从指南解读他汀用药-普伐他汀

从最新指南解读他汀用药普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求普伐他汀用于一、二级预防获益更多应结合药物安全性选择合适患者的他汀循证证据充足，使用普伐他汀安全有效主要内容普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求普伐他汀用于一、二级预防获益更多应结合药物安全性选择合适患者的他汀循证证据充足，使用普伐他汀安全有效主要内容2013年11月12日，美国心脏学会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)及其他学术机构共同发布了《降低血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南》（以下称“新指南”）新指南主要新颖之处有三点。新指南发布提出新观点新指南指出“4类他汀获益人群”，分人群和风险进行治疗推荐治疗重点从特定的治疗目标值转移到了风险评估上更加强调安全性，给出安全性推荐：关注他汀副作用，评估治疗净效益。Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]新指南首次提出四类获益人群指南第一次指出“四类他汀获益人群”确诊ASCVD者原发性低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高40~75岁、LDL-C为1.8~4.9mmol/L的糖尿病患者无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥7.5%者Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]强效他汀类药物治疗中效他汀类药物治疗弱效他汀类药物治疗每日剂量可使LDL-C平均降低＞50%每日剂量可使LDL-C平均降低30%-50%每日剂量可使LDL-C平均降低＜30%阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20（40）mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他汀10（5）mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀缓释剂80mg氟伐他汀40mg，日2次匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg指南对他汀类药物的疗效定位临床实践中我们是否选择越强效的他汀越好？Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]胡大一指出：瑞舒伐他汀40mg/d量在中国与日本未获批准。在中国的患者中推广阿托伐他汀80mg剂量不可行。强效他汀不合中国国情中国ASCVD的总体人群风险明显低于美国；中国患者用药前80%基线LDL-C≤130mg/dl。中国没有阿托伐他汀40～80mg的安全性数据。无必要肝酶明显增高、肌痛/肌病、新发糖尿病等他汀不良反应均有剂量相关现象。同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的8倍，程度也更为严重。不安全中国患者如服4片20mg的阿托伐他汀，每天费用超过40元人民币；如用10mg国产阿乐，则需每天服8片药物。成本-效益不合理一个ASCVD患者除了每天服用阿司匹林、氯毗格雷、β受体阻滞剂、ACE抑制剂之外，再加4-8片阿托伐他汀，即使买得起，也无法坚持。不可能依从降脂治疗不可照搬ACCAHA新指南.胡大一，2013,12,03发表于新浪微博多数患者无须使用强效他汀86.3%的患者无需他汀治疗17.7%患者需降脂治疗大多数患者降脂幅度无须超过30%VALUEINHEALTH15(2012)32–38该研究使用1999~2008年国民健康和营养状况调查所提供的访谈记录、统计数据以及实验室数据，共纳入8769例20岁及以上未使用他汀治疗的调查者。根据NCEPATPIII指南对受试者心血管疾病风险和LDL目标值进行评估。结果显示，在需要他汀干预的患者中绝大多数降脂幅度不需超过30%。Lancet.2002;360:1623-3082%患者达到NCEPATPⅢ设定的靶目标--LDL-C下降34%普伐他汀的降脂幅度已可以满足绝大多数患者治疗需要普伐他汀40mg有效降脂达标PROSPER研究：该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入5804例70~82岁（男性48%，女性52%）老年患者，随机分为普伐他汀（40mg）治疗组与安慰剂组，随访时间3.2年。主要研究终点为冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中。普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求普伐他汀用于一、二级预防获益更多应结合药物安全性选择合适患者的他汀循证证据充足，使用普伐他汀安全有效主要内容1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L非糖尿病患者的一级预防患者年龄在40~75岁之间，若10年ASCVD风险≥7.5%，需用中到高强度的他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。若10年ASCVD风险＜7.5%，则中等强度他汀类药物治疗即可（Ⅱa，B）。1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L糖尿病患者的一级预防年龄在40~75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。新指南指出：指南对他汀一级预防的推荐Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]普伐他汀用于一级预防效益显著西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普拉固和安慰剂，平均随访4.9年。P=0.051P=0.033P＜0.001P＜0.001P=0.007P=0.009风险降低幅度NEnglJMed1995;333:1301-7.普伐他汀显著降低无MI病史男性患者的MI风险和心血管死亡事件，对非心血管死亡率无不利影响。普伐他汀一级预防患者获益超越单纯降脂ValueHealth.1998Jul-Aug;1(2):120-4.该研究对WOSCOPS研究随访期间普伐他汀治疗组和安慰剂组血脂水平处于150-170mg/dL水平的患者数据进行分析。普伐他汀组患者466例，安慰剂治疗组患者446例。结果显示，在血脂水平相当情况下普伐他汀治疗仍然能显著降低患者心血管事件风险。