治疗药物监测

治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring

20世纪70年代发展起来的一项临床药学专业技术。它以药物代谢动力学、药效学理论为基础，应用现代分析技术，测定体液药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性之间的关系，为临床设计和调整给药方案，实现给药方案个体化提供依据。治疗药物监测

Therapeuticdrugmonitoring,TDM本章共分为3节治疗药物监测的药物代谢动力学基础治疗药物监测的应用原则治疗药物监测与临床用药治疗药物监测的前提是血药浓度与药理作用之间存在确定的相关性。当血药浓度无法预测药效强度时，测定血药浓度便毫无意义。在某种程度上，药物疗效才是临床药物治疗所关注的真正内容。因此，在开展某个TDM项目之前，首先应对其血药浓度-药效之间的相关性和影响因素进行分析探讨，才能做出进一步的决定。第一节治疗药物监测的药物代谢动力学基础以剂量指导药物治疗方案的制定存在很大的不确定性，会受到诸多因素的影响。TDM技术的出现，使得按照血药浓度设计和调整给药方案成为可能，从而增加了药物治疗的安全有效性。量效关系与浓效关系大多数的药物，药理效应的强弱和持续时间，取决于活性药物在受体部位的浓度维持。但是要直接测定受体部位的药物浓度，样本的采集难度大，不具备临床可行性。由于血药浓度与细胞外液及细胞内药物浓度之间存在的可逆平衡，一般来说可通过测定血药浓度来间接反映药物在受体部位的浓度。个体差异、生理病理等因素作用于药物的体内过程，对于量效关系和浓效关系都有着或大或小的影响。例如药物制剂方面的差异，以及不同个体间对药物吸收、分布、消除的差异，都会造成相同剂量给予人体后出现不同的血药浓度模式，最终影响到剂量-效应的相关性。血药浓度和药理效应之间存在的相关性，并不意味着简单的比例关系，由于多种因素的影响，两者之间的关系往往呈现出一定的复杂特性。临床用药时，必须对血药浓度和效应的相关模型进行了解，加以考虑，才能制定出正确的给药方案。血药浓度与药效学的相关模式对于多剂量给药，在达到稳态的情况下，血液中药物浓度与作用部位浓度达平衡状态，这时可用纯粹的药效学模型来描述血药浓度-药效关系，包括线性模型对数线性模型Emax模型或S形Emax模型血药浓度与药效呈直接关系描述的是体外药理试验所观察到的经典的浓度-效应关系，可由药物受体相互作用理论推出，符合大多数药物的情况。在20%-80%最大效应范围内，效应强度和血药浓度的对数呈现近似的线性关系。此时，可以通过监测血药浓度的经时变化来预测药理效应的变化规律。对数线性模型对于对对数线线性模模型无无法对对最大大药理理效应应做出出预测测，随随着血血药浓浓度不不断升升高，，药理理效应应的增增加趋趋势逐逐渐减减小，，最终终趋向向于一一个恒恒定的的最大大值，，这种种变化化是非非线性性的，，可用用S形Emax模型来描述述，更更精确确的拟拟合药药效随随血药药浓度度的变变化，，对于于最大大药理理效应应的预预测，，有效效血药药浓度度范围围及药药理效效应变变化幅幅度等等分析析具有有较大大的指指导意意义。。S形Emax模型药理效效应和和血药药浓度度之间间的关关系无无法用用上述述曲线线来拟拟合，，而是是存在在一定定的滞后现现象。目前在在单剂剂量给给药的的情况况下，，药理理效应应滞后后于血血药浓浓度最最为常常见。。