医院药品与个体化医学课件

基因多态性与个体化医学

个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性的临床应用今日主题个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测互联网与宽带？个人计算机与笔记本电脑？手机？电子邮件？DNA检测与测序？引言：谁改变了我们的生活？互联网与宽带？引言：谁改变了我们的生活？基于基因测序的预测性治疗或成趋势。前列腺癌？乳腺癌？老年痴呆症？预测性治疗：如何活？如何死？2013年，美国影星安吉丽娜·朱莉实施了双侧乳腺切除手术：因为基因测序的结果显示，她与她的母亲及姨妈一样，携带有BRCA1、BRCA2基因，具有较高的罹患卵巢癌和乳腺癌的风险。为规避这一风险，安吉丽娜提前进行了预测性治疗，将患乳腺癌的风险从87%降到5%。基于基因测序的预测性治疗或成趋势。预测性治疗：如何活？如何死2001年《时代》封面特别报告

未来的药物基于DNA的、惊人的新医药他们将改变你的生活2001年《时代》封面特别报告比较效果研究：通过全面分析病人特征数据和疗效数据，然后比较多种干预措施的有效性，可以找到针对特定病人的最佳治疗途径。匹配同类型的病人用药情况，分析最佳治疗途径。临床决策支持系统：重点人群、慢病患者的各类警示信息、重复检查/检验提示等，提醒医生防止潜在的错误，如药物不良反应。实时统计分析系统：提高医疗数据透明度，使绩效更透明，间接促进医疗服务质量的提高。远程病人监控：慢性病患者，如糖尿病、充血性心脏衰竭、高血压患者，医疗费用占到了医疗卫生系统医疗成本的80%。机遇：大数据在医疗行业应用场景-1比较效果研究：通过全面分析病人特征数据和疗效数据，然后比较多病人档案分析系统：对不同体质人群分类，确定某类疾病的易感人群，尽早接受预防性保健方案，帮助患者从已经存在的疾病管理方案中找到最好的治疗方案。就诊行为分析系统：跟踪健康数据，分析病人就诊行为。药物利用分析系统：基本药物、省市间对比、医院间对比、趋势分析、市场预测等。药物研发：预测建模、提高临床试验设计的统计工具和算法、临床实验数据的分析、疾病模式的分析等。个性化治疗：生物信息学。考察遗传变异、对特定疾病的易感性和对特殊药物的反应的关系。新型医疗模式建立：医疗网络社区平台、医疗保险数据集、新农合基金数据分析等机遇：大数据在医疗行业应用场景-2病人档案分析系统：对不同体质人群分类，确定某类疾病的易感人群为何药物疗效不佳？药物会有哪些风险点？基因如何影响药物？……正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异个体化医学是近期医疗发展的大趋势！是长期甚至永恒的主题！拓展医师和药师服务的临床价值！为何药物疗效不佳？正确的药物：因药而异个体化医学是近期医疗发个体化医学（PersonalizedMedicine）个体化医学是根据患者个体不同的基因组信息、临床表现和环境信息综合实施个体化的诊疗模式。药物基因组学是个体化医学的核心部分。个体化医学（PersonalizedMedicine）个体药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量传统用药的新变革药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogeno基因起源—生命的语言地球上的第一个生命是有一个单细胞形成的，而后随着自然界的发展其从单细胞演变成多细胞，再从多细胞演变成世间万物，构成了这个多姿多彩的世界。混沌无极生一，一生二，二生三，三生万物基因的改变：1、基因突变：为进化提供了原材料2、基因的自由组合：半保留复制。一代一代，周而复始3、交叉互换：在遗传复制过程中，一段较长的基因上的同源染色体上的非姐妹染色单体总是会有重叠，于是就可能发生互换格里果·约翰·孟德尔（1822年~1884年）：发现基因突变的第一人？基因起源—生命的语言地球上的第一个生命是有一个单细胞形成的，1918Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性1932Snyder发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956Carson报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症1957KalowandGenest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959VogelF提出了遗传药理学的概念1960Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988GonzalezFJ报道了细胞色素氧化酶P4502D6基因的多态性1997药物基因组学概念的形成2001Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台药物基因组学发展历程1918Marshall报道人类对外源性化学品的反应具2003年人类单倍体型计划(HapMap)完成数以百万计的单核苷酸多态性(SNP)归类，阐明大量统计学意义十分明确的基因型-药物表型相关性2005年美国FDA颁布了《药物基因组学数据报送——新药开发行业指南》，要求新药申报时提供药物基因组学诊断资料，该文件旨在从药物开发源头揭示药物反应个体差异的原因2007年美国FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORCl基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性截止2012年，140余种药物的说明书经美国FDA批准加上了遗传诊断信息，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时，对疗效和毒性的预测指导作用药物基因组学发展历程2003年人类单倍体型计划(HapMap)完成数以基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域2003年人类基因组序列完整版绘制完成人类基因组计划(HGP)启动了个体化医学/基因组医学人类基因组计划与药物基因组学基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域2有害，有效有害、无效无害、无效无害、有效相同诊断相同治疗相同诊断个体化治疗安全有效药物治疗的有效性和毒性个体差异有效人群？无效人群？毒性人群？有害，有效有害、无效无害、无效无害、有效相同诊断相同诊断安全医院药品与个体化医学课件药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量无效安全有效毒性药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年药物治疗无效率药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎基因多态性阿司咪唑变态反应QT延长西立伐他汀高脂血症横纹肌溶解西沙必利胃十二指肠返流QT延长右芬氟拉明肥胖肺动脉高压罗非考昔疼痛心脏猝死特非那定变态反应QT,扭转型室速地来洛尔高血压肝毒性舍吲哚精神分裂症QT,扭转型室速特罗地林尿失禁扭转型室性心动过速因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元！撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎基因多态人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。人类仅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%基因组学带来的大趋势提高诊断水平（分子）预测疾病发生预测疾病进展（分子标志物）开始基因治疗研发靶向药物和疫苗预测药物的疗效预测药物的剂量规避药物的ADR寻找作用新靶点终止“成药性差”研究《医疗大趋势-明日医学》基因组学带来的大趋势提高诊断水平（分子）预测药物的疗效《医疗基因组学带来的大趋势—疫苗多发性硬化糖尿病类风湿性关节炎动脉粥样硬化阿尔海默证药物成瘾酒精成瘾恶性肿瘤…《无病时代》基因组学带来的大趋势—疫苗多发性硬化《无病时代》基因组学带来的大趋势—预测疾病发生老年黄斑变性恶性肿瘤阿尔海默征帕金森综合征糖尿病哮喘骨质疏松心脑血管疾病规律的锻炼，健康的饮食，良好的习惯！基因组学带来的大趋势—预测疾病发生老年黄斑变性规律的锻炼，健基因组学预测疾病案例马凡氏综合症估计在美国大约有6~20万人患有此病，致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有15~30%的患者是由于自身突变导致主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤例：戴高乐、海曼、朱刚药物：氯沙坦普萘洛尔《颠覆医疗》基因组学预测疾病案例马凡氏综合症《颠覆医疗》药物基因组学预测剂量沙丁胺醇六巯基嘌呤氯吡格雷华法令抗抑郁药：百优解、舍曲林PharmacogenomicBiomarkersinDrugLabels（2014）药物基因组学预测剂量沙丁胺醇Pharmacogenomic药物基因组学预测毒性卡马西平：剥落性皮炎他汀类药：横纹肌溶解可待因：呼吸困难5-FU:严重溃疡Pharmacogenomics:Increasingthesafetyandeffectivenessofdrugtherapy（美国医学会AMA，药物基因组学培训教材，2011版）药物基因组学预测毒性卡马西平：剥落性皮炎Pharmacoge药物基因组学预测无作用药物曲妥单抗西妥昔单抗帕尼单抗他莫昔芬目前在研抗肿瘤药或疫苗已近800种药物基因组学预测无作用药物曲妥单抗目前在研抗肿瘤药或疫苗已近肿瘤领域：靶向药物与常规化疗药物靶向抗癌药物截止2013年，已经有13种药物在中国上市其中，9个需要进行基因检测，以确定患者是否能使用药物药物伴随诊断，应运而生贝达的凯美纳：EGFR基因突变的肺癌患者，还有特罗凯，易瑞沙以及格列卫，赫赛汀；美罗华；爱必妥；帕尼单抗……关于拉帕替尼的故事……克卓替尼：非小细胞肺癌中，只有5%的患者ALK基因突变阳性……赛可瑞的年治疗费用价格高达76万元（如果患者幸运地存活1年之久）！未来：将近100个靶向抗癌药，可能在中国上市：外企37个；国内企业30肿瘤领域：靶向药物与常规化疗药物靶向抗癌药物未来：将近100美国FDA在药品标签中建议监测基因型的药物2012年2月29日，美国FDA药品标签更新结果103种药物在临床使用前都建议监测相应的基因型25种抗癌药26种精神病用药10种心血管用药8种胃肠道用药6种神经内科用药5种抗病毒药2种抗真菌2种镇痛药美国FDA在药品标签中建议监测基因型的药物2012年2月2拜迪尔（BiDil）:

一个永远不会在中国上市的药物拜迪尔：复方制剂–治疗心衰硝酸异山梨酯20mg+盐酸肼屈嗪37.5mg2005年11月，FDA批准黑人慢性心力衰竭美国FDA“种族与药物”拜迪尔（BiDil）:

一个永远不会在中国上市的药物拜迪尔基因组学预测疾病案例马凡氏综合症估计在美国大约有6~20万人患有此病，致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有15~30%的患者是由于自身突变导致主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤例：戴高乐、海曼、朱刚药物：氯沙坦普萘洛尔基因组学预测疾病案例马凡氏综合症药物基因组学正确的药物正确的剂量正确的病人为啥药物总不灵？药物为啥有副作用？基因如何影响药物？药物基因组学正确的药物为啥药物总不灵？个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性的临床应用今日主题个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测复习：药物作用与药理效应药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。药理效应：是指药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。药物作用在于消除原发致病因子的叫作对因治疗，即治本。如抗生素杀灭体内致病微生物、解毒药促进体内毒物的消除。药物作用在于改善疾病症状的叫作对症治疗，即治标。对症治疗不是根本的治疗，但能改善症状、解除痛楚。如抗休克、抗心衰、抗惊顾、退热、平喘、解痉等复习：药物作用与药理效应药物作用：是指药物与机体细胞间的初始影响药物效应的因素—机体方面的因素（年龄）小儿特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半岁以内与成人相差很多；例如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素或吗啡将分别导致灰婴综合征及呼吸抑制。新生儿肾功能只有成人的20%，庆大霉素的血浆半衰期长达18h，为成人(2h)的9倍。老人老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界线，在医学方面一般以65岁以上为老人。老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，地西泮药物消除半衰期较中青年延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙类抗生素可延长2倍以上。在药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感，例如中枢神经药物易致精神错乱，心血管药易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗M胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等影响药物效应的因素—机体方面的因素（年龄）小儿特别是新生影响药物效应的因素—机体方面的因素（性别）除大白鼠外，一般动物对药物反应的性别差异不大，男人对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别高于妇女40%及60%。妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。对于已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。在妊娠晚期及哺乳期应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，例如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。影响药物效应的因素—机体方面的因素（性别）除大白鼠外，一般影响药物效应的因素—机体方面的因素（遗传）先天性遗传异常对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支--遗传药理学。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型(EM)及慢代谢型(PM)。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，影响药物血浆浓度及效应强弱和时间。例：6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏者对伯氨喹，磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。影响药物效应的因素—机体方面的因素（遗传）先天性遗传异常对药影响药物效应的因素—机体方面的因素（病理）疾病的严重度与药物疗效密切有关，同时存在的其他疾病也会影响药物的疗效。肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥，惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。潜在性疾病影响药物疗效。例氯丙嗪、左卡尼汀诱发癫痫；非甾体抗炎药激活溃疡病；氢氯噻嗪加重糖尿病；抗M胆碱药诱发青光眼等。影响药物效应的因素—机体方面的因素（病理）疾病的严重度与药物影响药物效应的因素—机体方面的因素（心理）患者的精神状态与药物疗效关系密切。安慰剂对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%～50%的疗效（心理因素）。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。安慰剂在病人信心不足时会引起不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果。医务工作者的任何医疗活动，包括一言一行、服务态度都能发挥安慰剂作用。氯丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物对抑郁病人可能引发悲观厌世倾向，用药时应慎重。影响药物效应的因素—机体方面的因素（心理）患者的精神状态与药影响药物效应的因素—机体对药物反应的变化连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变致敏反应产生变态反应；快速耐受性：药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。这是由于其作用机制在于促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用。耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。有些药物在产生耐受性后如果停药病人会发生主观不适感觉，需要再次连续用药。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害极大，对社会危害也大。吗啡，可卡因，印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类，苯二氮卓类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。耐药性：病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低称为耐药性影响药物效应的因素—机体对药物反应的变化连续用药一段时间后机影响药物效应的因素—药物方面的因素（剂型）同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同。一般规律是静脉注射>(快于)吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>经肛>贴皮。不同药剂所含的药量虽然相等，药效强度不尽相等。例：硝酸甘油静脉注射5～10μg，舌下含片0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，贴皮10mg，剂量相差更大。例：缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。例：肠外给药控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避孕剂每年放置一次。影响药物效应的因素—药物方面的因素（剂型）同一药物可有不同剂影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同：服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作用，影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。受体水平的协同与拮抗：许多抗组胺药，酚噻嗪类，三环抗抑郁药类都有抗M胆碱作用，如与阿托品合用可能引起精神错乱，记忆紊乱等不良反应，β-受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等，都是非常危险的反应。干扰神经递质的转运：三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及其拟似药如酪胺等的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴的中枢降压作用。影响药物效应的因素—药物方面的因素（相互作用）影响药效学的相互作用影响药物效应的因素—药物方面的因素（相互药物在体内的过程-ADME（吸收、分布、代谢、排泄）

(药物暴露的定量分析)药代动力学(PK):机体对药物的作用药物暴露的定量分析剂量肾脏排泄代谢吸收血浆效果蛋白结合大多数组织非特异性结合分布生物相受体结合游离消除药物在体内的过程-ADME（吸收、分布、代谢、排泄）

(基因多态性影响药物效应药物靶蛋白的基因：已发现>25种存在多态性b2-肾上腺素受体血管紧张素II受体AT1（AR）血管紧张素II转化酶（ACE）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）P-糖蛋白编码基因或多药耐药基因-1（MDR1）L型电压依赖性钙通道（CACNA1C）药物代谢酶基因：CYP2C9、2C19、2D6、2E1、3A5基因多态性影响药物效应药物靶蛋白的基因：已发现>25种存基因多态性影响药物不良反应药物代谢酶：CYP2C9、2C19、2D6UGTN乙酰基转移酶2巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）转运体：P糖蛋白、有机阴离子转运蛋白（OATP2C）受体：5-羟色胺、G-蛋白，α-Adducin人类白细胞抗原：HLA-B*1502/*5801/*5701基因多态性影响药物不良反应药物代谢酶：基因多态性影响药物相互作用药物代谢酶基因：CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A5基因多态性影响药物相互作用药物代谢酶基因：细胞色素P450酶各亚型代谢药物所占比例细胞色素P450酶各亚型代谢药物所占比例生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5)1马拉维若(抗逆转录病毒药)2EGFR表达等1帕尼单抗（EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼FDA批准药品说明书中的遗传变异要求检测推荐检测有报告生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5)生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性）2华法林6TPMT变异2硫唑嘌呤7UGT1A1变异2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡马西平9尿素循环障碍(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突变等2华法林11VitK环氧化还原酶(VKORC1)变异

2华法林12家族性高脂蛋白血症

LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD缺损2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异2*.在危险人群中检测生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性）2华生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1变异等3尼罗替尼18CYP2C19突变3伏立康唑19CYP2C9突变3塞来昔布20CYP2D6变异3托莫西汀

