TKI联合治疗幻灯课件

EGFR-TKI的联合治疗探讨审批编号429524.022有效期2017/3/14EGFR-TKI的联合治疗探讨审批编号429524.022IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代莫树锦吴一龙等NEnglJMed.2009;361:947-957IF:54.42IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代莫树锦吴八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.2810个月左右的PFS：靶向药物难以摆脱的梦魇MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗晚期NSCLC的有效治疗模式靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗抗血管生成治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤/改善肿瘤微环境退化/正常化肿瘤血管晚期NSCLC晚期NSCLC的有效治疗模式靶向化疗手术免疫抗血管直接作用于EGFR突变患者一线治疗的丰富--联合化疗EGFR突变患者一线治疗的丰富--联合化疗AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可克服这一机制。化疗与TKI同时/交替的分子作用机制AngelaMD,etal.ClinicalLuFAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后R主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全组人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSEGFR突变人群MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄TianhongLietal.ClinCancerRes2007;13:3413-3422培美曲塞和EGFR-TKI的协同机制TianhongLietal.ClinCancerJMIT：吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的II期随机开放研究主要终点：PFS(ITT人群)YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS(15.8个月)vs吉非替尼组(10.9个月)JMIT：吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）吉非替尼联合培美曲塞组在不同EGFR突变类型人群中都显示PFS获益YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）吉非替尼联合培美曲中国单中心数据----TKI与化疗交替：研究设计入选标准:1.签署知情同意书2.患者年龄>=183.晚期

(复发/转移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外显子点突变排除标准:1.有症状或未经治疗的脑转移患者2.接受过系统性治疗3.怀孕或泌乳期妇女4.免疫缺陷.5.可能影响结果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡铂+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡铂(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡铂(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡铂(AUC5,d1)四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞每4周的方案开放性研究在ITT人群中进行有效性分析1:1:1随机主要终点:PFS次要终点:OSAEsBaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.中国单中心数据----TKI与化疗交替：研究设计入选标准:培最佳治疗疗效缓解率AC+GACGn=40(%)n=40(%)n=41(%)完全缓解率(CR),n(%)1(2.5)1(2.5)0(0.0)部分缓解率

(PR),n(%)32(80.0)12(30.0)27(65.9)疾病稳定(SD),n(%)7(17.5)20(50.0)13(31.7)疾病进展(PD),n(%)0(0.0)7(17.5)1(2.4)客观缓解率(ORR)*,%82.532.565.9BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.最佳治疗疗效缓解率AC+GACGn=40(%)n=40(PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.PFSAC+gefitinibvsAC:HR=不同EGFR突变类型的PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinibvsAC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.不同EGFR突变类型的PFSAC+gefitinibvEGFR-TKI联合化疗治疗突变型NSCLC研究汇总研究阶段EGFR突变NSCLC应用TKI与化疗的联合方式(初治)联合方式nmPFS(月)mOS(月)RR(%)FASTACT-2Ⅲ厄洛替尼-吉西他滨/顺铂vs安慰剂-吉西他滨/顺铂交替治疗49vs4816.8vs6.931.4vs20.684vs15JMITⅡ吉非替尼-培美曲塞vs吉非替尼同步126vs6515.8vs10.9NR80.2vs73.8中国单中心研究吉非替尼-卡铂/培美曲赛vs吉非替尼vs卡铂/培美曲赛交替/维持40vs4118.8vs12vs5.7--82.5vs65.9vs32.5CALGB30406Ⅱ厄洛替尼-卡铂/紫杉醇vs厄洛替尼同步33vs3317.2vs14.138.1vs31.373vs70NEJ005Ⅱ吉非替尼-卡铂/培美曲塞同步序贯41vs3918.3vs15.341.9vs30.787.8vs84.6对初治EGFR突变的晚期NSCLC一线TKI联合化疗模式的ORR为73-88%，PFS为16-18月EGFR-TKI联合化疗治疗突变型NSCLC研究汇总研究阶段“驯化”肿瘤微环境的抗肿瘤治疗策略转移和／或生长抗肿瘤血管生成治疗免疫激活复极或对TME内细胞驯化改变免疫细胞募集、扩大和消耗NatMed.Authormanuscript;availableinPMC2014March14.“驯化”肿瘤微环境的抗肿瘤治疗策略转移和／或生长抗肿瘤血管生EB(N=75)E(n=75)PvalueCRPRSDPDNE3(4%)49(65%)22(29%)0(0%)1(1%)1(1%)48(62%)19(25%)6(8%)3(4%)-----ORRDCR69%99%64%88%0.49510.0177EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0时间(月)EB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFS000.20.40.60.84812162024281.0HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)外显子19缺失EB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0PFSHR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.总体人群JO25567：厄洛替尼±贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的II期临床研究未经过化疗的3B/4期或术后复发的非鳞NSCLCEGFR突变（19DEL，21L858R）年龄大于等于20岁PS0-1无脑转移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R

