临床试验设计课件

临床试验设计

DesignofClinicTrial临床试验设计

DesignofClinicTrial我国SARS疫苗研究临床试验揭秘

我国SARS疫苗研究临床试验揭秘

疫苗研制疫苗研制（一）研究目的：评价疫苗的安全性评价疫苗免疫原性（一）研究目的：（二）研究对象：实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；共筛选受试者36人，为21～40岁的健康成人

（二）研究对象：（三）研究方法：随机双盲试验设计12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。

（三）研究方法：（四）研究结果之一：

36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应——腹泻（对照组12人中有2人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有1例曾在接种后12小时一过性地出现了37.4℃的低热，但很快恢复正常。（四）研究结果之一：36位受试者均未（四）研究结果之二：试验组中有2例在接种后的第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超过50％的受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到了100％，试验结果令人满意。（四）研究结果之二：（五）研究结论：我国首创的SARS疫苗一期临床实验安全可靠！（五）研究结论：临床研究(clinicstudy)观察性研究如：评价低剂量aspirin和vitaminE对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处干预性研究10临床研究(clinicstudy)观察性研究10NIH分类预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）筛选试验诊断试验治疗试验生活质量试验11NIH分类预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评估随机对照试验、自身前后对照、交叉研究诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照预后和自然病程评估队列研究疾病在人群中的定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列131.1实验(介入)的概念实验流行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性设立对照，同分析性调查131.1实验(介入)的概念实验流行病学是指将来自同一总体141.临床试验clinicaltrial在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。141.临床试验clinicaltrial在医院或其他临床试验研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效临床试验研究对象实验组无效无效有效对照组有效162.1临床实验（ClinicTrial）按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。162.1临床实验（ClinicTrial）按实验方法，临床随机对照试验randomizedcontroltestRCT应用最广泛临床随机对照试验randomizedcontroltes182.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标暴露疾病干预结局通常一次实验只解决一个问题。182.2临床实验的设计明确实验研究目的暴露疾病不同的研究目的新药（设备）不同的剂量已有药物针对新的疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药物或者设备的相互比较19不同的研究目的新药（设备）19202.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标干预措施：药物、疗法、手段性质、强度和实施方法202.2临床实验的设计明确实验研究目的干预措施：药物、疗212.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标统一、明确的入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好特殊人群（老弱幼孕）应排除212.2临床实验的设计明确实验研究目的统一、明确的入选条222.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标选择研究对象的主要原则代表性诊断标准其他要点设立对照组222.2临床实验的设计明确实验研究目的选择研究对象的主要232.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标研究因素的有效率和研究疾病的发生率以往研究结果预试验I型错误(a)的概率II型错误(b)的概率单双侧检验分组数量=0.01所需样本量大于=0.05=0.10所需样本量大于=0.20单侧检验所需样本量比双侧检验少分组数量越多所需样本量越大232.2临床实验的设计明确实验研究目的研究因素的有效率和临床试验设计

非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

临床试验设计非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料

σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差

临床试验设计连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、262.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标观察期限：药物预防试验慢性病试验结局变量：发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性262.2临床实验的设计明确实验研究目的观察期限：272.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标计数指标评价治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…评价预防措施抗体阳性率保护率效果指数发病率感染率…计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…效应指标272.2临床实验的设计明确实验研究目的计数指标计量指标效28有效率（effectiverate）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