药效滞滞后于于血药药浓度度药物从从中央央室向向处于于外周周室的的效应应部位位分布布需要要一定定的平平衡时时间效应部部位处处于血血管分分布较较少、、血流流慢、、流量量小的的周边边室，，药物物进入入作用用部位位的速速度很很慢，，就需需要经经过一一定的的时间间，体体内浓浓度才才能逐逐步趋趋向平平衡。。这种种情况况下，，就会会出现现药理理效应应滞后后于药药物浓浓度的的现象象。例例如地地高辛辛的作作用部部位在在心肌肌，向向心肌肌的分分布一一般需需要6小时左左右才才能达达到平平衡。。药物的的间接接作用用药物达达到效效应部部位很很快，，但是是起效效慢，，这时时由于于药物物要通通过间间接作作用于于某一一活性性介质质而起起效，，这种种过程程需要要一定定的时时间，，所以以血药药浓度度的变变化和和药理理效应应的变变化在在时间间上就就可能能不一一致。。滞后现现象的的原因因在治疗疗过程程中，，各种种可知知或不不可知知的因因素影影响着着血药药浓度度变化化，在在进行行监测测时，，必须须充分分掌握握患者者的生生理、、病理理、用用药情情况等等各种种资料料，仔仔细分分析每每种因因素对对血药药浓度度的影影响，，才能能对TDM的数据据结果果作出出正确确解释释。影响血血药浓浓度的的因素素有很很多，，主要要来自自机体、、药物物和外外部环环境三个方方面。。血药浓浓度影影响因因素剂型和和工艺艺不同的的剂型型、给给药途途径、、生产产工艺艺或处处方构构成，，可能能导致致药物物的生生物利利用度度产生生较大大的差差异，，使得得血药药浓度度发生生改变变。药物相相互作作用联合用用药可可以提提高疗疗效，，降低低毒副副作用用，是是临床床药物物治疗疗经常常采用用的方方式。。但是是合并并用药药可能能会产产生药药物代代谢动动力学学的相相互作作用，，使药药物在在体内内的吸吸收、、分布布、代代谢和和排泄泄过程程受到到影响响。这这是在在临床床监测测过程程中对对血药药浓度度影响响最复复杂的的因素素，应应在TDM中引起起重视视。药物因因素生理不同年年龄，，特别别是新新生儿儿和老老人对对药物物的处处置往往往与与成年年人有有区别别。性别的的差异异对药药物动动力学学在某某种程程度上上也有有影响响。女女性在在妊娠娠、分分娩和和哺乳乳期对对某些些药物物反应应具有有一定定的特特殊性性。病理各种疾疾病状状态都都可能能对药药物的的动力力学特特征产产生影影响，，其中中影响响较大大的包包括：：肝脏脏疾患患、肾肾功能能损伤伤、心心脏疾疾病、、甲状状腺疾疾病及及胃肠肠道功功能失失常等等。遗传生生活习习惯遗传多多态性性（polymorphis）对血药浓浓度的影响响已日益引引人注意，，它涉及到到药物体内内过程的各各个环节，，包括与药药物转运有有关的蛋白白、药物作作用的受体体以及药物物代谢酶系系等。机体因素生活习惯吸烟、饮食食等对血药药浓度的影影响也很大大。研究表表明烟草中中含有的多多环芳烃化化合物及尼尼古丁能诱诱导肝脏P450酶，使其活活性增高，，加快药物物的代谢速速度。各种种生活习惯惯对药物动动力学过程程的影响还还有待进一一步的研究究。污染工作环境中中长期接触触一些化学学物质会对对药物体内内过程产生生影响。例例如铅中毒毒可抑制肝肝药酶活性性，减慢药药物的代谢谢。生理节律与药物转运运有关的许许多生理功功能，如心心排出量、、肝肾血流流量、各种种体液的分分泌速度计计pH、胃肠运动动等都存在在着近日节节律或其他他周期的生生理节律，，这就使许许多药物的的一种或几几种药物代代谢动力学学参数随之之呈现出相相应的节律律性，从而而影响血药药浓度的变变化模式。。环境因素只有正确的的TDM工作才可以以为临床提提供客观的的、有价值值的信息，，这有赖于于原则性的的、指导性性的TDM工作规程的的建立。