PDPD主要终点：PFS次要终点：OSORRQoLSafety标志物探索分析厄洛替尼150mg/qd+贝伐单抗15mg/kgq3w（n=75）EB(N=75)E(n=75)PvalueCR3(治疗暴露情况KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB(n=75)E(n=77)单位厄洛替尼

治疗周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

剂量强度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停药12(16%)14(18%)n

(%)贝伐珠单抗治疗周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期数由于AE停药31(41%)-n(%)治疗暴露情况KATOT,etal.2014ASCO主要终点:1年PFS率次要终点:PFS，OS，肿瘤缓解率，安全性突变%,n=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PDIIIB/IV期非鳞NSCLCEGFR突变ECOGPS0-2N=42OLCSG1001:吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期研究--研究设计主要终点:1年PFS率突变%,n=4219外显子57L8研究结果小结Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,严重AE，%3级4级肝功能异常19高血压17痤疮14蛋白尿7颅内出血3胃肠道穿孔3疗效1年PFS率56.7%PFS，月14.419外显子18.0L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%所有42例患者中位PFS14.4个月1.000.750.500.250.00010203040全体人群PFS时间(月)1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21L858R患者中位PFS9.4个月时间(月)研究结果小结Nogami,etal.2014ESMO厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3w•初治IIIb/IV期/复发非鳞NSCLCEGFR突变（19del或L858R）ECOGPS0–2(n=214)R[JAP]III期，NEJ0262主要终点:PFSIII期，RELAY4多中心[USA，EU，ASIA，China]IV期NSCLCEGFR突变（19del或L858R）•排除T790M突变ECOGPS0–1(n=550)厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/dayRamucirumab10mg/kgi.v.q2wR主要终点:PFS厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3wIV期非鳞NSCLCEGFR突变（19del或L858R）ECOGPS0–1(n=118)RACCRU[USA]主要终点:PFS1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.II期，ACCRU，RC11261抗血管治疗+EGFR-TKIs：进行中的研究厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day•EGFR突变与PD-L1的表达增高相关Azumaetal.,AnnOncol,2014.

D’Inceccoetal,BJC,2015RabbitpolyclonalAb(LifespanBioscience)N=164P=0.001P=0.84P=1.00EGFR突变与PD-L1的表达增高相关Azumaetal随机III期临床研究中EGFR突变亚组的OS风险比KEYNOTE-010CheckMate057Oak随机III期临床研究中EGFR突变亚组的OS风险比KEYNOEGFR信号重塑肿瘤微环境触发免疫逃逸AkBayetal.,CancerDiscov.,2013通过诱导PD-L1的表达和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗肿瘤免疫反应decreasedcytotoxicTcellsandincreasedmarkersofTcellexhaustionEGFR信号重塑肿瘤微环境触发免疫逃逸AkBayetalWargoJ,etal.CancerDiscov2014TTTime(months)TargetedTherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFITTTTargetedTherapyfollowedbyImmunotherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFTT+ITTargetedTherapywithconcurrentImmunotherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighITTTImmunotherapyfollowedbyTargetedTherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighTime(months)Time(months)Time(months)靶向治疗联合免疫治疗UniversesCollideWargoJ,etal.CancerDiscovTATTON：奥希替尼+durvalumab用于EGFR突变NSCLC的Ib期研究主要终点:安全性和耐受性治疗地点:亚洲和美国主要纳入标准:EGFRmNSCLC，良好的体力评分和器官功能主要排除标准:过去有间质性肺疾病史或需要类固醇治疗的放射性肺炎，过去1个月中接受过活疫苗或免疫抑制剂数据截止点:2015.11.13A部分:剂量增加EGFR-TKI治疗后耐药的患者;

