慢阻肺风险管理预防急性加重课件

慢阻肺风险管理：

预防急性加重汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文慢阻肺风险管理：

预防急性加重汕头大学医学院第一附属医院1慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险

减轻症状缓解症状提高运动耐量改善健康状况降低风险预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率

Updated2017©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险减轻症状缓解症状提22017GOLD指南

更新了急性加重的定义和分级SABDs短效支扩剂短效支扩剂SABDs+抗生素或口服激素住院或急救轻度急性加重中度急性加重重度急性加重©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺急性加重期（AECOPD）定义为：患者呼吸道症状的急性恶化，导致额外治疗。COPDexacerbationsaredefinedasanacuteworseningofrespiratorysymptomsthatresultinadditionaltherapy2017GOLD指南

更新了急性加重的定义和分级SABDs短32017GOLD指南

新增有关AECOPD的表述GOLD,2017Report-P117-118./AmJRespirCritCareMed.2012Jul1;186(1):48-55.AmJRespirCritCareMed.2000May;161(5)1608-13.AmJRespirCritCareMed.2015Oct15;192(8):943-50.有关AECOPD介绍，新版GOLD指南在沿用2016版内容的基础上，新增以下表述：“目前已确定，COPD急性加重会加速疾病进展，如果COPD患者急性加重后恢复缓慢，很可能疾病出现进展。”一项队列研究（n=384），随访1039天，主要评估急性加重恢复缓慢的影响。4“伴有痰或血嗜酸性粒细胞计数增加的AECOPD对全身糖皮质激素治疗可能更有效，但需更多前瞻性研究来验证这一结论”一项标记物导向的随机双盲研究（n=164），依据血嗜酸性粒细胞计数（＞2%，≤2%）分为标记物治疗组或标准治疗组，主要研究终点为健康状况（治疗2周后）的非劣效性。2“COPD急性加重症状通常持续7-10天，但有时会更长。甚至在第8周，仍然有大约20%患者仍未恢复到急性加重前的状态”一项队列研究（n=101），随访2.5年，主要评估急性加重发生及恢复情况。32017GOLD指南

新增有关AECOPD的表述GOLD,4重度频繁急性加重*与高死亡率相关3.Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax2005;60:925-931.COPD,chronicobstructivepulmonarydisease.GroupA无COPD急性加重的患者GroupB有1到2次COPD急性加重并住院的患者GroupC有3次或以上COPD急性加重并住院的患者时间（月）01020304050600.81.0生存率P<0.0001ABCP=0.069P<0.0002即便是1到2次的严重加剧，也会引起死亡率上升（B组）*与基线相比，症状学指征持续上升。一项随访5年的前瞻性队列研究，纳入304例COPD患者，采用多元变量回归分析对COPD住院患者的急性加重的预后影响因素进行分析。这些影响因素包括患者年龄、吸咽史、体重指数、并存病、长期氧疗、肺功能参数、动脉血气分压等。目的在于确定COPD急性加重是否会对死亡率产生直接影响。重度频繁急性加重*与高死亡率相关GroupA时间（月）01OR值NEnglJMed.2010Sep16;363(12):1128-38.既往急性加重史

是预测未来AECOPD发生风险最佳预测因子基于ECLIPSE研究的多变量分析显示：AECOPD最佳预测因子为既往急性加重史（过去一年患者报告有急性加重）该多变量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重发生率及相关因素1。随访第一年急性加重相关因素4.3（3.59-5.17）；P＜0.0011.11（1.10-1.14）；P＜0.0011.10（1.08-1.12）；P＜0.001OR值NEnglJMed.2010Sep16;36慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal.Lancet.2007,370(9589):786–7963.

Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax.2005,60:925-931.4.

HoogendoornM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2010;5:435-444.频繁急性加重降低患者生活质量2,3增加死亡率2,3加重气道炎症2加速肺功能下降21.急性加重可以发生在疾病的任何时期42.延长患者恢复时间，产生不可逆的病情变化33.增加社会经济成本1慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流药物预防非药物预防吸入性糖皮质激素：氟替卡松、布地

奈德戒烟吸入长效支气管扩张剂：茚达特罗、

沙美特罗、福莫特罗、噻托溴铵家庭氧疗磷酸二酯酶-4抑制剂：罗氟司特无创通气支持茶碱肺康复黏液溶解剂：氨溴索、厄多司坦、羧

甲司坦肺减容术抗氧化剂药物：N-乙酰半胱氨酸免疫调节剂疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014，34（1）：1-11.支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流药物预防非药物预防吸入8关于激素在慢阻肺稳定期中治疗吸入激素ICS+LABA比单用一个药物在中到极重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康状况和减少患者急性加重（证据等级A）

常规使用ICS治疗提高肺炎风险，尤其是在重度慢阻肺患者中（证据等级A）ICS+LAMA+LABA三联治疗比ICS+LABA或LAMA单用能改善肺功能，症状和健康状况（证据等级A）和减少急性加重（证据等级B）口服激素