遵循这些基基本原则进进行操作，，才能真正正使患者从从药物治疗疗效果和经经济上获益益。包括对监测测药物品种种、样本种种类、取样样时间、测测定方法等等各个方面面做出的规规定。第二节治治疗药物物监测的应应用原则TDM的临床指证证常规监测品品种监测的药物物范围血药浓度监监测具有重重要的临床床价值，但但它并不适适用于所有有的药物，，一般来说说，临床需需要进行血血药浓度监监测的药物物应该符合合以下的基基本条件：：血药浓度与与药理效应应具有明确确的量效关关系。临床上缺乏乏及时的、、易观察的的、可量化化的疗效指指标。TDM的临床指证证具体的临床床指证因药药而异，主主要有以下下几种情形形：1.治疗指数低低的药物治疗指数(therapeuticindex)是衡量药物物安全性的的指标，常常用半数致致死量和半半数有效量量的比值来来表示。治治疗指数低低的药物就就是血药浓浓度安全范范围窄，毒毒性反应强强的药物，，如强心苷苷类、氨基基糖苷类抗抗生素、抗抗癫痫药等等。2.在治疗浓度范范围内存在非非线性药物代代谢动力学特特征的药物某些药物当血血药浓度达到到一定水平后后，出现饱和和限速，剂量量的少量增加加就可以导致致血药浓度不不成比例的大大幅度增加，，半衰期显著著延长，易使使药物在体内内蓄积，产生生毒副作用。。如苯妥英钠、茶茶碱等。3.血药浓度个体体差异大的药药物，如地高辛、他克克莫司等。4.患者的某种病病理状况（如如肝肾功能损损伤、蛋白水水平降低等））导致体内过过程发生显著著改变的药物物。5.需要长期使用用的药物长期服药的患患者可能会引引发顺应性的的问题，由于于各种生理、、病理因素的的改变使血药药浓度受到影影响，可能需需要通过血药药浓度监测重重新调整剂量量；有些药物物长期使用可可能会出现耐耐药性形成或或者代谢酶活活性改变的情情况。6.合并用药产生生相互作用导导致药物代谢谢动力学特征征改变。7.怀疑药物中毒毒尤其是药物中中毒症状与剂剂量不足症状状类似，临床床难以区别的的情况。如地高辛可以用于室上上性心律失常常，但是也具具有引发室性性心律失常的的毒性反应。。常规监测品种种药物应用于人人体后，血药药浓度按照一一定的规律随随时间而变化化，这是一个个动态过程。。取样时间正正确与否对血血药浓度测定定结果的解释释、给药方案案的设计和调调整都有着重重大影响。在TDM工作中必须重重视取样时间间的问题，如如果随意确定定采样时间，，则获取的相相关信息是毫毫无临床价值值的。取样时时间是由许多多因素决定的的，在取样前前必须充分掌掌握相关的临临床资料，通通过仔细地分分析后，再做做决定。取样时间的选选择根据临床需要要确定取样时时间药物特征给药途径、剂剂型等影响取样时间的选选择依据根据临床需要要确定取样时时间首先要弄清为为什么要测定定血药浓度。。如果是怀疑疑药物中毒，，应测定中毒毒时相关的血血药浓度，一一般为峰浓度度。如果要根根据血药浓度度判断药物的的治疗效果，，通常需要在在多计量给药药后的平稳状状态，即药物物的吸收相、、分布相结束束后取血。药物特征取样时间的选选择还应顾及及具体药物的的特征。对于半衰期较较短或不良反反应严重的药药物，为避免免毒性反应的的发生，最好好同时考察谷谷浓度和峰浓浓度。很多药药物的毒性反反应和峰浓度度相关性较好好，但是也有有例外。如氨氨基糖苷类抗抗生素表现为为峰浓度依赖赖性的杀菌活活性，但同时时在治疗中和和治疗后易呈呈现谷浓度依依赖性的可逆逆肾脏毒性和和通常不可逆逆耳毒性，在在确定该类药药物的TDM取样时间时，，应对此加以以考虑。