化疗在晚期肺癌治疗中的应用讲解课件

化疗在晚期NSCLC治疗中的地位ALI-3-20130220-094化疗在晚期NSCLC治疗中的地位ALI-3-20130220肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～201990年前有哪些化疗药物应用于晚期NSCLC?NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1965-1989环磷酰胺白消安甲氨蝶呤洛莫司汀替加氟丝裂霉素顺铂长春地辛多柔比星UFT1990年前有哪些化疗药物应用于晚期NSCLC?NSCLCC1995年的《英国医学杂志》：

“尽管细胞毒化疗已常规应用于小细胞肺癌，但其在非小细胞肺癌中的应用仍然存在争议(Remaincontroversial)”NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1995年的《英国医学杂志》：NSCLCCG.BMJ19荟萃分析：以顺铂为基础的

化疗方案显著降低死亡风险02040608010006121824时间(月)生存概率死亡风险显著降低23%

HR=0.77;95%CI=0.63-0.85;P<0.0001支持治疗+以顺铂为基础的化疗(n=416)支持治疗(n=362)NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1年生存率显著提高10%(5%15%)荟萃分析：以顺铂为基础的

化疗方案显著降低死亡风险02040肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～201998年《临床肿瘤研究杂志》

“1990s的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”BunnPAJr.KellyK.ClinCancerRes.1998;4(5):1087-1001998年《临床肿瘤研究杂志》BunnPAJr.KelECOG1594：

吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出SchillerJ,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.紫杉醇/顺铂(n=288)：3.4个月吉西他滨/顺铂(n=288)：4.2个月*多西他赛/顺铂(n=289)：3.7个月紫杉醇/卡铂(n=290)：3.1个月中位TTP*vs.紫杉醇/顺铂：P=0.001时间(月)0510152520300.01.00.80.20.40.6生存概率ECOG1594：

吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突ECOG1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20JMEI研究：晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究培美曲塞vs多西他赛二线<单药>治疗Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI研究：晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究培美曲[非鳞癌亚组]

培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期1.3个月，降低死亡风险达22%ScagliottiG,etal.Oncologist2009;14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475培美曲塞

(n=205)多西他赛(n=194)时间(月)生存率0.01.00.80.60.40.28.006121824309.3降低死亡风险22%用在一线如何？[非鳞癌亚组]

培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期1.3个JMDB研究：培美曲塞

/顺铂一线治疗一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗一线对照吉西他滨/顺铂预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.00513.5%用于晚期NSCLC维持治疗？预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存期达15.5个月HR=0.4495%C=0.36-0.55P<0.00010.00.20.40.60.81.0无进展概率0612182430时间(月)培美曲塞(n=326):4.5m安慰剂(n=156):2.6mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰剂(n=156):10.3m同药维持呢？非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存Paramount研究：培美曲塞同药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>500例晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Paz-AresL,etal.,LancetOncol2012;

13:247-55

Paramount研究：培美曲塞同药维持治疗对照安慰剂联合B培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著非鳞癌NSCLC延长OS至16.9月1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191受试患者培美曲塞+BSCN=35927620013877150安慰剂+BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著非鳞癌NSCLC延长OS至1培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择培美曲塞用于非鳞癌的疗效更优NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018ScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择培美曲塞用于非鳞NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline20112010NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型20肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗ECOG1594非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI1978-2004EGFREGFR-TKI2007-2011EML4-ALK克唑替尼肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20腺癌驱动基因的突变情况

AnSJ,WuYL.etal,PLoSOne.2012;7(6):e40109.AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF2%双重突变3%未检测到突变国外KrisMG.etal.ASCO2011,Abstract#7506.

国内TKI、克唑替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、司美替尼张建国腺癌驱动基因的突变情况AnSJ,WuYL.etaEGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPASS研究----肺腺癌一线治疗Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.有效率70-80%。OS又如何呢？EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPAS与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗未能延长EGFR突变患者的OS研究NPFS(月)PFS的HR(95%CI)OS(月)先用TKI先用化疗先用TKI先用化疗IPASS2619.56.3048(036-064)21.621.9NEJ00222810.85.40.322(0.236–0.438)27.726.6WJTOG34051729.66.60520(0378-0715)35.538.8OPTIMAL15413.14.60.16(0.10-0.26)22.728.8EURTAC1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.5MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosellRLancetOncol.2012;13(3):239-46EGFR-TKI+化疗？同时、序贯、化疗间期使用TKI？与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗未能延长EGFR突变患者既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(ECOGPS0–2)andEGFR突变阳性(n=165)Randomization1:1厄洛替尼150mg/day吉西他滨

(G:1,000mg/m2days1and8),+卡铂

(C:AUC=5day1)每三周方案共4个周期厄洛替尼给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性分层因素：组织学类型，吸烟情况，突变类型和QoL在随机分组时及分组后直至PD的每6周时进行问卷调查主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,QoL(FACT-L,TOI,LCSS)和安全性OPTIMAL：研究设计ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.后续二线治疗（交叉入组）：厄洛替尼（n=50）健择+卡铂（n=46）