长期使用口服激素有很多的副作用（证据等级A)，同时无获益证据（证据等级C）©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease关于激素在慢阻肺稳定期中治疗吸入激素©2017Globa9TheLancetRespiratoryMedicine,2015,3(6):435-442.一项为期1年的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用25μg一天一次维兰特罗及25μg维兰特罗+(50μg,100μg或200μg)糠酸氟替卡松治疗。比较基线两水平嗜酸性粒细胞(<2%和>2%)的急性加重频率，肺功能及肺炎发生率。以研究嗜酸性粒细胞计数对于慢阻肺急性加重ICS长期疗效的生物标记效果。两项研究的事后分析显示ICS能降低高血嗜酸粒细胞慢阻肺患者中重度急性加重p=0·2804<2%2to

<4%糠酸福替卡松与维兰特罗组合维兰特罗25ug血中嗜酸性粒细胞计数4

to

<6%≥6%p=0·0045p=0·0128p=0·0020中重度急性加重频率(患者每年)1.71.61·51·41·31·21·11·00·90·80·70·60·50·40·30·20·10中重度急性加重频率(患者每年)一项为期48周的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用福莫特罗12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特罗100/6ug治疗。比较基线不同水平的嗜酸性粒细胞的急性加重频率，肺功能及SGRQ的治疗疗效p=0.041p=<0.001p=0.113p=0.105TheLancetRespiratoryMedicin10WISDOM研究事后分析显示ICS能降低

血嗜酸粒细胞>4%的慢阻肺患者中重度急性加重11因素患者率比P-valueTotal22961.100.1655嗜酸细胞基线(<2%vs≥2%)<2%10391.020.8404≥2%12001.220.0325嗜酸细胞基线(<3%vs≥3%)<3%15201.070.4571≥3%7191.270.0528嗜酸细胞基线(<4%vs≥4%)<4%18031.030.6647≥4%4361.630.0025嗜酸细胞基线(<5%vs≥5%)<5%19621.070.3925≥5%2771.820.0049嗜酸细胞基线(<6%vs≥6%)<6%20601.100.1986≥6%1791.500.1067（风险增高）ICS撤药后率比增加ICS撤药后率比降低0.51248WatzHetal.LancetRespirMed.2016May;4(5):390-8WISDOM研究事后分析显示ICS能降低

血嗜酸粒细胞>4%血嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究ProspectiveclinicaltrialsarerequiredtovalidatetheuseofbloodeosinophilcountstopredictICSeffects,todetermineacut-offthresholdforbloodeosinophilsthatpredictfutureexacerbationriskinCOPDpatientswithanexacerbationhistoryandtoclarifythebloodeosinophilcut-offvaluesthatcouldbeusedinclinicalpractice.ThemechanismforanapparentlyincreasedeffectofICSinCOPDpatientswithhigherbloodeosinophilcountsremainsunclear.©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease目前对于ICS在高嗜酸性粒细胞慢阻肺患者疗效增强的作用机制不明。需要前瞻性的研究去验证使用血嗜酸性粒细胞计数预测ICS疗效，以确定血嗜酸性粒细胞预测有急性加重史慢阻肺患者未来风险和血嗜酸性粒细胞在临床运用中的临界值。血嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究Prospec12FLAME:研究设计WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.为期52周的多中心、随机双盲、活性对照、平行分组临床研究GLODB（24%）

和D类（75%）患者治疗期

(52周)导入期

(4周)LABA+LAMA（1天1次）：茚达特罗110μg+格隆溴铵50μgLABA+ICS（1天2次）：沙美特罗50μg+氟替卡松500μg随机分组患者筛查主要研究终点:

COPD急性加重年发生率如果达到非劣效性检验，则进一步进行优效性检验筛查期

(1周)N=3362例n=1680(LABA+LAMA组)n=1682(LABA+ICS组)患者基线特征LABA+LAMALABA+ICS患者,n16801682GOLD*,%A组0.10B组23.825.1C组0.10.1D组75.374.3*基于2015GOLD指南标准FLAME:研究设计WedzichaJA,etal.13首次急性加重发生时间：

LABA+LAMA优于LABA+ICSFLAME研究是一项为期52周的随机双盲、非劣效性临床研究，纳入过去1年至少发生1次急性加重的40岁以上中重度慢阻肺患者，随机分为LABA+LAMA组（茚达特罗110μg+格隆溴铵50μg，1天1次）或LABA+ICS组（沙美特罗50μg+氟替卡松500μg，1天2次），主要研究终点为在慢阻肺急性加重年度发生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS首次急性加重发生时间WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.茚达特罗+格隆溴铵氟替卡松+沙美特罗中重度急性加重HR=0.78;95%CI:0.70-0.86,P＜0.001所有急性加重HR=0.84;95%CI:0.78-0.91,P＜0.001重度急性加重HR=0.81;95%CI:0.66-1.00,P=0.046发生急性加重的患者比例（%）时间（周）0612192632384552首次急性加重发生时间：