21CYP2D6和其他变异3盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺23DPD缺损3卡培他滨24EGFR表达3埃罗替尼25EGFR表达等3吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等3伯氨喹27NAT变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)伊立替康VKORC1华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整P450酶对药物的影响80%以上的临床药物通过P450酶进行代谢P450酶的基因型多态性↓P450酶活性大小↓药物代谢的快慢↓用药个体差异P450酶对药物的影响80%以上的临床药物通过P450酶进行药物基因多态性影响酶活性I相代谢酶CYP2C9：慢代谢型—普通代谢型—快代谢型CYP2C19：慢代谢型—普通代谢型—快代谢型CYP2D6：慢代谢型—普通代谢型—快代谢型—超快代谢型II相代谢酶TPMT：高表达—中等表达—低表达UGT：UGT1A*28等位基因突变增加某些药物毒性药物基因多态性影响酶活性I相代谢酶代谢表型正常表型慢代谢型快代谢型与正常表型相比慢代谢型：药物在体内缓慢代谢而累积 增加药效或引发毒性反应快代谢型：药物在体内迅速代谢 降低药效而达不到治疗效果代谢表型正常表型慢代谢型快代谢型P450酶基因多态性检测报告解读基因检测结果显示您是某种药物的慢代谢型：使用这种药物时建议减量服用中间代谢型：使用这种药物时请按医嘱服用快代谢型：使用这种药物时建议加量服用P450酶基因多态性检测报告解读基因检测结果显示您是某种药物小知识：细胞色素P450家族中的P是指什么？细胞色素P450的活性部位有血红素辅基，当一氧化碳与铁结合时，酶吸收波长为450nm，故这类蛋白质称P450。P表示（protein蛋白质）小知识：细胞色素P450家族中的P是指什么？细胞色素P450影响1：基因组学与肿瘤肿瘤为基因组疾病人的任何组织几乎都可能得癌癌基因（原癌基因）抑癌基因：P53适者生存：癌发生外因吸烟：平均减寿12年化学品：苯食物：黄曲霉素致癌病毒：HCV病毒与肝癌；EB病毒与淋巴瘤、鼻咽癌；人乳头瘤病毒癌症基因组图谱（TCCA）影响1：基因组学与肿瘤肿瘤为基因组疾病癌发生外因癌症基因组图先天与后天：基因与环境因素？DavidB.AgusTHEENDOFILLNESS新认知先天与后天：基因与环境因素？DavidB.AgusT先天与后天：基因与环境因素？DavidB.AgusTHEENDOFILLNESS新认知先天与后天：基因与环境因素？DavidB.AgusT目前确定的癌基因编码的蛋白质原癌基因激活机制相关人类肿瘤PDGF－β链sis过度表达星形细胞瘤，骨肉瘤FGFhst-1,int-2过度表达胃癌，膀胱癌，乳腺癌EGF受体erb-B1扩增胶质瘤EGF样受体neu(erb-B2)扩增乳腺癌，卵巢癌，肾癌GTP－结合蛋白ras点突变多种人体肿瘤，包括肺，结肠，胰，白血病酪氨酸激酶abl易位慢性粒细胞性，急性淋巴细胞性白血病转录激活蛋白myc易位伯基特淋巴瘤

N－myc扩增神经母细胞瘤，小细胞肺癌线粒体蛋白：bcl-2易位滤泡性B－细胞淋巴瘤目前确定的癌基因编码的蛋白质原癌基因激活机制相关人类肿瘤PD靶向抗肿瘤药物药理学分类—生长因子受体和信号传导拮抗剂EGF受体拮抗剂BCR-ABL/C-KIT/PDGFR抑制FLT3抑制剂剂JAK2抑制剂RAS/MAP激酶通路抑制剂mTOR抑制剂蛋白酶体抑制剂肿瘤血管生成抑制剂抗VEGF抗体VEGFR抑制剂抗肿瘤药物研究的进展靶向抗肿瘤药物药理学分类—生长因子受体和信号传导拮抗剂抗肿瘤抗肿瘤药物研究的进展肿瘤靶向药物与分子靶向药物基于靶点的药物研究：端粒酶、去乙酰化酶、、、、肿瘤血管新生抑制剂细胞内信号传导通路生长因子与生长因子受体蛋白酶体的结构和功能激酶抑制剂抗体及生物技术药物抗体结合药物ADCs抗肿瘤药物研究的进展肿瘤靶向药物与分子靶向药物与P450代谢有关的几种化疗药物化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4威猛-263A4长春碱3A4长春新碱3A4长春瑞宾3A4

与P450代谢有关的几种化疗药物化疗药物代谢涉及的P450亚每天口服药物费用550元，每月费用16,500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16,500元至99,000元。基于药物基因组学的个体化用药降低非小细胞肺癌患者治疗费用！根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼每天口服药物费用550元，每月费用16,500元。基于药物基小结：关于癌症提高治疗效果的策略寻找新作用机制的药物发展已知药物高效低毒的衍生物基因治疗:克服耐药基因增强剂量强度(doseintensity)针对新靶点:癌基因\抑癌基因\增殖周期中的蛋白质改进给药途径，提高局部药物浓度通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能利用造血干细胞移植化学增敏剂对于癌症病人而言，治疗是否科学的唯一判定标准，就是看自己是否能有质量长时间的存活下来,除此别无二解。小结：关于癌症提高治疗效果的策略寻找新作用机制的药物StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259影响2：血小板抑制剂—靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗剂xVORAPAXARE5555xx肝素比伐卢定,达比加群磺达肝癸钠利伐沙班阿哌沙班凝血酶xGP：糖蛋白；PAR：蛋白酶激活受体;TP,：血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;AngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变血小板抑制剂作用机制AngiolilloDJ&UenoM.JAmCAdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4？2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性！药物相互作用！广泛的药效反应，无反应较差的临床结果?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPIS-华法林遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性AdaptedfromKauziM,etal.D2010年3月FDA在波利维说明书中增加了一级黑框警告波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略2010年3月FDA在波利维说明书中增加了一级黑框警告影响3：中国卡马西平片（得理多）说明书【警示语】基因

在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）。在主要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大于风险修改日期：2011年9月30日影响3：中国卡马西平片（得理多）说明书【警示语】基因

【注意事项】严重皮肤反应：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。

与HLA-A*3101的相关性

人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。

种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦)人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。

对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。

与HLA-B*1502的关系

华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10％.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%-4%，日本和韩国小于1％。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。

在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因素之一。中国卡马西平片（得理多）说明书【注意事项】中国卡马西平片（得理多）说明书影响4：细胞色素P450（CYP）