既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(ECOGPSOPTIMAL结果的分析显示：EGFR突变患者化疗不可或缺只有EGFR-TKI与化疗均接受的患者OS达30.39月ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001OPTIMAL结果的分析显示：EGFR突变患者化疗不可或缺只对EGFR突变阴性的患者，EGFR-TKI的缓解率只有1.1%IPASS研究GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR野生型二线治疗？对EGFR突变阴性的患者，EGFR-TKI的缓解率只有1.1TAILOR：研究设计主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往培美曲塞vs.吉西他滨vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.TAILOR：研究设计主要终点：OS多西紫杉醇75mg/m化疗在晚期肺癌治疗中的应用讲解课件对EGFR野生型患者，二线治疗首选化疗GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.总生存数据尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月6个月PFS：28.9%vs.16.9%时间(月)EGFR突变状态未知的一线治疗TKIor化疗？对EGFR野生型患者，二线治疗首选化疗GarassinoMTORCH：研究设计试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂+吉西他滨顺铂80mg/m2D1吉西他滨1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素

组织学

吸烟状态

性别

国家

年龄

种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：OS次要终点：毒性、RR和PFS等

GridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.TORCH：研究设计试验组顺铂80mg/m2D1标准组厄洛EGFR突变状态未明患者，一线治疗首选化疗

GridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.与IPASS结论一致EGFR突变状态未明患者，一线治疗首选化疗GridelliEGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPASS研究----肺腺癌一线治疗Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.其他靶向治疗药物：EGFR突变未知者一线选化疗+贝伐单抗vs厄洛替尼+贝伐单抗？EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPASINNOVATIONS：研究设计主要终点：PFS(预期两组的PFS相似)次要终点：RR、6周DCROS、EGFR突变型与野生型患者的OSPFS顺铂：80mg/m2d1qd22吉西他滨：1.25g/m2d1+8qd22

最多6周期贝伐单抗：15mg/kgd1qd22厄洛替尼：150mg/dThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.INNOVATIONS：研究设计主要终点：PFS(预期两组ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.EGFR突变状态未明患者，一线治疗首选化疗ThomasM,etal.2011ASCOAbs肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20总结化疗是晚期NSCLC治疗基石，较最佳支持治疗可显著改善晚期NSCLC患者的生存组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，晚期NSCLC治疗应首先确定组织学类型培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择，成为第一个证明组织学类型与疗效相关的药物对非鳞癌EGFR突变患者，只有都接受了EGFR-TKI和化疗，生存获益才能达到最大化；对EGFR突变阴性和未知的患者，化疗是一线治疗的首选对晚期NSCLC鳞癌患者，化疗是治疗的首选总结化疗是晚期NSCLC治疗基石，较最佳支持治疗可显著改善谢谢！谢谢！化疗在晚期NSCLC治疗中的地位ALI-3-20130220-094化疗在晚期NSCLC治疗中的地位ALI-3-20130220肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～201990年前有哪些化疗药物应用于晚期NSCLC?NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1965-1989环磷酰胺白消安甲氨蝶呤洛莫司汀替加氟丝裂霉素顺铂长春地辛多柔比星UFT1990年前有哪些化疗药物应用于晚期NSCLC?NSCLCC1995年的《英国医学杂志》：

“尽管细胞毒化疗已常规应用于小细胞肺癌，但其在非小细胞肺癌中的应用仍然存在争议(Remaincontroversial)”NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1995年的《英国医学杂志》：NSCLCCG.BMJ19荟萃分析：以顺铂为基础的

化疗方案显著降低死亡风险02040608010006121824时间(月)生存概率死亡风险显著降低23%

HR=0.77;95%CI=0.63-0.85;P<0.0001支持治疗+以顺铂为基础的化疗(n=416)支持治疗(n=362)NSCLCCG.BMJ1995;311:899-909.1年生存率显著提高10%(5%15%)荟萃分析：以顺铂为基础的

化疗方案显著降低死亡风险02040肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～201998年《临床肿瘤研究杂志》

“1990s的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”BunnPAJr.KellyK.ClinCancerRes.1998;4(5):1087-1001998年《临床肿瘤研究杂志》BunnPAJr.KelECOG1594：

吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出SchillerJ,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.紫杉醇/顺铂(n=288)：3.4个月吉西他滨/顺铂(n=288)：4.2个月*多西他赛/顺铂(n=289)：3.7个月紫杉醇/卡铂(n=290)：3.1个月中位TTP*vs.紫杉醇/顺铂：P=0.001时间(月)0510152520300.01.00.80.20.40.6生存概率ECOG1594：

吉西他滨/顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突ECOG1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20JMEI研究：晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究培美曲塞vs多西他赛二线<单药>治疗Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI研究：晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究培美曲[非鳞癌亚组]