LABA+LAMA优于LABA+IC141.041.0主要终点有利于维持ICS有利于撤除ICS非劣效性边界0.931.051.18主要终点排除了基线FEV1

协变量0.951.061.19主要终点包括开放标签治疗期间的急性加重发作风险比(95%CI)Wisdom研究主要终点显示D类患者

撤除ICS不增加急性加重发作风险随机、双盲、平行组别研究，共23个国家、200家医疗中心参与，为期12月NEnglJMed2014;371:1285-94.1.041.01.515推荐LAMA+LABA优于LABA+ICSPatientswithpersistentexacerbationsmaybenefitfromaddingasecondlongactingbronchodilator(LABA/LAMA)orusingacombinationofalongactingbeta2-agonistandaninhaledcorticosteroid(LABA/ICS).AsICSincreasestheriskfordevelopingpneumoniainsomepatients,ourprimarychoiceisLABA/LAMA.如果进一步加重，推荐

LAMA+LABA

优于

LABA+ICS

，优选LAMA+LABA是由于ICS

在某些病人会增加患肺炎的发生率。©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease推荐LAMA+LABA优于LABA+ICSPatients16Meta分析显示使用

6个月以上ICS的慢阻肺患者显著提升肺炎风险CochraneDatabaseSystRev2012;7(7):CD002991.Meta分析显示使用

6个月以上ICS的慢阻肺患者显著提升肺17低剂量的ICS也会导致肺炎风险增加25ug维兰特罗(N=818)50ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=820)100ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=806)200ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=811)肺炎严重肺炎次数8（1%）24（3%）25（3%）23（3%）归因死亡率0（0%）0(0%)1(〈1%)7(1%)骨折总发生次数8151913非外伤骨折2（25%）4（27%）6（32%）8（62%）外伤性骨折6（75%）11（73%）13（68%）5（38%）一项为期1年的双盲随机对照研究，为期1年，共涉及共计3255患者，LancetRespirMed2013;1:210–23低剂量的ICS也会导致肺炎风险增加25ug维兰特罗50ug糠182017GOLD指南强调

吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要GOLD，2016Updated-P39.GOLD,2017Report-P68./与既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次强调吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要的作用：新表述为：“吸入性支扩剂对COPD症状管理至关重要，通常定期使用以预防或减少症状（A级证据）”；“InhaledbronchodilatorsinCOPDarecentraltosymptommanagementandcommonlygivenonaregularbasistopreventorreducesymptoms.(EvidenceA)”旧表述为：“支扩剂对COPD症状管理至关重要；优选吸入治疗”；“BronchodilatormedicationsarecentraltosymptommanagementinCOPD.Inhaledtherapyispreferred”2017版GOLD2016版GOLD2017GOLD指南强调

吸入性支气管扩张剂在COPD管理中19支扩剂预防AECOPD的可能机制持续的支气管扩张可改善肺过度充气和呼吸困难，减轻通气/灌注失衡抑制气道炎症持续的支气管扩张可提高气道分泌物的清除，增加肺的防御机制WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal2012;40:1545-1554支气管扩张剂SABA：如沙丁胺醇LABA：如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗SAMA：如异丙托溴铵LAMA：如噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵支扩剂预防AECOPD的可能机制持续的支气管扩张可改善肺过度20支扩剂预防AECOPD的证据POET-COPD®13噻托溴铵HandiHaler®18µg沙美特罗50µgN=73761年DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533/13.VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011;364:1093-1103.

BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979./15.MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.

“急性加重”临床试验茚达特罗150µg噻托溴铵HandiHaler®18µgN=34391年INVIGORATE12TONADO14WISDOM15噻托溴铵/奥达特罗5/5µg和2.5/5µg噻托溴铵5和2.5µg奥达特罗5µgN=34391年噻托溴铵(18µg,od)+沙美特罗(50µg,bid)+氟替卡松(500µg,bid)噻托溴铵(18µg,od)+沙美特罗(50µg,bid)N=24851年（观察前期接受三药联合的患者在氟替卡松撤药后疗是否产生差异）支扩剂预防AECOPD的证据POET-COPD®13噻托溴铵INVIGORATE研究INVIGORATE茚达特罗，150µg,qd噻托溴铵HandiHaler®

18µg,qd为期1年的多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，纳入患者数3439例（过去1年内至少发生1次中-重度加重）主要研究终点：第12周时茚达特罗与噻托溴铵相比对于给药24小时后FEV1谷值影响的非劣效性次要研究终点：与噻托溴铵相比，茚达特罗对于1年内中-重度急性加重的非劣效性研究目的：比较茚达特罗和噻托溴铵对COPD患者肺功能，加重速度等相关结局的影响。治疗时间（周）入组2天52212263812.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMAINVIGORATE研究INVIGORATE茚达特罗，15FEV1：治疗12周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵INVIGORATE主要研究终点：治疗12周时，茚达特罗改善FEV1非劣效于噻托溴铵*符合方案人群Δ=-0.011L，

p<0.0001FEV1最小二乘均数(L)非劣效性分析*DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMAFEV1：治疗12周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵INVIGO23茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组INVIGORATE茚达特罗组COPD中重度加重风险较噻托溴铵组高29%，非劣效性不成立。12.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMA噻托溴铵HandiHaler®