介导2种药物相互作用机制诱导代谢（酶诱导作用）:致CYP合成或活性增加，致合用药物代谢加速，血浆浓度降低，延误治疗己发现200种以上化合物具有药酶诱导作用服泼尼松控制住哮喘发作者服用苯巴比妥后哮喘发作次数增加;器官移植患者应用环孢菌素和泼尼松的同时应用利福平仍可出现排斥反应利福平使口服避孕药的人避孕失败影响4：细胞色素P450（CYP）

介导2种药物相互作用机制细胞色素P450（CYP）

介导2种药物相互作用机制抑制代谢（酶抑制作用):CYP受到抑制，另一药物代谢减少，轻者延长或加强其作用、增加不良反应，重者引发致残或致命的医疗事故此作用远比酶诱导作用常见，后果更严重，长期未引起足够重视美托洛尔与氟西汀氟西汀与氯氮平地高辛与红霉素细胞色素P450（CYP）

介导2种药物相互作用机制抑制代谢02468伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高对14名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用单一剂量：甲基强的松龙48mg强的松龙60mg对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的松龙无明显作用Lebrun·VignesB.BrJClinPharmacol.2001;51:443-450.甲基强的松龙曲线下面积（AUC）甲基强的松龙单独甲基强的松龙+伊曲康唑02468伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高对14名受试者进行随有关PPI和氯吡格雷合用专家共识（2010年美国）在权衡获益与风险基础上,对患者实施个体化治疗（1）高龄、同时使用华法林、类固醇或非类固醇抗炎药,或幽门螺杆菌感染、消化性溃疡病史、上消化道出血病史等均可引起抗血小板治疗相关的胃肠道出血风险增高;（2）对于伴上消化道出血危险因素的人群,接受PPI治疗,降低风险,非常重要,获益甚至超过风险；避免氯吡格雷与奥美拉唑联用,泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案。（3）对于不伴上述消化道出血危险因素的患者,如果服用PPI不能带来显著获益,可不服用。有关PPI和氯吡格雷合用专家共识（2010年美国）在权个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性的临床应用今日主题个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性检测的意义预测药物疗效预测不良反应预测药物相互作用帮助临床医生→制定个体化给药方案确定药物种类及剂量提高用药的有效性和安全性减少药物治疗的费用和风险药物基因多态性检测的意义预测药物疗效药物基因多态性检测的适合人群需长期甚至终身接受某种药物治疗者心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物有过严重药物不良反应史者家族成员中有过药物不良反应者同时接受多种药物治疗者经常接触有毒物质者使用某种药物效果一直不理想,病情控制不稳定者特殊人群:儿童和老年人药物基因多态性检测的适合人群需长期甚至终身接受某种药物治疗者药物基因多态性检测的方法国际权威数据库承认的基因检测SNP、插入/缺失的技术DNA测序TaqMan探针技术数字杂交测序技术单碱基延伸技术链接酶扩增技术单链变性凝胶电泳技术限制性内切酶多态分析技术基因芯片(高度并行性、高通量、微型化和自动化)质谱分析药物基因多态性检测的方法国际权威数据库承认的基因检测SNP、各科开展临床基因检测的侧重不同检验科任务：病原体诊断、部分遗传病诊断结果形式：实验结果、检验报告标本形式：病理标本以外的其他标本。探讨：检验技师和检验医师，没有建议“临床药物治疗方案”的资质病理科任务：病理诊断结果形式：病理诊断报告标本形式：病理标本探讨：病理医师，没有建议“临床药物治疗方案”的资质药剂科任务：药物相关基因检测，为临床药物治疗提供依据结果形式：药物相关基因分型报告，临床药物治疗方案建议标本形式：以全血为主，少数病理标本探讨：临床药师，有建议“临床药物治疗方案”的资质各科开展临床基因检测的侧重不同检验科任务：病原体诊断、部分遗个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测

药物基因多态性的临床应用交流主题-2个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测影响华法林抗凝作用的因素环境因素：年龄、体重、疾病、饮食中维生素K摄入遗传因素：性别代谢酶：CYP2C9遗传多态性作用靶点：VKORC1遗传多态性影响华法林抗凝作用的因素环境因素：华法林用量的影响因素遗传因素：导致35～50%的患者对华法林反应存在个体差异VKORC1基因型可预测~30%的华法林剂量个体差异CYP2C9基因型可预测~18%的华法林剂量个体差异临床因素：导致12%的华法林剂量个体差异年龄、身高、体重、吸烟、合用药物总共只能预测50~60%的华法林剂量个体差异Circulation2011,124(23):2554-2559华法林用量的影响因素遗传因素：导致35～50%的患者对华法林华法林：CYP2C9的底物CYP2C9*2或CYP2C9*3基因携带者需要小剂量华法林需要更长时间达到目标INR值出血危险增加AithalGPinLancet(1999),HigashiMKinJAMA(2002)华法林：CYP2C9的底物CYP2C9*2或CYP2C9药物基因检测与华法林作用减少血栓事件减少出血事件缩短调药时间降低医疗开支应用根据基因型-临床因素预测初始剂量预测维持剂量药物基因检测与华法林作用应用-受体阻滞剂的代谢特性β-受体阻滞剂主要经CYP2D6代谢美托洛尔、卡维地洛普罗帕酮、噻吗洛尔奈必洛尔Yes比索洛尔、阿替洛尔醋丁洛尔、氧烯洛尔吲哚洛尔、索他洛尔喷布洛尔、贝凡洛尔塞利洛尔、拉贝洛尔NoCYP2D6代谢类型存在明显的种族间差异Rau等报道,美托洛尔的代谢与CYP2D6基因多态性明显相关-受体阻滞剂的代谢特性β-受体阻滞剂主要经CYP2D6代谢TPMT影响的药物顺铂巯嘌呤硫唑嘌呤硫鸟嘌呤多西紫杉醇柳氮磺吡啶头孢唑啉足叶乙甙TPMT影响的药物顺铂主要开展的监测项目：近20种药物：地高辛、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平、环孢素、茶碱、万古霉素和胺碘酮等近三年为临床提供的监测报告达上万次特殊监测项目围绕“免疫抑制剂的血药浓度监测”开展的相关研究在国内属领先水平国内率先确定吗替麦考酚酯治疗重症肌无力的安全有效血药浓度范围北京医院药学部临床个体化用药主要开展的监测项目：北京医院药学部临床个体化用药案例案例案例案例案例案例案例案例个体化医学的进展全部明确疾病产生的遗传机制仍然存在困难，但个体化药物治疗已拥有实施阶段的经验。个体化治疗对早期疾病筛查以及抗肿瘤的临床治疗有显著效果。药物靶点是药物效应中的重要因素。药物治疗的成败，存在多因素，不仅有药物代谢酶还有环境因素等。FDA对产生遗传变异的一百多种药物进行了标记。我国检测单位仍然处于良莠不齐，有很大的发展空间。个体化医学研究面临着较大的伦理学问题。个体化医学的进展全部明确疾病产生的遗传机制仍然存在困难，但个个体化医学的进展在美国，相关监管部门一直在全力推进基因测序产业的配套政策，建立了严格的FDA评审制度，推出了支持实验室自主开发的检测标准，为技术转化保驾护航，因此，在美国每年接受各类基因检测的人数超过700万人次，使得美国乳腺癌发病率降低了70%，直肠癌发病率降低了90%。美国人基因护照。个体化医学的进展在美国，相关监管部门一直在全力推进基因测序产药物基因检测体系分子病理检测体系病原体的快速检测体系个体化用药指导体系检测质量保证和标准化体系基础研究向临床应用转化体系检测结果互认和患者基因护照计算机模拟软件人才培养实验室建设医院药品与个体化医学课件欢迎提问欢迎提问