接受过抗PD-L1/PD-1的排除B部分:剂量扩展未接受过EGFR-TKI治疗的患者Dose1:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(3mg/kgIVQ2W)Dose2:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)Osimertinib80mgQD+durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)剂量扩展**B部分的联合剂量选择是基于前期临床研究的有效性、安全性和耐受性AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.TATTON：奥希替尼+durvalumab用于EGFR突变基线特征

人口特征,nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W

(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)性别

男/女

3/7

6/7

6/5年龄,中位(范围),岁67(46–78)58(44–73)57(46–70)治疗地点和种族

亚洲/美国

日本人/亚洲人/黑人/白人

6/4

3/5/1/1

7/6

2/8/1/2

10/1

5/6/0/0吸烟状态

现在/曾经/从不/未知

0/3/7/0

1/1/9/2

1/5/5/0治疗线,中位(范围)3.5(2–10)3(2–5)未经治疗前一线治疗

Gefitinib/Erlotinib/Afatinib/Other

4/1/3/2

2/5/1/5未经治疗EGFRm

Ex19del/L858R/Unknown

6/4/0

5/7/1

8/2/1T790M状态

阴性/阳性

7/3

7/6

11/0AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O基线特征

人口特征,nA部分B部分Osimertin27肿瘤反应靶病灶体积的最佳缓解百分比40200–20–40–60–80靶病灶体积的最佳缓解百分比(%)一线治疗A部分T790M阳性A部分T790M阴性B部分

患者肿瘤缓解评估数据截止点：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.肿瘤反应靶病灶体积的最佳缓解百分比40200–20–40–6A部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab

3mg/kgQ2W(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab

10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab

10mg/kgQ2W(n=10)确认的缓解率,n(%;95%CI)4(40%;12,74)5(39%;14,68)7(70%;35,93)T790M阳性的NSCLC患者6/9(67%;30,93)N/AT790M阴性的NSCLC患者3/14(21%;5,51)N/A

患者肿瘤缓解评估数据截止点：2015.11.13x=缓解结束.箭头表示数据截止点时的审查意见AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136ODurationofresponse(Days)0255075100125150175200225250275300一线治疗A部分T790M阳性

A部分T790M阴性B部分缓解率和持续缓解时间A部分B部分Osimertinib80mgQD/d29药物相关不良反应在任何剂量组有3个以上患者发生的不良事件，nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)任何级别

≥3级任何级别

≥3级任何级别≥3级皮疹516070间质性肺炎

21417*3腹泻303050发热202040口腔炎101040恶心305030贫血404110呕吐712000食欲减退314010*数据截止点后有一个患者报告发生了间质性肺炎

患者安全性分析数据截止点：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.药物相关不良反应在任何剂量组有3个以上患者发生的不良事件，n开始发生间质性肺炎的时间和频率TATTON研究中，开始发生间质性肺炎的时间(n=13):平均80天

