低诊断成立，则推荐使用甲状腺激素替代治疗［59,64］。呕吐，须及时排除1型糖尿病的发生或急性恶化。1型糖尿病的诊断和治疗请参考已公布的糖尿病指南［67］。通过检测相关抗体（包括谷氨酸脱竣酶［GAD65］、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体、锌转运体8抗体）、C肽和胰岛素水平可以鉴别1型和2型糖尿病。何时转诊在任何情况下，对于疑似或确诊的垂体功能减退、原发甲状腺功能减低，甲状腺功能亢进、甲状腺炎，1型糖尿病以及其他罕见的内分泌疾病患者，推荐转内分泌科专科治疗。肺毒性临床表现和流行病学肺炎接受ICIs治疗的患者最常见的肺毒性是肺炎。PD-1/PD-L1及CTLA-4抗体治疗相关的肺炎总体发生率<5%,其中高级别（A3级）肺炎在发生率为1-2%。在PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者中，肺炎发生率会更高。这些数据并非仅仅来源于临床试验，因为肺炎是引起ICIs相关死亡最重要的原因之一。止匕外，随着ICIs适应症扩大，更多复杂的免疫治疗方案用于临床，肺炎的发生率在逐步增加。免疫相关性肺炎影像学可表现为隐源性机化性肺炎（COP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）或普通间质性肺炎（UIP）/肺纤维化（PF）。免疫相关性肺炎的临床和影像学表现可类似肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡由血。当然，有影像学改变的肺炎临床上也可以无任何症状，或合并初次由现或恶化的呼吸困难、咳嗽、哮喘、胸痛、运动耐量减少、乏力和吸氧。肺炎发病的初期表现和严重程度因人而异，理非常重要。研究显示，相比于PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂肺炎总体发生率（3.6%vs.1.3%）和严重肺炎发生率（1.1%vs.0.4%）都要高。与单药ICIs治疗相比，免疫联合治疗，如CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体联合，或免疫治疗与细胞毒性药物联合，会增加肺炎发生风险[68,70]o与恶性黑色素瘤患者相比，非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗相关的肺炎的发生率更高。通常，NSCLC发生肺炎的起始时间（中位时间：2.1个月；区间：0.2-27.4个月）要早于恶性黑色素瘤（中位时间：5.2个月；区间0.2T8.1个月。而且,50%以上的肺炎患者会合并其他器官的irAE,如肝炎、结肠炎、十二指肠炎、甲状腺炎、垂体功能减低、关节炎、肌炎、白瘢风、肾炎以及贫血。这些表现可以由现于肺炎之前、之后，或与肺炎同时由现，这增加了临床处理的难度。对存在基础肺部疾病的患者，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺纤维化（PF）,诊断肺炎非常有挑战性；未能及时识别和处理肺炎会严重影响患者的预后。免疫治疗除引起肺炎外，还会导致胸腔积液、肺结节病和结节病样肉芽肿性反应。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂引起的结节病样反应也见有报道。在这些患者肺泡灌洗液（BAL）中发现Th17.1TH17细胞参与了疾病进程。结节病临床表现可以是无症状，或表现为咳嗽、哮喘、乏力和/或胸痛。目前这方面证据有限，仅有个案报道显示结节病的发生与延迟的肿瘤反应有关。ICIs相关性肺炎的治疗策略取决于肺炎分级，详见表3。通常，1-2级肺炎可以在门诊处理，但3级或以上肺炎须住院治疗。只要确诊为CIs相关性肺炎，建议先停用免疫治疗药物。如果1级肺炎经处理后炎性渗生完全缓解，可考虑再次使用ICIs,并密切随访。肺炎患者建议每2-3天监测症状一次。在接受下一次免疫治疗前，须复查胸部CT;如果肺部渗生吸收，则可以在密切随访下重启免疫治疗。如果患者由现新的或持续的肺部渗由，建议纤维支气管镜检查。2级或以上免疫相关性肺炎患者推荐口服/静脉糖皮质激素。考虑到激素迅速减量会导致肺炎症状反复，因此推荐激素缓慢减量,时间至少4-6周。