给药途径、剂剂型等影响不同给药途径径，如静脉、、肌肉、口服服由于药物吸吸收过程不同同，可直接影影响血中药物物浓度的达峰峰时间，如果果需要测定药药物的峰浓度度，则必须对对这些因素加加以考虑。总浓度游离药物浓度度活性代谢物浓浓度对映体浓度其他体液中的的药物浓度测定浓度的选选择总浓度目前在临床上上绝大多数的的TDM测定的是药物物的总浓度，，即游离药物物浓度与蛋白白结合的药物物浓度的总和和。药物进入血液液循环后，只只有游离药物物可以通过细细胞膜而发挥挥药理作用。。在一般情况况下，药物在在有效血药浓浓度范围内的的血浆蛋白结结合率是比较较恒定的，所所以总浓度水水平基本上可可以反映游离离药物浓度，，不会影响血血药浓度和药药理效应的相相关性。游离药物浓度度在一些特殊情情况下，药物物的总浓度无无法正确反映映游离药物水水平，这时需需要测定游离离药物浓度：：疾病改变了药药物的血浆蛋蛋白结合率如尿毒症、氮氮质血症、低低蛋白血症有些药物的血血浆蛋白结合合率具有明显显的个体差异异。高血浆蛋白结结合率的药物物，其蛋白结结合呈现明显显的浓度依赖赖性，可导致致非线性药物物代谢动力学学。游离药物浓度度的测定方法法有：平衡透透析法、超律律法、超速离离心法及凝胶胶过滤法。活性代谢物浓浓度一般情况下，，由于活性代代谢产物的体体内浓度很低低，不会对药药物作用产生生较大影响。。然而当活性性代谢产物浓浓度较高、活活性较强或由由于某种原因因在体内蓄积积时，就有可可能改变药理理效应的强度度或性质，导导致血药浓度度与药理效应应之间的不平平行现象。这这时应该同时时测定原药和和代谢产物的的浓度。对映体浓度某些药物分子子中因含有不不对称碳原子子而构成手性性中心，即手手性药物，有有左旋体和右右旋体之分。。因其空间立立体结构不同同，对映体在在体内的吸收收、分布、代代谢和排泄过过程具有立体体选择性，表表现在：对于需要载体体转运的药物物，对映体的的口服吸收可可能存在差别别。药物分布的立立体选择性主主要是由对映映体的血浆蛋蛋白结合率不不同造成的。。代谢中的立体体选择性包括括：底物立体体选择性、产产物立体选择择性、底物-产物立体选择择性和首关效效应的立体选选择性等。药物的肾脏排排泄立体选择择性主要表现现在肾小管分分泌、主动转转运和肾代谢谢，或者这些些过程的综合合。其他体液中的的药物浓度测定血药浓度度的方法往往往也适用于测测定其他体液液中药物浓度度，如尿液、、唾液、脑脊脊液药物浓度度等，但是由由于标本采集集的难度和浓浓度-药效相关性问问题，一般不不作为临床常常规领域。分析方法的选选择治疗药物监测测是在比较复复杂的体系和和条件下进行行的，测定结结果的准确性性、可靠性受受到多种因素素的影响，有有必要对测定定方法是否稳稳定、可靠及及在应用过程程中是否有变变化进行考察察。严格规范范的质量控制制可以有效发发现变异，减减少误差，保保证结果的精精密、准确。。包括室内内质质控控和和室室间间质质控控。测定定方方法法的的质质控控室内内质质控控是是指指在在长长期期连连续续的的评评价价和和监监督督，，以以达达到到使使分分析析结结果果在在实实验验室室内内部部保保持持最最小小偏偏差差。。它它包包括括研研究究和和控控制制所所有有可可能能影影响响测测定定结结果果准准确确性性、、精精密密性性的的各各方方面面因因素素的的全全过过程程。。室内质控1.质控样品的制制备：在空白白血清中加入入一定量的需需要进行质控控的药物，按按照高、中、、低浓度配置置成若干个质质控样本。浓浓度的选择可可以在常规测测定标准曲线线的线性范围围内分段确定定，也可将中中浓度选在在在有效治疗范范围内，高、、低浓度分别别高于或低于于有效治疗浓浓度。