保护率

（protectiverate，PR）

治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数28有效率（effectiverate）效果指数(ind29资料的整理29资料的整理30中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用人群知识、态度、行为的改变行为危险因素的变化生存质量的变化干预投入、产出效果评价30中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用31美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。31美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因2.3临床试验分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)获得初步的功效，毒性和药物动力学信息322.3临床试验分期Pre-clinicalstudies2.3临床试验分期I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。II期：在病人中进行随机对照探索，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。332.3临床试验分期I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新2.3临床试验分期III期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于300例。IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。342.3临床试验分期III期：验证性研究，扩大的多中心临床试353.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化的概念包括两个方面的内容：随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。353.临床实验的基本原则随机化随机化的概念包括两个方面的363.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。363.临床实验的基本原则随机化随机化分组：是将研究对象随373.临床实验的基本原则随机化对照盲法分组原则严格的随机化分组两组的均衡性要好两组发现病例的方法、标准和措施应一致研究者对两组的重视程度应一致随机分组方法简单随机分组分层随机分组整群随机分组373.临床实验的基本原则随机化分组原则383.临床实验的基本原则随机化对照盲法目的是为了比较。因果性实验中的对照法则不能预知的结局安慰剂效应(placeboeffect)潜在的未知因素的影响向均数回归383.临床实验的基本原则随机化目的是为了比较。393.临床实验的基本原则随机化对照盲法对照类型：有效对照/标准疗法对照安慰剂对照自身对照*交叉对照393.临床实验的基本原则随机化对照类型：403.临床实验的基本原则随机化对照盲法减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲403.临床实验的基本原则随机化减少研究对象和研究者主观因随机原则

例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲随机原则例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、对照原则

（1）空白对照（2）实验对照（3）交叉对照

安慰剂对照对照原则安慰剂对照43研究设计者治疗收集分析人员研究者研究对象43研究设计者治疗收集分析人员研究者研究对象44单盲(singleblind)44单盲45双盲(doubleblind)45双盲46三盲(tripleblind)46三盲47盲法(blinding)47盲法(blinding)48开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……48开放试验不可能实现盲法4、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应4、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象㈠处理因素(studyfactor，treatment)例：药剂、手术方法、毒物抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化㈠处理因素(studyfactor，treatment)㈡

受试对象(studysubjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养……

病例的选择：纳入标准、剔除标准㈡

受试对象(studysubjects)动物㈢

实验效应(experimentaleffect)处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。㈢

实验效应(experimentaleffect)53多中心临床试验由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。53多中心临床试验由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总54多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短适用面广，可信度大集思广益，综合全体专家的智慧54多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短55多中心临床试验的注意事项充分合作经费投入大及时交换信息严格质量控制统一入选和剔除受试者的标准统一数据收集的标准55多中心临床试验的注意事项充分合作56多中心临床试验的计划研究方案（StudyProtocol）病例报告表（CaseReportForm,CRF）统计计划书（StatisticalPlan）上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定。56多中心临床试验的计划研究方案（StudyProtoco57多中心临床试验的组织申办者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物统计学家数据管理员程序员监察员57多中心临床试验的组织申办者主要研究者各中心研究者各中心研58多中心临床试验的质量控制方案制定和病例报告表的设计人员培训病人选择（知情同意、入选标准、排除标准、剔除标准、依从性、有权退出）药品管理（定人、定点）数据管理（真实、完整、保密）一致性检验58多中心临床试验的质量控制方案制定和病例报告表的设计59数据管理数据库的建立（Epidata、OC等）审核病例报告表（疑问表）双份录入盲态核查（揭盲以前的核查）数据锁定59数据管理数据库的建立（Epidata、OC等）60统计分析统计分析计划书统计分析数据集全分析集（FAS，FullAnalysisSet）符合方案集（PPS，PerProtocolSet）安全集（SS，SaveSet）统计方法：描述性分析、推断性分析60统计分析统计分析计划书61统计报告受试者入组、脱落、剔除情况分析可比性分析：基线分析疗效分析：主要指标：一个次要指标：多个安全性分析：生命体征、体格检查、实验室检查、不良事件61统计报告受试者入组、脱落、剔除情况分析625.伦理道德问题研究必须具有科学依据——科学性原则公平选择研究对象——公正与公益原则