针对难治性肺炎患者，可额外使用免疫抑制剂，如英夫利昔单抗和/或环磷酰胺。结节病一旦确诊为结节病，须立即暂停免疫治疗，特别是广泛期的结节病（分期累及重要的肺外器官（眼、心肌、神经系统和肾脏），或结节病引起的高钙血症。如果存在以下情况，则须考虑免疫相关性结节病的治疗：1）进行性影像学改变；2）持续和/或加重的肺部症状；3）肺功能恶化（肺总量［TLC］下降A10%用力肺活量尸丫5下降^15%一氧化碳弥散功能［DLCO］下降＞20%4）同时累及其他肺外器官；5）结节病相关性高钙血症o以上推荐来源于针对普通人群结节病的标准处理建议，但仍有必要进一步探索免疫相关性结节病的处理策略。诊断评价肺炎免疫相关性肺炎的诊断是基于肺部影像由现新的或进行性的肺部渗由和磨玻璃样改变。典型的肺部渗生病变为双侧，但也可能是单侧。与胸片比较，CT识别肺部渗生病变更为可靠，可作为首选的影像学检查方法。推荐对所有患者进行基线和动态血氧饱和度（静思和活动时）监测，并行胸部CT、肺功能评估（PFTs）及6分钟步行试验（6MWT）。对疑似免疫相关性肺炎患者，推荐肺病专科咨询。非典型症状如发热、咳嗽应该引起警惕，专科咨询很有必要。纤维支气管镜下行肺泡灌洗液检查（BAL）有助于鉴别诊断。通常情况下，肺穿刺活检不作为常规项目，但若存在可疑病灶或无法解释的淋巴结肿大，肺穿刺活检可能对诊断有帮助。结节病肺结节病的诊断是基于胸部淋巴结肿大、肺密度不均匀的影像学改变。通过支气管超声内镜（EBUS）、细针抽吸（FNA）或经显微气管镜肺活检（TBBx）明确的上皮样非干酪性肉芽肿有助于协助诊断。由于结节病表现可以类似于肿瘤进展，临床医师和放射科医师应该充分考虑这种可能性。肺结节病的确诊须要排除感染和其他相关诊断；部分结节病也可能只有肺外病变。因此，一旦肺结节病诊断成立，须进行眼部检查和基线心电图分析，以除外其他器官受累。目前，免疫相关性结节病的自然病程还不清楚，其治疗策略仍须进一步探索。何时转诊对有影像学和/或临床表现的肺炎患者，推荐转肺部专科治疗，并建议气管镜检查。证据包括：影像学上的肺部浸润，新发或恶化的低氧血症，呼吸困难或咳嗽。如果由现无法解释的淋巴结肿大、非典型的肺部结节以及密度改变，均建议尽快肺部专就诊。2级以上的肺炎建议同时咨询感染科医师。对于确诊免疫相关性肺炎的患者，长期的专科随访是需要的。类风湿性/肌肉骨骼毒性临床表现和流行病学肿瘤患者诊断为类风湿性和肌肉骨骼irAEs非常具有挑战性,原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。尽管类风湿性和肌肉骨骼irAEs流行病学数据缺乏，这类irAEs的真实发生率不得而知，但临床上这类irAEs的上报率在逐渐增加。由于类风湿性和肌肉骨骼irAEs诊断和治疗的延迟可能导致患者长期生活障碍，而且这类irAEs的表现常常是慢性的，需要免疫抑制/免疫调节剂持续的治疗，因此识别此类irAEs的典型表现并给予合适治疗显得至关重要。维持患者的生活质量和保存日常生活（ADL）的能力是治疗的首要任务。最常报道的类风湿性irAEs是单发或多发关节炎。类风湿性irAEs引起的关节损伤在停止免疫治疗后症状仍会持续。在接受ICIs治疗的患者中，关节痛发生率约15%,但炎症性关节炎的发生率，特别是2级或以下关节炎的发生率未见系统性的报道［76］。关节炎通常不单独发生，大部分患者会合并有其他器官的irAEs。小样本研究结果显示，类风湿性irAEs中位发生时间为ICIs治疗后的第5个月。临床上，类风湿性irAEs有3种表型：1）大关节反应性关节炎，可能伴有结膜炎和葡萄膜炎；2）多关节类风湿病样关节炎，常累及手部小关节（掌指关节［MCP］,近侧指尖关节［PIP］或手腕）；这类关节炎很少伴有类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）的升高，但仍具有侵蚀性；3）血清学阴性、单发和多关节炎；其典型起病部位为中或大关节；特征性病变为滑膜炎，累及肌腱和附着点，伴或不伴有关节侵蚀。CTLA-4和PD-1抗体联合治疗较单药治疗有更高的关节炎发生风险，其发生率和药物或癌种无关。处理关节炎常常需要使用中等剂量的糖皮质激素，或合并使用免疫调节剂、延缓疾病进程的抗风湿药物（DMARDs）,如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、甲氨蝶吟、来氟米特、柳氮磺胺叱院和羟化氯唾。