中位69天A部分6/23(26%)Dose1:Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W2/10(20%)Dose2:Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W4/13(31%)B部分:Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W7*/11(64%)A部分和B部分13/34(38%;95%CI18,52)†单药Osimertinib（OsimertinibI、II期研究数据汇总)35/1207(2.9%)单药Durvalumab23/1149(2.0%)*数据截止点后有一个患者报告发生了间质性肺炎†有5例3/4级不良事件，但不致命;绝大多数间质性肺炎可以采用类固醇处理AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O开始发生间质性肺炎的时间和频率TATTON研究中，开始发生结论奥希替尼联合durvalumab与单药使用相比会增加ILD的发生率，其原因正在研究中有5例3/4级不良事件，但不致命;奥希替尼单药：ILD发生率为2.9%(35/1207)Durvalumab单药：ILD发生率为2.0%(23/1149)研究者评估，经EGFR-TKI治疗T790M阳性、阴性NSCLC的ORR分别为67%(6/9)和21%(3/14)，未经治疗EGFR阳性NSCLC的ORR为70%(7/10)基于观察到的安全性数据，TATTON研究中奥希替尼联合durvalumab臂的患者入组目前暂停KeunchilParkpresentedat2015ELCC130O结论奥希替尼联合durvalumab与单药使用相比会增加IL32T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环免疫循环与正/负向调节T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀OncogeneversusTcell–drivenimmunecheckpointpathwayupregulation.AndrewJ.Rech,andRobertH.VonderheideCancerDiscovery2013;3:1330-1332©2013byAmericanAssociationforCancerResearchOncogeneversusTcell–drivenEGFR-TKI的联合治疗探讨联合化疗或抗血管生成治疗，能够延缓耐药的时间，PFS可达16-18个月，但是否延长OS仍然未知联合IO治疗的初步疗效较好，但毒性增加的机制未名，需要进一步研究联合治疗面临的实际问题：何种人群适用于TKI联合治疗？(肿瘤异质性丰富？TKI耐药？)TKI联合治疗耐药后的治疗？如何应对更加复杂的不良事件？经济支出与临床获益的平衡？EGFR-TKI的联合治疗探讨联合化疗或抗血管生成治疗，能够TKI联合治疗幻灯课件EGFR-TKI的联合治疗探讨审批编号429524.022有效期2017/3/14EGFR-TKI的联合治疗探讨审批编号429524.022IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代莫树锦吴一龙等NEnglJMed.2009;361:947-957IF:54.42IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代莫树锦吴八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.2810个月左右的PFS：靶向药物难以摆脱的梦魇MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013.八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗晚期NSCLC的有效治疗模式靶向治疗化疗手术放疗免疫治疗抗血管生成治疗直接作用于肿瘤细胞免疫杀伤/改善肿瘤微环境退化/正常化肿瘤血管晚期NSCLC晚期NSCLC的有效治疗模式靶向化疗手术免疫抗血管直接作用于EGFR突变患者一线治疗的丰富--联合化疗EGFR突变患者一线治疗的丰富--联合化疗AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可克服这一机制。化疗与TKI同时/交替的分子作用机制AngelaMD,etal.ClinicalLuFAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后R主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6

GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全组人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSEGFR突变人群MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄TianhongLietal.ClinCancerRes2007;13:3413-3422培美曲塞和EGFR-TKI的协同机制TianhongLietal.ClinCancerJMIT：吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的II期随机开放研究主要终点：PFS(ITT人群)YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02吉非替尼联合培美曲塞组显著延长中位PFS(15.8个月)vs吉非替尼组(10.9个月)JMIT：吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR突变的根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）吉非替尼联合培美曲塞组在不同EGFR突变类型人群中都显示PFS获益YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）吉非替尼联合培美曲中国单中心数据----TKI与化疗交替：研究设计入选标准:1.签署知情同意书2.患者年龄>=183.晚期

(复发/转移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外显子点突变排除标准:1.有症状或未经治疗的脑转移患者2.接受过系统性治疗3.怀孕或泌乳期妇女4.免疫缺陷.5.可能影响结果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡铂+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡铂(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡铂(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡铂(AUC5,d1)四周为一个周期最多六个周期,然后继续接受培美曲塞每4周的方案开放性研究在ITT人群中进行有效性分析1:1:1随机主要终点:PFS次要终点:OSAEsBaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.中国单中心数据----TKI与化疗交替：研究设计入选标准:培最佳治疗疗效缓解率AC+GACGn=40(%)n=40(%)n=41(%)完全缓解率(CR),n(%)1(2.5)1(2.5)0(0.0)部分缓解率