18µgN=1543茚达特罗N=15290.610.79高29%茚达特罗在COPD急性加重发生率上与噻托溴铵相比，未达到非劣效（

茚达特罗vs噻托溴铵：0.79vs0.61)52周，中重度急性加重发生率茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组INVIGORAT24POET研究沙美特罗，50µg,bid,N=3669噻托溴铵HandiHaler®18µg,qd,N=3707为期1年的、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，纳入患者数7376例主要研究终点：COPD首次加重的时间次要和安全性研究终点：不良事件的发生时间，不良事件发生的数目、严重不良事件发生率以及死亡率研究目的：比较沙美特罗和噻托溴铵对中-极重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重风险的影响。入组治疗：52周VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.LABAvsLAMAPOETPOET研究沙美特罗，50µg,bid,N=3669噻托溴25噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次急性加重时间50噻托溴铵3707336931362955278726472561245523432242216921071869沙美特罗36693328302828022605245723512251213720501982191516570030609012015018021024027030033036045403530252015105*根据中心和治疗调整Cox回归分析暴露患者数COPD急性加重的概率(%)噻托溴铵沙美特罗风险降低17%风险比=0.83*(95%CI,0.77,0.90)P<0.001(对数秩检验)距急性加重发生时间(天数)LABAvsLAMAPOETVogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次急性加重时间50噻托溴铵3726TONADO研究

14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.周基线筛选-202612182432405255筛选随机分组入组治疗随访噻托溴铵+奥达特罗

固定剂量Respimat5/5μgqd噻托溴铵+奥达特罗

固定剂量Respimat

2.5/5μgqd噻托溴铵

Respimat

5μgqd噻托溴铵

Respimat

2.5μgqd奥达特罗

Respimat

5μgqd患者：GOLD2级（FEV1：50%~80%占预计值）患者50%，3级（FEV130%~50%预计值）39%，4级（FEV1占预计值<30%）10%LABA+LAMAvs单药治疗研究终点：

治疗24周后，0-3hFEV1曲线下面积，FEV1谷值，SGRQ总评分研究终点研究目的：

噻托溴铵+奥达特罗与相应的单药治疗用于中-极重度患者的疗效和安全性为期1年,多中心、随机、双盲、平行分组试验，纳入患者数5162例TONADOTONADO研究14.BuhlR,etal.27噻托溴铵+奥达特罗改善FEV1值优于单药治疗52周内，FEV1AUC0–3

周FEV1AUC0–3

反应(mL)*********†††p<0.001vs噻托溴铵5µg;**p<0.01;***p<0.001vs奥兰特罗l5µg††††††††††††噻托溴铵+奥达特罗FDC5/5µg噻托溴铵5µg奥达特罗5µg**LABA+LAMAvs单药治疗14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.TONADO噻托溴铵+奥达特罗改善FEV1值优于单药治疗52周内，FEV28噻托溴铵+奥达特罗降低急性加重风险优于单药治疗0.500.450.400.350.3050.100.050.0004080120160200天240280320360400噻托溴铵+奥达特罗FDC5/5µg任何COPD加剧的可能性噻托溴铵5µg奥达特罗5µgLABA+LAMAvs单支扩剂TONADO14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.噻托溴铵+奥达特罗降低急性加重风险优于单药治疗0.500.429WISDOM研究6-70筛查治疗52Week-6三联治疗（ICS保留）逐步撤除ICS(保留双支扩剂)导入三联治疗12随机逐步撤除ICS稳定治疗减至250µgBID减至100µgBID减至0µg(placebo)12周氟替卡松撤除安排500µgBID18噻托溴铵18µgQD沙美特罗50µgBID氟替卡松500µgBID三联治疗LABA+LAMA+ICSvsLABA+LAMAWISDOM主要研究终点：首次中或重度COPD急性加重时间研究目的：分析接受沙美特罗、噻托溴铵、氟替卡松三联治疗的患者在逐步撤除氟替卡松后是否会对AECOPD发生产生影响MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.WISDOM研究6-70筛治疗52Week30维持充分的气道扩张对预防AECOPD十分重要1243

12421059

1090927

965827

825763

740646646694

688615

607581

57014

19No.atrisk

ICSICS撤药0.0061218243036424854

ICS

ICS撤药预计的可能性事件时间（周）Hazardratio,1.06(95%CI,0.94–1.19)P=0.35byWald’schi-squaredtestLABA+LAMA+ICSvsLABA+LAMAWISDOMMagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.维持充分的气道扩张对预防AECOPD十分重要1243

12431中重度急性加重发生率频繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者

能从加用罗福司特中获益一项涉及380个研究中心，17个国家，为期52周，随机双盲研究，2354患者参与的研究显示AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVolume194Number5|September12016分组前12月急性加重发生次数参与者发生急性加重次数RR(95%CI)P罗福司特（n=1178）安慰剂（n=1174）28748760.96(0.83,1.11)0.58631791800.99(0.77,1.27)0.921>31121080.61(0.39,0.95)0.030中重度急性加重发生率频繁急性加重控制不佳的慢阻肺患者

能从加32PDE-4抑制剂对AECOPD的作用磷酸二酯酶-4抑制剂：通过抑制细胞内cAMP降解以发挥抗炎作用1.罗氟司特减少使用激素治疗的中-重度急性加重15-20%，此作用体现在以下类型患者：（1）有慢性支气管炎、（2）重-极重度COPD、（3）有急性加重史。2.罗氟司特与长效支扩剂联用可以有效改善肺功能。Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2015PDE-4抑制剂对AECOPD的作用磷酸二酯酶-4抑制剂：通33罗氟司特vs安慰剂