基因多态性与个体化医学

个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性的临床应用今日主题个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测互联网与宽带？个人计算机与笔记本电脑？手机？电子邮件？DNA检测与测序？引言：谁改变了我们的生活？互联网与宽带？引言：谁改变了我们的生活？基于基因测序的预测性治疗或成趋势。前列腺癌？乳腺癌？老年痴呆症？预测性治疗：如何活？如何死？2013年，美国影星安吉丽娜·朱莉实施了双侧乳腺切除手术：因为基因测序的结果显示，她与她的母亲及姨妈一样，携带有BRCA1、BRCA2基因，具有较高的罹患卵巢癌和乳腺癌的风险。为规避这一风险，安吉丽娜提前进行了预测性治疗，将患乳腺癌的风险从87%降到5%。基于基因测序的预测性治疗或成趋势。预测性治疗：如何活？如何死2001年《时代》封面特别报告

未来的药物基于DNA的、惊人的新医药他们将改变你的生活2001年《时代》封面特别报告比较效果研究：通过全面分析病人特征数据和疗效数据，然后比较多种干预措施的有效性，可以找到针对特定病人的最佳治疗途径。匹配同类型的病人用药情况，分析最佳治疗途径。临床决策支持系统：重点人群、慢病患者的各类警示信息、重复检查/检验提示等，提醒医生防止潜在的错误，如药物不良反应。实时统计分析系统：提高医疗数据透明度，使绩效更透明，间接促进医疗服务质量的提高。远程病人监控：慢性病患者，如糖尿病、充血性心脏衰竭、高血压患者，医疗费用占到了医疗卫生系统医疗成本的80%。机遇：大数据在医疗行业应用场景-1比较效果研究：通过全面分析病人特征数据和疗效数据，然后比较多病人档案分析系统：对不同体质人群分类，确定某类疾病的易感人群，尽早接受预防性保健方案，帮助患者从已经存在的疾病管理方案中找到最好的治疗方案。就诊行为分析系统：跟踪健康数据，分析病人就诊行为。药物利用分析系统：基本药物、省市间对比、医院间对比、趋势分析、市场预测等。药物研发：预测建模、提高临床试验设计的统计工具和算法、临床实验数据的分析、疾病模式的分析等。个性化治疗：生物信息学。考察遗传变异、对特定疾病的易感性和对特殊药物的反应的关系。新型医疗模式建立：医疗网络社区平台、医疗保险数据集、新农合基金数据分析等机遇：大数据在医疗行业应用场景-2病人档案分析系统：对不同体质人群分类，确定某类疾病的易感人群为何药物疗效不佳？药物会有哪些风险点？基因如何影响药物？……正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异个体化医学是近期医疗发展的大趋势！是长期甚至永恒的主题！拓展医师和药师服务的临床价值！为何药物疗效不佳？正确的药物：因药而异个体化医学是近期医疗发个体化医学（PersonalizedMedicine）个体化医学是根据患者个体不同的基因组信息、临床表现和环境信息综合实施个体化的诊疗模式。药物基因组学是个体化医学的核心部分。个体化医学（PersonalizedMedicine）个体药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量传统用药的新变革药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogeno基因起源—生命的语言地球上的第一个生命是有一个单细胞形成的，而后随着自然界的发展其从单细胞演变成多细胞，再从多细胞演变成世间万物，构成了这个多姿多彩的世界。混沌无极生一，一生二，二生三，三生万物基因的改变：1、基因突变：为进化提供了原材料2、基因的自由组合：半保留复制。一代一代，周而复始3、交叉互换：在遗传复制过程中，一段较长的基因上的同源染色体上的非姐妹染色单体总是会有重叠，于是就可能发生互换格里果·约翰·孟德尔（1822年~1884年）：发现基因突变的第一人？基因起源—生命的语言地球上的第一个生命是有一个单细胞形成的，1918Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性1932Snyder发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956Carson报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症1957KalowandGenest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959VogelF提出了遗传药理学的概念1960Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988GonzalezFJ报道了细胞色素氧化酶P4502D6基因的多态性1997药物基因组学概念的形成2001Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台药物基因组学发展历程1918Marshall报道人类对外源性化学品的反应具2003年人类单倍体型计划(HapMap)完成数以百万计的单核苷酸多态性(SNP)归类，阐明大量统计学意义十分明确的基因型-药物表型相关性2005年美国FDA颁布了《药物基因组学数据报送——新药开发行业指南》，要求新药申报时提供药物基因组学诊断资料，该文件旨在从药物开发源头揭示药物反应个体差异的原因2007年美国FDA批准了第一种遗传分子检测，该检测根