(PR),n(%)32(80.0)12(30.0)27(65.9)疾病稳定(SD),n(%)7(17.5)20(50.0)13(31.7)疾病进展(PD),n(%)0(0.0)7(17.5)1(2.4)客观缓解率(ORR)*,%82.532.565.9BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.最佳治疗疗效缓解率AC+GACGn=40(%)n=40(PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.PFSAC+gefitinibvsAC:HR=不同EGFR突变类型的PFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinibvsAC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O.不同EGFR突变类型的PFSAC+gefitinibvEGFR-TKI联合化疗治疗突变型NSCLC研究汇总研究阶段EGFR突变NSCLC应用TKI与化疗的联合方式(初治)联合方式nmPFS(月)mOS(月)RR(%)FASTACT-2Ⅲ厄洛替尼-吉西他滨/顺铂vs安慰剂-吉西他滨/顺铂交替治疗49vs4816.8vs6.931.4vs20.684vs15JMITⅡ吉非替尼-培美曲塞vs吉非替尼同步126vs6515.8vs10.9NR80.2vs73.8中国单中心研究吉非替尼-卡铂/培美曲赛vs吉非替尼vs卡铂/培美曲赛交替/维持40vs4118.8vs12vs5.7--82.5vs65.9vs32.5CALGB30406Ⅱ厄洛替尼-卡铂/紫杉醇vs厄洛替尼同步33vs3317.2vs14.138.1vs31.373vs70NEJ005Ⅱ吉非替尼-卡铂/培美曲塞同步序贯41vs3918.3vs15.341.9vs30.787.8vs84.6对初治EGFR突变的晚期NSCLC一线TKI联合化疗模式的ORR为73-88%，PFS为16-18月EGFR-TKI联合化疗治疗突变型NSCLC研究汇总研究阶段“驯化”肿瘤微环境的抗肿瘤治疗策略转移和／或生长抗肿瘤血管生成治疗免疫激活复极或对TME内细胞驯化改变免疫细胞募集、扩大和消耗NatMed.Authormanuscript;availableinPMC2014March14.“驯化”肿瘤微环境的抗肿瘤治疗策略转移和／或生长抗肿瘤血管生EB(N=75)E(n=75)PvalueCRPRSDPDNE3(4%)49(65%)22(29%)0(0%)1(1%)1(1%)48(62%)19(25%)6(8%)3(4%)-----ORRDCR69%99%64%88%0.49510.0177EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0时间(月)EB(n=40)中位PFS=18.0个月E(n=40)中位PFS=10.3个月时间(月)PFS000.20.40.60.84812162024281.0HR=0.41(95%CI:0.24-0.72)外显子19缺失EB(n=35)中位PFS=13.9个月E(n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0PFSHR=0.67(95%CI:0.38-1.18)外显子21L858RKATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.总体人群JO25567：厄洛替尼±贝伐单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的II期临床研究未经过化疗的3B/4期或术后复发的非鳞NSCLCEGFR突变（19DEL，21L858R）年龄大于等于20岁PS0-1无脑转移厄洛替尼150mg/qd（n=75）R

PDPD主要终点：PFS次要终点：OSORRQoLSafety标志物探索分析厄洛替尼150mg/qd+贝伐单抗15mg/kgq3w（n=75）EB(N=75)E(n=75)PvalueCR3(治疗暴露情况KATOT,etal.2014ASCOAbstract

8005.TakashiSeto,etal.2014.LancetOncol.15(11):1236-44.EB(n=75)E(n=77)单位厄洛替尼

治疗周期(中位)431(21-837)254(18-829)天

剂量强度(平均)123.7126.5mg/天

由于AE停药12(16%)14(18%)n

(%)贝伐珠单抗治疗周期(中位)325(1-815)16(1-39)--天周期数由于AE停药31(41%)-n(%)治疗暴露情况KATOT,etal.2014ASCO主要终点:1年PFS率次要终点:PFS，OS，肿瘤缓解率，安全性突变%,n=4219外显子57L858R(21外显子)3818外显子(G719A)2.521外显子(G861A)2.5Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,贝伐珠单抗(15mg/kg，q3w)+吉非替尼(250mg/d)PDIIIB/IV期非鳞NSCLCEGFR突变ECOGPS0-2N=42OLCSG1001:吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期研究--研究设计主要终点:1年PFS率突变%,n=4219外显子57L8研究结果小结Nogami,etal.2014ESMOAbstract1285P,严重AE，%3级4级肝功能异常19高血压17痤疮14蛋白尿7颅内出血3胃肠道穿孔3疗效1年PFS率56.7%PFS，月14.419外显子18.0L858R9.4ORR73.8%DCR97.6%所有42例患者中位PFS14.4个月1.000.750.500.250.00010203040全体人群PFS时间(月)1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21L858R患者中位PFS9.4个月时间(月)研究结果小结Nogami,etal.2014ESMO厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3w•初治IIIb/IV期/复发非鳞NSCLCEGFR突变（19del或L858R）ECOGPS0–2(n=214)R[JAP]III期，NEJ0262主要终点:PFSIII期，RELAY4多中心[USA，EU，ASIA，China]IV期NSCLCEGFR突变（19del或L858R）•排除T790M突变ECOGPS0–1(n=550)厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/dayRamucirumab10mg/kgi.v.q2wR主要终点:PFS厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day贝伐珠单抗15mg/kgi.v.q3wIV期非鳞NSCLCEGFR突变（19del或L858R）ECOGPS0–1(n=118)RACCRU[USA]主要终点:PFS1.NCT01532089;2.UMIN000017069;3.NCT02411448.II期，ACCRU，RC11261抗血管治疗+EGFR-TKIs：进行中的研究厄洛替尼150mg/day厄洛替尼150mg/day•EGFR突变与PD-L1的表达增高相关Azumaetal.,AnnOncol,2014.