获得社区的知情同意——知情同意原则

对照组的选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。

研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果625.伦理道德问题研究必须具有科学依据——科学性原则这种临床试验在中国——机遇大量的病例低廉的费用市场化趋势个体化用药政府的监管63临床试验在中国——机遇大量的病例63大量的病例13亿人口中2.5亿人口享有医疗保险2.5亿人口享有部分医疗保险8亿人口不享有医疗保险大部分人是“treatmentnaïve”64大量的病例13亿人口中64大量的病例肿瘤流行65发病率

（/10万）数量肺癌67.5877500胃癌M:39.2F:19.1378000肝癌M:35F:9.7290550结肠癌M:22F:12221000乳腺癌F:13.3172000宫颈癌F:12.3159900大量的病例肿瘤流行65发病率

（/10万）数量肺癌67.58低廉的费用每个病人的费用不到美国的1/3迅速的招募时间和投入生产节约大量的费用66低廉的费用每个病人的费用不到美国的1/366市场化趋势中国目前是世界第7大药品市场到2010年会是第5大市场到2020年会是第3大市场药品市场规模在可预测的未来，以每年15%的速度递增67市场化趋势中国目前是世界第7大药品市场67思考题：临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？如何理解临床试验的原则？临床实验设计的要素？

思考题：69ThankYou！69ThankYou！临床试验设计

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我国SARS疫苗研究临床试验揭秘

疫苗研制疫苗研制（一）研究目的：评价疫苗的安全性评价疫苗免疫原性（一）研究目的：（二）研究对象：实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；共筛选受试者36人，为21～40岁的健康成人

（二）研究对象：（三）研究方法：随机双盲试验设计12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。

（三）研究方法：（四）研究结果之一：

36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应——腹泻（对照组12人中有2人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有1例曾在接种后12小时一过性地出现了37.4℃的低热，但很快恢复正常。（四）研究结果之一：36位受试者均未（四）研究结果之二：试验组中有2例在接种后的第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超过50％的受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到了100％，试验结果令人满意。（四）研究结果之二：（五）研究结论：我国首创的SARS疫苗一期临床实验安全可靠！（五）研究结论：临床研究(clinicstudy)观察性研究如：评价低剂量aspirin和vitaminE对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处干预性研究79临床研究(clinicstudy)观察性研究10NIH分类预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）筛选试验诊断试验治疗试验生活质量试验80NIH分类预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评估随机对照试验、自身前后对照、交叉研究诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照预后和自然病程评估队列研究疾病在人群中的定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列821.1实验(介入)的概念实验流行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性设立对照，同分析性调查131.1实验(介入)的概念实验流行病学是指将来自同一总体831.临床试验clinicaltrial在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。141.临床试验clinicaltrial在医院或其他临床试验研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效临床试验研究对象实验组无效无效有效对照组有效852.1临床实验（ClinicTrial）按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。162.1临床实验（ClinicTrial）按实验方法，临床随机对照试验randomizedcontroltestRCT应用最广泛临床随机对照试验randomizedcontroltes872.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标暴露疾病干预结局通常一次实验只解决一个问题。182.2临床实验的设计明确实验研究目的暴露疾病不同的研究目的新药（设备）不同的剂量已有药物针对新的疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药物或者设备的相互比较88不同的研究目的新药（设备）19892.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标干预措施：药物、疗法、手段性质、强度和实施方法202.2临床实验的设计明确实验研究目的干预措施：药物、疗902.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标统一、明确的入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好特殊人群（老弱幼孕）应排除212.2临床实验的设计明确实验研究目的统一、明确的入选条912.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标选择研究对象的主要原则代表性诊断标准其他要点设立对照组222.2临床实验的设计明确实验研究目的选择研究对象的主要922.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标研究因素的有效率和研究疾病的发生率以往研究结果预试验I型错误(a)的概率II型错误(b)的概率单双侧检验分组数量=0.01所需样本量大于=0.05=0.10所需样本量大于=0.20单侧检验所需样本量比双侧检验少分组数量越多所需样本量越大232.2临床实验的设计明确实验研究目的研究因素的有效率和临床试验设计