培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期1.3个月，降低死亡风险达22%ScagliottiG,etal.Oncologist2009;14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475培美曲塞

(n=205)多西他赛(n=194)时间(月)生存率0.01.00.80.60.40.28.006121824309.3降低死亡风险22%用在一线如何？[非鳞癌亚组]

培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期1.3个JMDB研究：培美曲塞

/顺铂一线治疗一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗一线对照吉西他滨/顺铂预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞+顺铂(N=512)吉西他滨+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验P=0.00513.5%用于晚期NSCLC维持治疗？预设的非鳞癌亚组分析显示：

培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存期达15.5个月HR=0.4495%C=0.36-0.55P<0.00010.00.20.40.60.81.0无进展概率0612182430时间(月)培美曲塞(n=326):4.5m安慰剂(n=156):2.6mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430时间(月)364248培美曲塞(n=325):15.5m安慰剂(n=156):10.3m同药维持呢？非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存Paramount研究：培美曲塞同药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>500例晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究Paz-AresL,etal.,LancetOncol2012;

13:247-55

Paramount研究：培美曲塞同药维持治疗对照安慰剂联合B培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著非鳞癌NSCLC延长OS至16.9月1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191受试患者培美曲塞+BSCN=35927620013877150安慰剂+BSCN=18013278492380Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著非鳞癌NSCLC延长OS至1培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择培美曲塞用于非鳞癌的疗效更优NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018ScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择培美曲塞用于非鳞NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline20112010NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型20肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20032004～20082009～2013组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物组织学分型药物小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗小细胞肺癌化疗非小细胞肺癌顺铂等化疗药物非小细胞肺癌吉西他滨等第三代化疗药物鳞癌化疗鳞癌首选化疗ECOG1594非鳞癌化疗，培美曲塞是优选非鳞癌EGFR突变阴性或未知首选化疗，培美曲塞是优选EGFR突变阳性化疗(培美曲塞是优选)；EGFR-TKI1978-2004EGFREGFR-TKI2007-2011EML4-ALK克唑替尼肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程～19941995～20腺癌驱动基因的突变情况

AnSJ,WuYL.etal,PLoSOne.2012;7(6):e40109.AKT1NRASMEK1METAMPHER2PIK3CABRAF2%双重突变3%未检测到突变国外KrisMG.etal.ASCO2011,Abstract#7506.

国内TKI、克唑替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、司美替尼张建国腺癌驱动基因的突变情况AnSJ,WuYL.etaEGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPASS研究----肺腺癌一线治疗Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.有效率70-80%。OS又如何呢？EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效的预测因子IPAS与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗未能延长EGFR突变患者的OS研究NPFS(月)PFS的HR(95%CI)OS(月)先用TKI先用化疗先用TKI先用化疗IPASS2619.56.3048(036-064)21.621.9NEJ00222810.85.40.322(0.236–0.438)27.726.6WJTOG34051729.66.60520(0378-0715)35.538.8OPTIMAL15413.14.60.16(0.10-0.26)22.728.8EURTAC1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.5MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosellRLancetOncol.2012;13(3):239-46EGFR-TKI+化疗？同时、序贯、化疗间期使用TKI？与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗未能延长EGFR突变患者既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(ECOGPS0–2)andEGFR突变阳性(n=165)Randomization1:1厄洛替尼150mg/day吉西他滨

(G:1,000mg/m2days1and8),+卡铂

(C:AUC=5day1)每三周方案共4个周期厄洛替尼给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性分层因素：组织学类型，吸烟情况，突变类型和QoL在随机分组时及分组后直至PD的每6周时进行问卷调查主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,QoL(FACT-L,TOI,LCSS)和安全性OPTIMAL：研究设计ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.后续二线治疗（交叉入组）：厄洛替尼（n=50）健择+卡铂（n=46）

既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(ECOGPSOPTIMAL结果的分析显示：EGFR突变患者化疗不可或缺只有EGFR-TKI与化疗均接受的患者OS达30.39月ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI联合化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001OPTIMAL结果的分析显示：EGFR突变患者化疗不可或缺只对EGFR突变阴性的患者，EGFR-TKI的缓解率只有1.1%IPASS研究GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR野生型二线治疗？对EGFR突变阴性的患者，EGFR-TKI的缓解率只有1.1TAILOR：研究设计主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量多西紫杉醇75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/复发的NSCLC既往接受含铂两药化疗EGFR野生型KRAS明确ECOGPS0-2N=219R分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往培美曲塞vs.吉西他滨vs.长春瑞滨)；ECOGPS(0-1vs.2)；组织样本的充分性(理想vs.亚理想)研究不允许交叉入组GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.TAILOR：研究设计主要终点：OS多西紫杉醇75mg/m化疗在晚期肺癌治疗中的应用讲解课件对EGFR野生型患者，二线治疗首选化疗GarassinoMC,etal.