报道显示，停用ICIs后炎症性关节炎可持续2年以上，这时候需要持续使用免疫调节药物。除关节炎外，其他ICIs治疗相关类风湿性irAEs比较少见，如干燥综合征（表现为严重的眼部和口腔干燥）、腮腺炎、炎症性肌炎（常表现为多发性肌炎）、偶尔由现的横纹肌溶解、血管炎（包括巨细胞性动脉炎［GCA］和风湿性多肌痛［PMR］）、系统性红斑狼疮（SLE）及结节病。准确报道类风湿性irAEs的难点在于现有的CTCAE标准对疾病程度分级比较模糊。目前的CTCAE标准（4.0版）将需要糖皮质激素和免疫调节剂治疗、有临床意义的irAEs定义为1/2级，而类风湿病学CTCAE（rCTCAE）结合了“类风湿病学网络终点评估标准”（以前称“类风湿性关节炎临床试验终点评估标准“；OMERACT）（RCTCAE2.0版）［34］将类似症状1-2个严重等级。特别重要的是，现有的CTCAE标准将日常生活能力损害（接受药物治疗、烹调、家务活动、乘坐交通工具）仅仅定义为2级，但实际上这种级别的毒性已肌肉骨骼irAEs临床意义按目前的CTCAE分级，肌肉骨骼症状（如关节炎和肌炎引起的）临床上合适的评估标准会导致irAEs表现被误读，因此不能反映真实的流行病学数据。例如，肿瘤科医生会用不同的术语来记录关节肿胀（如关节积液、关节痛、关节功能改变和关节炎）或肌无力（肌痛、肌无力、下肢功能改变）。因此，对类风湿性irAEs表现进行统一编码有助于反映真实的肌肉骨骼irAEs发生率。诊断评价近期有文献报道了炎症性关节炎的诊断流程。SITC毒性管理工作组评估和讨论了这一流程，并进行了调整，内容包括：?1级：关节检查（肿胀/触痛），功能评估，建议转诊风湿病科（特别是症状持续的状态下）；?2/3级：关节检查，功能评估，建议实验室检查（抗核抗体［ANA］，类风湿因子［RF］,抗环瓜氨酸肽抗体［抗CCP］,红细胞沉降率［ESR］）,C反应蛋白［CRP］;建议影像学检查（受累关节X线平片，关节MRI和/或肌肉骨骼超声）何时转诊建议所有CTCAE＞2级的炎症性关节炎患者转风湿科治疗。如果患者症状持续时间＞6周，或每日强的松剂量＞20mg（或等效其他药物），且无法在4周内间减量至＜10mg/日，也建议转风湿科治疗［78］。有肌无力症状和肌酸激酶（CK）升高的疑似肌炎患者，也建议转风湿科或神经科就诊，因为这些情况会危及生命。通常，患者在相关症状由现后的几周内，侵蚀、不可逆的关节损伤就会由现，因此推荐患者尽早转风湿科治疗，以评估是否需要在激素治疗的基础上增加延缓疾病进程的抗风湿病药物。对于其他疑似类风湿性毒性的患者（如脉管炎、肌炎、硬皮病等）,即使症状轻微，也建议转风湿专科就诊，以获得及时诊断和处理，预防发生永久性器官损害。输液反应临床表现和流行病学输液反应可能表现由一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、等麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。在接受avelumab（推荐治疗前给予对乙酰氨基酚和抗组胺药物预处理）治疗的患者中，输液反应（所有级别）的发生率为25%［7］;接受其他ICIs治疗小于10%［5-9,79-81］。Ipilimumab似乎具有较好的耐受性；在接受苯海拉明和/或糖皮质类激素预处理［82］的患者中，输注时间超过30min（标准时间是90min）,ipilimumab引起的输液反应发生率<6%。严重的、危及生命的输液反应仅发生于2%的患者。轻微或中度的输液反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液。严重的、危及生命的输液反应推荐参考机构输液反应指南迅速处理。3或4级输液反应患者建议永久停药[80]O诊断评估癌症治疗过程中会经常由现输液反应。制定免疫治疗输注流程和进行医护人员培训非常重要。一旦由现输液反应，应进行快速的评估并依据机构指南进行合适的干预。缺氧和/或休克症状会危及生命，这些情况须要紧急处理[。何时转诊癌症患者经常接受多种种药物的输注；当患者由现严重或危及生命的输液反应（CTCAE3-4级），推荐转过敏专科治疗。合理的评估和建议可避免再次暴露于引起严重输液反应的药物。罕见的免疫相关毒性心血管毒性临床表现及流行病学ICIs所致的心脏irAEs表现可能是非特异性的，例如乏力和虚弱。然而，更典型的心脏irAEs症状