随访4.9年期间心血管事件发生率47%血脂水平相当，普伐他汀治疗仍然额外获益指南对他汀二级预防的推荐新指南指出：ASCVD患者二级预防临床已诊断ASCVD的患者，若年龄≤75岁，若患者不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应，可尝试中等强度他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]普伐他汀二级预防效益显著胆固醇与复发事件试验（CARE）为大规模随机双盲研究。在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂对患者预后的影响，平均随访5.0年。心血管事件发生率P=0.003P=0.006P＜0.001P=0.03终点1=CHD或非致命性MI死亡终点2=致死和非致死MI终点3=CABG或PTCA终点4=卒中心血管事件发生率终点1=全因死亡终点2=CHD或非致命性MI死亡终点3=MI终点4=CABG或PTCA终点5=卒中缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年。普伐他汀用于心血管疾病患者二级预防可有效降低患者心血管事件风险和死亡风险P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001P=0.048NEnglJMed.1996Oct3;335(14):1001-9.NEnglJMed.1998Nov5;339(19):1349-57.Lancet.2002;360:1623-30用于高龄患者二级预防疗效显著P=0.014P=0.006P=0.043P=0.051PROSPER研究：该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入5804例70~82岁（男性48%，女性52%）老年患者，随机分为普伐他汀（40mg）治疗组与安慰剂组，随访时间3.2年。主要研究终点为冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中。研究证实普伐他汀类用于老年人群二级预防疗效显著普伐他汀二级预防或有降脂之外获益4S研究是辛伐他汀用于心血管疾病伴高脂血症患者的二级预防研究。将CARE研究中符合4S研究入组标准的患者（n=544）进行分析。结果提示，普伐他汀治疗可能存在降脂之外的心血管获益。普伐他汀用于二级预防心血管事件风险下降幅度大于辛伐他汀辛伐他汀降低患者心血管风险37%普伐他汀降低患者心血管风险43%（与对照组相比P=0.048）CARE研究符合4S研究入组条件患者4S研究NEnglJMed.1996Oct3;335(14):1001-9.WOSCOPS他汀类药物有益于冠心病一级预防CARE他汀类药物有益于平均胆固醇水平心肌梗死后患者二级预防他汀类药物有益于预防中风LIPID他汀类药物降低平均胆固醇水平心肌梗死后患者总死亡率他汀类药物减少不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率小结普伐他汀有效达标，满足患者治疗需求普伐他汀用于一、二级预防获益更多应结合药物安全性选择合适患者的他汀循证证据充足，使用普伐他汀安全有效主要内容他汀用药选择不应只关注降脂启动他汀类药物治疗之前，医生与患者之间应充分沟通，医生应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作用，了解患者的治疗意向（Ⅱa，C）。对于男性及非妊娠或哺乳女性，在全面考虑患者临床特征、ASCVD风险水平及药物潜在不良反应后选择适当他汀类药物种类及剂量，以达到药物最大安全性。新指南指出：对于年龄＞75岁的患者，应将强效他汀类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗方案。对于亚裔患者或既往有出血性脑卒中病史者，选择强效他汀类药物治疗时亦应更加谨慎（Ⅰ，B）选择他汀患者临床特征ASCVD获益药物不良反应药物相互作用Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]安全性影响药物选择新指南指出：以下患者应用他汀类药物治疗的不良反应风险将会增高存在严重并发症或并存多种疾病（特别是肝功能或肾功能受损）；既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍；同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。这些患者需要更安全的他汀Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]他汀类药物的安全性取决于代谢途径CYP3A４CYP2C9洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出硫酸化为无活性产物肝、肾双途径代谢普伐他汀药物相互作用成为高龄患者安全隐患ADR发生率ADR发生率患者年龄用药数量数据来源：国家食品药品监督管理局(SFDA)不良反应监测中心世界临床药物，2005，26(9)：523-527普伐他汀更少发生药物相互作用普伐他汀更少发生药物相互作用DrugSafety2005;28(3):263-275药物相互作用的发生率该研究纳入瑞士2742例使用他汀治疗的脂代谢紊乱患者，对其治疗资料进行分析。其中190例患者共计出现198次药物相互作用导致的不良反应事件。普伐他汀安全性良好0 0.5 1 1.5 2肝功能异常肌病脑卒中肿瘤总死亡率（普伐他汀40mg）总死亡率（普伐他汀20mg）OR该荟萃分析研究纳入15篇随机对照研究，纳入冠心病或高脂血症患者共52249例，评估普伐他汀的使用安全性。结果显示，普伐他汀不增加患者肝功能异常、肌病、肿瘤风险，显著降低脑卒中风险，40mg剂量不降低患者总死亡率，20mg剂量显著降低患者总死亡率。疑难病杂志.2012;11(5):327-30.普伐他汀治疗不增加糖尿病风险该荟萃分析研究纳入所有以阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、和辛伐他汀用于心血管事件预防的随机临床研究（RCT），对药物安全性进行分析。QJMed2012;105:145–157他汀可增加糖尿病风险，瑞舒伐他汀与糖尿病风险增加相关，普伐他汀不增加糖尿病风险普伐他汀不增加老年高血压伴血脂异常华人患者新发糖尿病风险经校正后HRP=0.3092P=0.0001P＜0.0001该回顾性队列研究对2004年7月至2009年12月台湾国民健康保险登记数据进行分析。研究纳入15637例≥65岁的高血压伴高血脂患者，其中2735例在研究期间出现新发糖尿病。DrugsAging.2012Jan1-29(1)45-51.普伐他汀不增加老年高血压伴血脂异常患者新发糖尿病风险普伐他汀有效达标，满足患者治疗