D’Inceccoetal,BJC,2015RabbitpolyclonalAb(LifespanBioscience)N=164P=0.001P=0.84P=1.00EGFR突变与PD-L1的表达增高相关Azumaetal随机III期临床研究中EGFR突变亚组的OS风险比KEYNOTE-010CheckMate057Oak随机III期临床研究中EGFR突变亚组的OS风险比KEYNOEGFR信号重塑肿瘤微环境触发免疫逃逸AkBayetal.,CancerDiscov.,2013通过诱导PD-L1的表达和其他免疫抑制因子活化逃避宿主抗肿瘤免疫反应decreasedcytotoxicTcellsandincreasedmarkersofTcellexhaustionEGFR信号重塑肿瘤微环境触发免疫逃逸AkBayetalWargoJ,etal.CancerDiscov2014TTTime(months)TargetedTherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFITTTTargetedTherapyfollowedbyImmunotherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFTT+ITTargetedTherapywithconcurrentImmunotherapyImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighITTTImmunotherapyfollowedbyTargetedTherapyatprogressionImmuneInfiltratePD1/PDL1ImmunosuppresiveCytokines/VEGFLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighLowLevelofexpressionHighTime(months)Time(months)Time(months)靶向治疗联合免疫治疗UniversesCollideWargoJ,etal.CancerDiscovTATTON：奥希替尼+durvalumab用于EGFR突变NSCLC的Ib期研究主要终点:安全性和耐受性治疗地点:亚洲和美国主要纳入标准:EGFRmNSCLC，良好的体力评分和器官功能主要排除标准:过去有间质性肺疾病史或需要类固醇治疗的放射性肺炎，过去1个月中接受过活疫苗或免疫抑制剂数据截止点:2015.11.13A部分:剂量增加EGFR-TKI治疗后耐药的患者;

接受过抗PD-L1/PD-1的排除B部分:剂量扩展未接受过EGFR-TKI治疗的患者Dose1:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(3mg/kgIVQ2W)Dose2:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)Osimertinib80mgQD+durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)剂量扩展**B部分的联合剂量选择是基于前期临床研究的有效性、安全性和耐受性AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.TATTON：奥希替尼+durvalumab用于EGFR突变基线特征

人口特征,nA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W

(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=11)性别

男/女

3/7

6/7

6/5年龄,中位(范围),岁67(46–78)58(44–73)57(46–70)治疗地点和种族

亚洲/美国

日本人/亚洲人/黑人/白人

6/4

3/5/1/1

7/6

2/8/1/2

10/1

5/6/0/0吸烟状态

现在/曾经/从不/未知

0/3/7/0

1/1/9/2

1/5/5/0治疗线,中位(范围)3.5(2–10)3(2–5)未经治疗前一线治疗

Gefitinib/Erlotinib/Afatinib/Other

4/1/3/2

2/5/1/5未经治疗EGFRm

Ex19del/L858R/Unknown

6/4/0

5/7/1

8/2/1T790M状态

阴性/阳性

7/3

7/6

11/0AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O基线特征

人口特征,nA部分B部分Osimertin63肿瘤反应靶病灶体积的最佳缓解百分比40200–20–40–60–80靶病灶体积的最佳缓解百分比(%)一线治疗A部分T790M阳性A部分T790M阴性B部分

患者肿瘤缓解评估数据截止点：2015.11.13AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstract136O.肿瘤反应靶病灶体积的最佳缓解百分比40200–20–40–6A部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab

3mg/kgQ2W(n