显著改善慢支炎+频繁加重型患者的肺功能11.CalverleyPMA,etal.Lancet.2009,374:685-694.与基线相比，支气管扩张剂前FEV1值，ml∆:48ml,P<0.0001罗氟司特，500µg,od安慰剂罗氟司特显著增加患者的FEV1值。该研究由2项研究设计类似的为期52周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，PD-FEV1<50%，至少1次加重史的COPD患者总计3091例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，500µg,qd）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用SABA进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的LABA或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前FEV1值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。40mlN=1475-9mlN=1511与基线相比，支气管扩张剂前FEV1值，ml∆:55ml,P<0.0001罗氟司特，500µg,od安慰剂50mlN=1453-4mlN=1500罗氟司特vs安慰剂

显著改善慢支炎+频繁加重型患者的肺功34罗氟司特vs安慰剂

显著减少慢支炎+频繁加重患者急性加重11.CalverleyPMA,etal.Lancet.2009,374:685-694.急性加重发生率，人/年RR0.83,P=0.0003罗氟司特，500µg,qd安慰剂罗氟司特显著降低慢支气管炎型患者的急性加重，推迟首次加重的时间该研究由2项研究设计类似的为期52周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，PD-FEV1<50%，至少1次加重史的COPD患者总计3091例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，500µg,qd）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用SABA进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的LABA或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前FEV1值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。1.14N=7171.37N=821首次加重的时间，天HR0.89,P=0.0185罗氟司特，500µg,qd安慰剂80N=145371N=1500罗氟司特vs安慰剂

显著减少慢支炎+频繁加重患者急性加重35总结AECOPD重在预防，其手段包括药物和非药物干预支扩剂和抗炎药物是预防AECOPD的重要手段噻托溴铵降低AECOPD风险的疗效优于LABAs联合支扩剂能带来更好的预防AECOPD的效果在最大化扩张支气管的前提下，ICS提高预防AECOPD的效果有限，且有增加肺炎的风险总结AECOPD重在预防，其手段包括药物和非药物干预36谢谢！谢谢！37慢阻肺风险管理：

预防急性加重汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文慢阻肺风险管理：

预防急性加重汕头大学医学院第一附属医院38慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险

减轻症状缓解症状提高运动耐量改善健康状况降低风险预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率

Updated2017©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险减轻症状缓解症状提392017GOLD指南

更新了急性加重的定义和分级SABDs短效支扩剂短效支扩剂SABDs+抗生素或口服激素住院或急救轻度急性加重中度急性加重重度急性加重©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺急性加重期（AECOPD）定义为：患者呼吸道症状的急性恶化，导致额外治疗。COPDexacerbationsaredefinedasanacuteworseningofrespiratorysymptomsthatresultinadditionaltherapy2017GOLD指南

更新了急性加重的定义和分级SABDs短402017GOLD指南

新增有关AECOPD的表述GOLD,2017Report-P117-118./AmJRespirCritCareMed.2012Jul1;186(1):48-55.AmJRespirCritCareMed.2000May;161(5)1608-13.AmJRespirCritCareMed.2015Oct15;192(8):943-50.有关AECOPD介绍，新版GOLD指南在沿用2016版内容的基础上，新增以下表述：“目前已确定，COPD急性加重会加速疾病进展，如果COPD患者急性加重后恢复缓慢，很可能疾病出现进展。”一项队列研究（n=384），随访1039天，主要评估急性加重恢复缓慢的影响。4“伴有痰或血嗜酸性粒细胞计数增加的AECOPD对全身糖皮质激素治疗可能更有效，但需更多前瞻性研究来验证这一结论”一项标记物导向的随机双盲研究（n=164），依据血嗜酸性粒细胞计数（＞2%，≤2%）分为标记物治疗组或标准治疗组，主要研究终点为健康状况（治疗2周后）的非劣效性。2“COPD急性加重症状通常持续7-10天，但有时会更长。甚至在第8周，仍然有大约20%患者仍未恢复到急性加重前的状态”一项队列研究（n=101），随访2.5年，主要评估急性加重发生及恢复情况。32017GOLD指南

新增有关AECOPD的表述GOLD,41重度频繁急性加重*与高死亡率相关3.Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax2005;60:925-931.COPD,chronicobstructivepulmonarydisease.GroupA无COPD急性加重的患者GroupB有1到2次COPD急性加重并住院的患者GroupC有3次或以上COPD急性加重并住院的患者时间（月）01020304050600.81.0生存率P<0.0001ABCP=0.069P<0.0002即便是1到2次的严重加剧，也会引起死亡率上升（B组）*与基线相比，症状学指征持续上升。一项随访5年的前瞻性队列研究，纳入304例COPD患者，采用多元变量回归分析对COPD住院患者的急性加重的预后影响因素进行分析。这些影响因素包括患者年龄、吸咽史、体重指数、并存病、长期氧疗、肺功能参数、动脉血气分压等。目的在于确定COPD急性加重是否会对死亡率产生直接影响。重度频繁急性加重*与高死亡率相关GroupA时间（月）01OR值NEnglJMed.2010Sep16;363(12):1128-38.既往急性加重史

是预测未来AECOPD发生风险最佳预测因子基于ECLIPSE研究的多变量分析显示：AECOPD最佳预测因子为既往急性加重史（过去一年患者报告有急性加重）该多变量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重发生率及相关因素1。随访第一年急性加重相关因素4.3（3.59-5.17）；P＜0.0011.11（1.10-1.14）；P＜0.0011.10（1.08-1.12）；P＜0.001OR值NEnglJMed.2010Sep16;343慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal.Lancet.2007,370(9589):786–7963.

Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax.2005,60:925-931.4.

HoogendoornM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2010;5:435-444.频繁急性加重降低患者生活质量2,3增加死亡率2,3加重气道炎症2加速肺功能下降21.急性加重可以发生在疾病的任何时期42.延长患者恢复时间，产生不可逆的病情变化33.增加社会经济成本1慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流药物预防非药物预防吸入性糖皮质激素：氟替卡松、布地

奈德戒烟吸入长效支气管扩张剂：茚达特罗、

沙美特罗、福莫特罗、噻托溴铵家庭氧疗磷酸二酯酶-4抑制剂：罗氟司特无创通气支持茶碱肺康复黏液溶解剂：氨溴索、厄多司坦、羧

甲司坦肺减容术抗氧化剂药物：N-乙酰半胱氨酸免疫调节剂疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014，34（1）：1-11.支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流药物预防非药物预防吸入45关于激素在慢阻肺稳定期中治疗吸入激素ICS+LABA比单用一个药物在中到极重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康状况和减少患者急性加重（证据等级A）

常规使用ICS治疗提高肺炎风险，尤其是在重度慢阻肺患者中（证据等级A）ICS+LAMA+LABA三联治疗比ICS+LABA或LAMA单用能改善肺功能，症状和健康状况（证据等级A）和减少急性加重（证据等级B）口服激素

长期使用口服激素有很多的副作用（证据等级A)，同时无获益证据（证据等级C）©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease关于激素在慢阻肺稳定期中治疗吸入激素©2017Globa46TheLancetRespiratoryMedicine,2015,3(6):435-442.一项为期1年的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用25μg一天一次维兰特罗及25μg维兰特罗+(50μg,100μg或200μg)糠酸氟替卡松治疗。比较基线两水平嗜酸性粒细胞(<2%和>2%)的急性加重频率，肺功能及肺炎发生率。以研究嗜酸性粒细胞计数对于慢阻肺急性加重ICS长期疗效的生物标记效果。两项研究的事后分析显示ICS能降低高血嗜酸粒细胞慢阻肺患者中重度急性加重p=0·2804<2%2to

<4%糠酸福替卡松与维兰特罗组合维兰特罗25ug血中嗜酸性粒细胞计数4

to

<6%≥6%p=0·0045p=0·0128p=0·0020中重度急性加重频率(患者每年)1.71.61·51·41·31·21·11·00·90·80·70·60·50·40·30·20·10中重度急性加重频率(患者每年)一项为期48周的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用福莫特罗12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特罗100/6ug治疗。比较基线不同水平的嗜酸性粒细胞的急性加重频率，肺功能及SGRQ的治疗疗效p=0.041p=<0.001p=0.113p=0.105TheLancetRespiratoryMedicin47WISDOM研究事后分析显示ICS能降低

血嗜酸粒细胞>4%的慢阻肺患者中重度急性加重48因素患者率比P-valueTotal22961.100.1655嗜酸细胞基线(<2%vs≥2%)<2%10391.020.8404≥2%12001.220.0325嗜酸细胞基线(<3%vs≥3%)<3%15201.070.4571≥3%7191.270.0528嗜酸细胞基线(<4%vs≥4%)<4%18031.030.6647≥4%4361.630.0025嗜酸细胞基线(<5%vs≥5%)<5%19621.070.3925≥5%2771.820.0049嗜酸细胞基线(<6%vs≥6%)<6%20601.100.1986≥6%1791.500.1067（风险增高）ICS撤药后率比增加ICS撤药后率比降低0.51248WatzHetal.LancetRespirMed.2016May;4(5):390-8WISDOM研究事后分析显示ICS能降低

血嗜酸粒细胞>4%血嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究ProspectiveclinicaltrialsarerequiredtovalidatetheuseofbloodeosinophilcountstopredictICSeffects,todetermineacut-offthresholdforbloodeosinophilsthatpredictfutureexacerbationriskinCOPDpatientswithanexacerbationhistoryandtoclarifythebloodeosinophilcut-offvaluesthatcouldbeusedinclinicalpractice.ThemechanismforanapparentlyincreasedeffectofICSinCOPDpatientswithhigherbloodeosinophilcountsremainsunclear.©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease目前对于ICS在高嗜酸性粒细胞慢阻肺患者疗效增强的作用机制不明。需要前瞻性的研究去验证使用血嗜酸性粒细胞计数预测ICS疗效，以确定血嗜酸性粒细胞预测有急性加重史慢阻肺患者未来风险和血嗜酸性粒细胞在临床运用中的临界值。血嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究Prospec49FLAME:研究设计WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.为期52周的多中心、随机双盲、活性对照、平行分组临床研究GLODB（24%）