非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

临床试验设计非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料

σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差

临床试验设计连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、952.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标观察期限：药物预防试验慢性病试验结局变量：发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性262.2临床实验的设计明确实验研究目的观察期限：962.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标计数指标评价治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…评价预防措施抗体阳性率保护率效果指数发病率感染率…计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…效应指标272.2临床实验的设计明确实验研究目的计数指标计量指标效97有效率（effectiverate）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

保护率

（protectiverate，PR）

治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数28有效率（effectiverate）效果指数(ind98资料的整理29资料的整理99中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用人群知识、态度、行为的改变行为危险因素的变化生存质量的变化干预投入、产出效果评价30中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用100美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。31美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因2.3临床试验分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)获得初步的功效，毒性和药物动力学信息1012.3临床试验分期Pre-clinicalstudies2.3临床试验分期I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。II期：在病人中进行随机对照探索，对药物有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试验组不少于100例。1022.3临床试验分期I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新2.3临床试验分期III期：验证性研究，扩大的多中心临床试验，进一步考察药物有效性和安全性，试验组不少于300例。IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应，注意罕见的不良反应，不少于2000例。1032.3临床试验分期III期：验证性研究，扩大的多中心临床试1043.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化的概念包括两个方面的内容：随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。353.临床实验的基本原则随机化随机化的概念包括两个方面的1053.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。363.临床实验的基本原则随机化随机化分组：是将研究对象随1063.临床实验的基本原则随机化对照盲法分组原则严格的随机化分组两组的均衡性要好两组发现病例的方法、标准和措施应一致研究者对两组的重视程度应一致随机分组方法简单随机分组分层随机分组整群随机分组373.临床实验的基本原则随机化分组原则1073.临床实验的基本原则随机化对照盲法目的是为了比较。因果性实验中的对照法则不能预知的结局安慰剂效应(placeboeffect)潜在的未知因素的影响向均数回归383.临床实验的基本原则随机化目的是为了比较。1083.临床实验的基本原则随机化对照盲法对照类型：有效对照/标准疗法对照安慰剂对照自身对照*交叉对照393.临床实验的基本原则随机化对照类型：1093.临床实验的基本原则随机化对照盲法减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲403.临床实验的基本原则随机化减少研究对象和研究者主观因随机原则

例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲随机原则例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、对照原则

（1）空白对照（2）实验对照（3）交叉对照

安慰剂对照对照原则安慰剂对照112研究设计者治疗收集分析人员研究者研究对象43研究设计者治疗收集分析人员研究者研究对象113单盲(singleblind)44单盲114双盲(doubleblind)45双盲115三盲(tripleblind)46三盲116盲法(blinding)47盲法(blinding)117开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……48开放试验不可能实现盲法4、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象实验效应三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应其他因素其他效应4、实验研究的基本要素降压药高血压病人血压值处理因素受试对象㈠处理因素(studyfactor，treatment)例：药剂、手术方法、毒物抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化㈠处理因素(studyfactor，treatment)㈡

受试对象(studysubjects)动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养……

病例的选择：纳入标准、剔除标准㈡

受试对象(studysubjects)动物㈢

实验效应(experimentaleffect)处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。㈢

实验效应(experimentaleffect)122多中心临床试验由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总体负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。研究单位（科室）必须是国家药品临床研究基地。53多中心临床试验由一个或几个单位的主要研究者（组长单位）总123多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短适用面广，可信度大集思广益，综合全体专家的智慧54多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短124多中心临床试验的注意事项充分合作经费投入大及时交换信息严格质量控制统一入选和剔除受试者的标准统一数据收集的标准55多中心临床试验的注意事项充分合作125多中心临床试验的计划研究方案（StudyProtocol）病例报告表（CaseReportForm,CRF）统计计划书（StatisticalPlan）上述三个文件必须由申办者（企业）、研究者（临床医生）和生物统计学家一起讨论制定。56多中心临