2.空图的制备：：以测定浓度度为纵坐标，，测定日期为为横坐标。在在纵坐标轴上上找出质控样样本的标定浓浓度值，过该该点作平行于于横轴的直线线，称为靶值值线；再过质质控浓度的10%、15%四个点作平行行于横轴的直直线，分别称称为上、下警警戒线和上、、下失控线。。在空图下方方应标注测定定品种、测定定方法、测定定人等相关项项目。室内质控的步步骤3.质控图的制作作：将质控样样品盒常规监监测样品一同同测定，将质质控样品测定定浓度值和测测定日期标在在图上，将每每次测定的结结果用直线相相互连接后就就得到质控图图。4.质控图的分析析：单次测定定的结果可以以判断本次结结果是否在允允许的误差范范围内。如果果质控测定值值在警戒线之之内为满意；；在警戒线和和失控线之间间应引起警惕惕；质控值超超出失控线，，则当天血药药浓度测定结结果无效，应应查找原因并并纠正，重新新测定。5.多次测定后后，从质控控图中可以以发现测定定误差的规规律。如果果每次测定定的偏差都都很小，表表明测定的的精密度高高。如果偏偏差大而且且呈现正态态分布的特特征，说明明测定中存存在较大的的随机误差差，应加以以监测和控控制，使其其尽量减小小。室间质控是是由多个实实验室共同同参与进行行的。由质质控中心将将质控样品品分发给参参与质控的的实验室，，要求在统统一时间内内分别测定定，然后将将测定结果果在规定的的日前通报报给质控中中心，中心心综合各实实验室数据据作出统计计处理和分分析评价后后，再把结结果反馈给给实验室，，从而评价价自己所用用方法和测测定质量。。室间质控室室检验室内内质控实施施效果的手手段，两者者相互结合合应用才可可保证治疗疗药物监测测的准确性性。室间质控治疗药物监监测的基本本任务就是是通过测定定血药浓度度，获取个个体的药物物代谢动力力学参数，，依据期望望的目标浓浓度，拟定定合理的给给药方案，，使给药个个体化；并并根据不同同患者的生生理、病理理、合并用用药等情况况，对实际际测定所得得的血药浓浓度进行正正确合理的的解释，使使临床可以以及时采取取相应的措措施，以减减小临床用用药的盲目目性，提高高药物治疗疗的有效性性，避免毒毒副反应。。第三节治疗药物监监测与临床床用药临床用药的的基本要求求是有效和和安全。当当疾病被明明确诊断后后，必须选选择合适的的药物及其其剂型，给给药途径、、剂量和给给药间隔，，患者才能能得到正确确的处理，，治疗才能能得到预期期的效果。。要制定合合理的给药药方案，其其实施过程程包括初始方案的的设计和随后的调整两个步骤。。TDM与给药方案案个体化在常规的药药物代谢动动力学参数数测定中，，对同一被被试者多次次采血，繁繁琐费时，，不易被临临床医师和和患者所接接受。单纯依据临临床经验来来调整用药药，存在着着很大的局局限性和对对药物体内内过程不可可预测性。。在利用TDM结果进行个个体化给药药方案设计计时，常采采用以下的的方法：一点点法法贝叶叶斯斯评评估估法法在临临床床个个体体化化给给药药的的实实践践中中，，为为解解决决多多点点采采血血的的不不便便，，提提出出了了各各种种一一点点法法。。一一点点法法应应用用的的前前提提是是：：假假定定药药物物的的体体内内过过程程符符合合一一室室模模型型；；取取血血必必须须在在消消除除相相。。1.稳态态一一点点法法按常常规规给给药药方方案案用用药药，，达达到到稳稳态态后后，，在在某某一一个个给给药药间间隔隔的的某某一一时时间间点点采采样样，，测测定定血血药药浓浓度度，，根根据据结结果果判判断断此此给给药药方方案案