据CYP2C9和VKORCl基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性截止2012年，140余种药物的说明书经美国FDA批准加上了遗传诊断信息，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时，对疗效和毒性的预测指导作用药物基因组学发展历程2003年人类单倍体型计划(HapMap)完成数以基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域2003年人类基因组序列完整版绘制完成人类基因组计划(HGP)启动了个体化医学/基因组医学人类基因组计划与药物基因组学基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域2有害，有效有害、无效无害、无效无害、有效相同诊断相同治疗相同诊断个体化治疗安全有效药物治疗的有效性和毒性个体差异有效人群？无效人群？毒性人群？有害，有效有害、无效无害、无效无害、有效相同诊断相同诊断安全医院药品与个体化医学课件药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总量无效安全有效毒性药物ADR严重全球死亡主要原因第4~6位我国因药物不良反应住院人数：250万/年;因药物不良反应死亡人数：20万/年药物治疗无效率药物治疗的有效性和毒性个体差异相同剂量、不同体内药物浓度和总撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎基因多态性阿司咪唑变态反应QT延长西立伐他汀高脂血症横纹肌溶解西沙必利胃十二指肠返流QT延长右芬氟拉明肥胖肺动脉高压罗非考昔疼痛心脏猝死特非那定变态反应QT,扭转型室速地来洛尔高血压肝毒性舍吲哚精神分裂症QT,扭转型室速特罗地林尿失禁扭转型室性心动过速因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元！撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症缺血性结肠炎基因多态人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。人类仅有0.1%的DNA是不同的所有人的DNA序列99.9%基因组学带来的大趋势提高诊断水平（分子）预测疾病发生预测疾病进展（分子标志物）开始基因治疗研发靶向药物和疫苗预测药物的疗效预测药物的剂量规避药物的ADR寻找作用新靶点终止“成药性差”研究《医疗大趋势-明日医学》基因组学带来的大趋势提高诊断水平（分子）预测药物的疗效《医疗基因组学带来的大趋势—疫苗多发性硬化糖尿病类风湿性关节炎动脉粥样硬化阿尔海默证药物成瘾酒精成瘾恶性肿瘤…《无病时代》基因组学带来的大趋势—疫苗多发性硬化《无病时代》基因组学带来的大趋势—预测疾病发生老年黄斑变性恶性肿瘤阿尔海默征帕金森综合征糖尿病哮喘骨质疏松心脑血管疾病规律的锻炼，健康的饮食，良好的习惯！基因组学带来的大趋势—预测疾病发生老年黄斑变性规律的锻炼，健基因组学预测疾病案例马凡氏综合症估计在美国大约有6~20万人患有此病，致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有15~30%的患者是由于自身突变导致主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤例：戴高乐、海曼、朱刚药物：氯沙坦普萘洛尔《颠覆医疗》基因组学预测疾病案例马凡氏综合症《颠覆医疗》药物基因组学预测剂量沙丁胺醇六巯基嘌呤氯吡格雷华法令抗抑郁药：百优解、舍曲林PharmacogenomicBiomarkersinDrugLabels（2014）药物基因组学预测剂量沙丁胺醇Pharmacogenomic药物基因组学预测毒性卡马西平：剥落性皮炎他汀类药：横纹肌溶解可待因：呼吸困难5-FU:严重溃疡Pharmacogenomics:Increasingthesafetyandeffectivenessofdrugtherapy（美国医学会AMA，药物基因组学培训教材，2011版）药物基因组学预测毒性卡马西平：剥落性皮炎Pharmacoge药物基因组学预测无作用药物曲妥单抗西妥昔单抗帕尼单抗他莫昔芬目前在研抗肿瘤药或疫苗已近800种药物基因组学预测无作用药物曲妥单抗目前在研抗肿瘤药或疫苗已近肿瘤领域：靶向药物与常规化疗药物靶向抗癌药物截止2013年，已经有13种药物在中国上市其中，9个需要进行基因检测，以确定患者是否能使用药物药物伴随诊断，应运而生贝达的凯美纳：EGFR基因突变的肺癌患者，还有特罗凯，易瑞沙以及格列卫，赫赛汀；美罗华；爱必妥；帕尼单抗……关于拉帕替尼的故事……克卓替尼：非小细胞肺癌中，只有5%的患者ALK基因突变阳性……赛可瑞的年治疗费用价格高达76万元（如果患者幸运地存活1年之久）！未来：将近100个靶向抗癌药，可能在中国上市：外企37个；国内企业30肿瘤领域：靶向药物与常规化疗药物靶向抗癌药物未来：将近100美国FDA在药品标签中建议监测基因型的药物2012年2月29日，美国FDA药品标签更新结果103种药物在临床使用前都建议监测相应的基因型25种抗癌药26种精神病用药10种心血管用药8种胃肠道用药6种神经内科用药5种抗病毒药2种抗真菌2种镇痛药美国FDA在药品标签中建议监测基因型的药物2012年2月2拜迪尔（BiDil）:

一个永远不会在中国上市的药物拜迪尔：复方制剂–治疗心衰硝酸异山梨酯20mg+盐酸肼屈嗪37.5mg2005年11月，FDA批准黑人慢性心力衰竭美国FDA“种族与药物”拜迪尔（BiDil）:

一个永远不会在中国上市的药物拜迪尔基因组学预测疾病案例马凡氏综合症估计在美国大约有6~20万人患有此病，致病基因携带者有一半的几率传给下一代。同时又有15~30%的患者是由于自身突变导致主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤例：戴高乐、海曼、朱刚药物：氯沙坦普萘洛尔基因组学预测疾病案例马凡氏综合症药物基因组学正确的药物正确的剂量正确的病人为啥药物总不灵？药物为啥有副作用？基因如何影响药物？药物基因组学正确的药物为啥药物总不灵？个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测药物基因多态性的临床应用今日主题个体化治疗的基本概念药物基因多态性的影响药物基因多态性的检测复习：药物作用与药理效应药物作用：是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。药理效应：是指药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。药物作用在于消除原发致病因子的叫作对因治疗，即治本。如抗生素杀灭体内致病微生物、解毒药促进体内毒物的消除。药物作用在于改善疾病症状的叫作对症治疗，即治标。对症治疗不是根本的治疗，但能改善症状、解除痛楚。如抗休克、抗心衰、抗惊顾、退热、平喘、解痉等复习：药物作用与药理效应药物作用：是指药物与机体细胞间的初始影响药物效应的因素—机体方面的因素（年龄）小儿特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，与成年人有巨大差别，对药物的反应一般比较敏感。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半岁以内与成人相差很多；例如新生儿肝脏葡萄糖醛酸结合能力尚未发育，应用氯霉素或吗啡将分别导致灰婴综合征及呼吸抑制。新生儿肾功能只有成人的20%，庆大霉素的血浆半衰期长达18h，为成人(2h)的9倍。老人老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界线，在医学方面一般以65岁以上为老人。老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，地西泮药物消除半衰期较中青年延长4倍。又如自肾排泄的氨基甙类抗生素可延长2倍以上。在药效学方面，老人对许多药物反应特别敏感，例如中枢神经药物易致精神错乱，心血管药易致血压下降及心律失常，非甾体抗炎药易致胃肠出血，抗M胆碱药易致尿潴留、大便秘结及青光眼发作等影响药物效应的因素—机体方面的因素（年龄）小儿特别是新生影响药物效应的因素—机体方面的因素（性别）除大白鼠外，一般动物对药物反应的性别差异不大，男人对醋氨酚及阿司匹林的清除率分别高于妇女40%及60%。妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。对于已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用。在妊娠晚期及哺乳期应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，例如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。影响药物效应的因素—机体方面的因素（性别）除大白鼠外，一般影响药物效应的因素—机体方面的因素（遗传）先天性遗传异常对药物效应的影响近年来日益受到重视，至少已有一百余种与药物效应有关遗传异常基因被发现。过去所谓的特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，现在已形成一个独立的药理学分支--遗传药理学。遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型(EM)及慢代谢型(PM)。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，影响药物血浆浓度及效应强弱和时间。例：6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)缺乏者对伯氨喹，磺胺药、砜类等药物易发生溶血反应。影响药物效应的因素—机体方面的因素（遗传）先天性遗传异常对药影响药物效应的因素—机体方面的因素（病理）疾病的严重度与药物疗效密切有关，同时存在的其他疾病也会影响药物的疗效。肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥，惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。潜在性疾病影响药物疗效。例氯丙嗪、左卡尼汀诱发癫痫；非甾体抗炎药激活溃疡病；氢氯噻嗪加重糖尿病；抗M胆碱药诱发青光眼等。影响药物效应的因素—机体方面的因素（病理）疾病的严重度与药物影响药物效应的因素—机体方面的因素（心理）患者的精神状态与药物疗效关系密切。安慰剂对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%～50%的疗效（心理因素）。安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。安慰剂在病人信心不足时会引起不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果。医务工作者的任何医疗活动，包括一言一行、服务态度都能发挥安慰剂作用。氯丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物对抑郁病人可能引发悲观厌世倾向，用药时应慎重。影响药物效应的因素—机体方面的因素（心理）患者的精神状态与药影响药物效应的因素—机体对药物反应的变化连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变致敏反应产生变态反应；快速耐受性：药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。这是由于其作用机制在于促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用。耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。有些药物在产生耐受性后如果停药病人会发生主观不适感觉，需要再次连续用药。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害极大，对社会危害也大。吗啡，可卡因，印度大麻及其同类药都属于麻醉药品。苯丙胺类、巴比妥类，苯二氮卓类等亦被列入国际管制的成瘾性精神药物。耐药性：病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低称为耐药性影响药物效应的因素—机体对药物反应的变化连续用药一段时间后机影响药物效应的因素—药物方面的因素（剂型）同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。不同给药途径药物的吸收速度不同。一般规律是静脉注射>(快于)吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>经肛>贴皮。不同药剂所含的药量虽然相等，药效强度不尽相等。例：硝酸甘油静脉注射5～10μg，舌下含片0.2～0.4mg，口服2.5～5mg，贴皮10mg，剂量相差更大。例：缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。例：肠外给药控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避孕剂每年放置一次。影响药物效应的因素—药物方面的因素（剂型）同一药物可有不同剂影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同：服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作用，影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。受体水平的协同与拮抗：许多抗组胺药，酚噻嗪类，三环抗抑郁药类都有抗M胆碱作用，如与阿托品合用可能引起精神错乱，记忆紊乱等不良反应，β-受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等，都是非常危险的反应。干扰神经递质的转运：三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及其拟似药如酪胺等的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴的中枢降压作用。影响药物效应的因