和D类（75%）患者治疗期

(52周)导入期

(4周)LABA+LAMA（1天1次）：茚达特罗110μg+格隆溴铵50μgLABA+ICS（1天2次）：沙美特罗50μg+氟替卡松500μg随机分组患者筛查主要研究终点:

COPD急性加重年发生率如果达到非劣效性检验，则进一步进行优效性检验筛查期

(1周)N=3362例n=1680(LABA+LAMA组)n=1682(LABA+ICS组)患者基线特征LABA+LAMALABA+ICS患者,n16801682GOLD*,%A组0.10B组23.825.1C组0.10.1D组75.374.3*基于2015GOLD指南标准FLAME:研究设计WedzichaJA,etal.50首次急性加重发生时间：

LABA+LAMA优于LABA+ICSFLAME研究是一项为期52周的随机双盲、非劣效性临床研究，纳入过去1年至少发生1次急性加重的40岁以上中重度慢阻肺患者，随机分为LABA+LAMA组（茚达特罗110μg+格隆溴铵50μg，1天1次）或LABA+ICS组（沙美特罗50μg+氟替卡松500μg，1天2次），主要研究终点为在慢阻肺急性加重年度发生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS首次急性加重发生时间WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.茚达特罗+格隆溴铵氟替卡松+沙美特罗中重度急性加重HR=0.78;95%CI:0.70-0.86,P＜0.001所有急性加重HR=0.84;95%CI:0.78-0.91,P＜0.001重度急性加重HR=0.81;95%CI:0.66-1.00,P=0.046发生急性加重的患者比例（%）时间（周）0612192632384552首次急性加重发生时间：

LABA+LAMA优于LABA+IC511.041.0主要终点有利于维持ICS有利于撤除ICS非劣效性边界0.931.051.18主要终点排除了基线FEV1

协变量0.951.061.19主要终点包括开放标签治疗期间的急性加重发作风险比(95%CI)Wisdom研究主要终点显示D类患者

撤除ICS不增加急性加重发作风险随机、双盲、平行组别研究，共23个国家、200家医疗中心参与，为期12月NEnglJMed2014;371:1285-94.1.041.01.552推荐LAMA+LABA优于LABA+ICSPatientswithpersistentexacerbationsmaybenefitfromaddingasecondlongactingbronchodilator(LABA/LAMA)orusingacombinationofalongactingbeta2-agonistandaninhaledcorticosteroid(LABA/ICS).AsICSincreasestheriskfordevelopingpneumoniainsomepatients,ourprimarychoiceisLABA/LAMA.如果进一步加重，推荐

LAMA+LABA

优于

LABA+ICS

，优选LAMA+LABA是由于ICS

在某些病人会增加患肺炎的发生率。©2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease推荐LAMA+LABA优于LABA+ICSPatients53Meta分析显示使用

6个月以上ICS的慢阻肺患者显著提升肺炎风险CochraneDatabaseSystRev2012;7(7):CD002991.Meta分析显示使用

6个月以上ICS的慢阻肺患者显著提升肺54低剂量的ICS也会导致肺炎风险增加25ug维兰特罗(N=818)50ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=820)100ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=806)200ug糠酸氟替卡松+25ug维兰特罗(N=811)肺炎严重肺炎次数8（1%）24（3%）25（3%）23（3%）归因死亡率0（0%）0(0%)1(〈1%)7(1%)骨折总发生次数8151913非外伤骨折2（25%）4（27%）6（32%）8（62%）外伤性骨折6（75%）11（73%）13（68%）5（38%）一项为期1年的双盲随机对照研究，为期1年，共涉及共计3255患者，LancetRespirMed2013;1:210–23低剂量的ICS也会导致肺炎风险增加25ug维兰特罗50ug糠552017GOLD指南强调

吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要GOLD，2016Updated-P39.GOLD,2017Report-P68./与既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次强调吸入性支气管扩张剂在COPD管理中至关重要的作用：新表述为：“吸入性支扩剂对COPD症状管理至关重要，通常定期使用以预防或减少症状（A级证据）”；“InhaledbronchodilatorsinCOPDarecentraltosymptommanagementandcommonlygivenonaregularbasistopreventorreducesymptoms.(EvidenceA)”旧表述为：“支扩剂对COPD症状管理至关重要；优选吸入治疗”；“BronchodilatormedicationsarecentraltosymptommanagementinCOPD.Inhaledtherapyispreferred”2017版GOLD2016版GOLD2017GOLD指南强调

吸入性支气管扩张剂在COPD管理中56支扩剂预防AECOPD的可能机制持续的支气管扩张可改善肺过度充气和呼吸困难，减轻通气/灌注失衡抑制气道炎症持续的支气管扩张可提高气道分泌物的清除，增加肺的防御机制WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal2012;40:1545-1554支气管扩张剂SABA：如沙丁胺醇LABA：如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗SAMA：如异丙托溴铵LAMA：如噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵支扩剂预防AECOPD的可能机制持续的支气管扩张可改善肺过度57支扩剂预防AECOPD的证据POET-COPD®13噻托溴铵HandiHaler®18µg沙美特罗50µgN=73761年DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533/13.VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011;364:1093-1103.

BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979./15.MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014,371:1285-1294.

“急性加重”临床试验茚达特罗150µg噻托溴铵HandiHaler®18µgN=34391年INVIGORATE12TONADO14WISDOM15噻托溴铵/奥达特罗5/5µg和2.5/5µg噻托溴铵5和2.5µg奥达特罗5µgN=34391年噻托溴铵(18µg,od)+沙美特罗(50µg,bid)+氟替卡松(500µg,bid)噻托溴铵(18µg,od)+沙美特罗(50µg,bid)N=24851年（观察前期接受三药联合的患者在氟替卡松撤药后疗是否产生差异）支扩剂预防AECOPD的证据POET-COPD®13噻托溴铵INVIGORATE研究INVIGORATE茚达特罗，150µg,qd噻托溴铵HandiHaler®

18µg,qd为期1年的多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，纳入患者数3439例（过去1年内至少发生1次中-重度加重）主要研究终点：第12周时茚达特罗与噻托溴铵相比对于给药24小时后FEV1谷值影响的非劣效性次要研究终点：与噻托溴铵相比，茚达特罗对于1年内中-重度急性加重的非劣效性研究目的：比较茚达特罗和噻托溴铵对COPD患者肺功能，加重速度等相关结局的影响。治疗时间（周）入组2天52212263812.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMAINVIGORATE研究INVIGORATE茚达特罗，15FEV1：治疗12周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵INVIGORATE主要研究终点：治疗12周时，茚达特罗改善FEV1非劣效于噻托溴铵*符合方案人群Δ=-0.011L，

p<0.0001FEV1最小二乘均数(L)非劣效性分析*DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMAFEV1：治疗12周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵INVIGO60茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组INVIGORATE茚达特罗组COPD中重度加重风险较噻托溴铵组高29%，非劣效性不成立。12.DecramerML,etal.LancetRespirMed.

2013,1(7):524-533.LABAvsLAMA噻托溴铵HandiHaler®

18µgN=1543茚达特罗N=15290.610.79高29%茚达特罗在COPD急性加重发生率上与噻托溴铵相比，未达到非劣效（

茚达特罗vs噻托溴铵：0.79vs0.61)52周，中重度急性加重发生率茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组INVIGORAT61POET研究沙美特罗，50µg,bid,N=3669噻托溴铵HandiHaler®18µg,qd,N=3707为期1年的、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，纳入患者数7376例主要研究终点：COPD首次加重的时间次要和安全性研究终点：不良事件的发生时间，不良事件发生的数目、严重不良事件发生率以及死亡率研究目的：比较沙美特罗和噻托溴铵对中-极重度COPD且伴有加重史的患者中-重度加重风险的影响。入组治疗：52周VogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.LABAvsLAMAPOETPOET研究沙美特罗，50µg,bid,N=3669噻托溴62噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次急性加重时间50噻托溴铵3707336931362955278726472561245523432242216921071869沙美特罗36693328302828022605245723512251213720501982191516570030609012015018021024027030033036045403530252015105*根据中心和治疗调整Cox回归分析暴露患者数COPD急性加重的概率(%)噻托溴铵沙美特罗风险降低17%风险比=0.83*(95%CI,0.77,0.90)P<0.001(对数秩检验)距急性加重发生时间(天数)LABAvsLAMAPOETVogelmeierC,etal.NEnglJMed.2011,364:1093-1103.噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次急性加重时间50噻托溴铵3763TONADO研究

14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.周基线筛选-202612182432405255筛选随机分组入组治疗随访噻托溴铵+奥达特罗

固定剂量Respimat5/5μgqd噻托溴铵+奥达特罗

固定剂量Respimat

2.5/5μgqd噻托溴铵

Respimat

5μgqd噻托溴铵

Respimat

2.5μgqd奥达特罗

Respimat

5μgqd患者：GOLD2级（FEV1：50%~80%占预计值）患者50%，3级（FEV130%~50%预计值）39%，4级（FEV1占预计值<30%）10%LABA+LAMAvs单药治疗研究终点：

治疗24周后，0-3hFEV1曲线下面积，FEV1谷值，SGRQ总评分研究终点研究目的：

噻托溴铵+奥达特罗与相应的单药治疗用于中-极重度患者的疗效和安全性为期1年,多中心、随机、双盲、平行分组试验，纳入患者数5162例TONADOTONADO研究14.BuhlR,etal.64噻托溴铵+奥达特罗改善FEV1值优于单药治疗52周内，FEV1AUC0–3

周FEV1AUC0–3

反应(mL)*********†††p<0.001vs噻托溴铵5µg;**p<0.01;***p<0.001vs奥兰特罗l5µg††††††††††††噻托溴铵+奥达特罗FDC5/5µg噻托溴铵5µg奥达特罗5µg**LABA+LAMAvs单药治疗14.BuhlR,etal.EurRespirJ.2015,45:969-979.TONADO噻托溴铵+奥达特罗改善FEV1值优于单药治疗52周内，FEV65噻托溴铵+奥达特罗降低急性加重风险优于单药治疗0.500.450.400.350.3050.100.050.0004080120160200天240280320360400噻托溴铵+奥达特罗FDC5/5µg任何COPD加剧的可能性噻托