自身免疫性肝病诊治现状课件

自身免疫性肝病诊治现状

山东省立医院肝病科任万华自身免疫性肝病诊治现状山东省立医院肝病科自身免疫性肝病的分类PBCPSCAIHAIC自身免疫性肝病的分类PBC

肝内胆汁淤积

肝炎病毒性自身免疫性酒精性

肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎排异反应宿主抗移植性疾病肠外营养妊娠

炎性浸润淀粉样变淋巴样变原虫样变良性复发性胆汁郁积系统性感染手术药物和激素婴儿期胆汁郁积综合征肝硬化肝内胆汁淤积肝炎肝内小胆管病变肠外营养妊Liver原发性胆汁性肝硬化（PBC）CommonbileductDuodenumDestructionofsmallbileductsGP200203Liver原发性胆汁性肝硬化（PBC）CommonbilePBC的病理改变PBC的病理改变病理分期I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：

汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏II期（胆管增生期）：

汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞，肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死III期（纤维化期或肝硬化前期）：

碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆IV期（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失病理分期I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：PBC的临床表现乏力70％皮肤瘙痒69％黄疸30％色素沉着55％肝脏肿大50％脾脏肿大30％黄色瘤20％无症状30％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC的临床表现乏力常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征70～90％关节炎/关节病15～20％硬皮病及其变形15～20％甲状腺疾病15～20％扁平台癣5％肾小管性酸中毒60％乳腺癌危险性升高4倍KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征PBC-肝内胆汁淤积的生化表现ALT/AST轻度升高AKP/rGT显著升高胆红素早期不高、中晚期升高胆固醇早期升高，晚期可降低胆汁酸升高PBC-肝内胆汁淤积的生化表现ALT/AST轻度升高PBC的免疫学异常自身抗体阳性率AMA/AMA-M296%RF70%SMA66%甲状腺特异抗体41％ANA23%抗DNA抗体22％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC的免疫学异常自身抗体肝内胆汁淤积的生化改变

＋AMA/AMA-M2

肝内胆汁淤积的生化改变

(ALP升高6个月以上)＋组织学

AMA/AMA-M2阳性，但生化/组织学正常者，应随访PBC的诊断肝内胆汁淤积的生化改变

＋AMA/AMA-M2

PBC的诊断PBC的药物治疗药物(medicine)皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)马洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684PBC的药物治疗药物(medicin促进胆汁分泌Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫调节?InhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliumInhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCCorticosteriod-likeaction?

熊去氧胆酸（UDCA）的作用机理PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology2002;36:525-31.促进胆汁分泌熊去氧胆酸（UDCA）的作用机理PaumgartUDCA减轻大鼠继发性胆汁性纤维化ServiddioG,etal.HEPATOLOGY2004;39:711–720.UDCA减轻大鼠继发性胆汁性纤维化ServiddioG,UDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治疗前治疗后MBP免疫组化YAMAZAKIK,etal.HEPATOLOGY1999;30:71-78.HE染色UDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治治MBPYAMAZAKIUDCA改善PBC患者的生化指标

(4years)ParesA,etal.JHepatol2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L13－15mg/kg/dayUDCA改善PBC患者的生化指标

(4years)PaUDCA延长PBC病人的生存期存活概率%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:884UDCA延长PBC病人的生存期存活概率%PoupanUDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.UDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etaPBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.PBC-10year’sUDCAPoupanRE,对UDCA无效的PBC的治疗ColchicineMethotrexateBudesonideLivertransplantation++PoupanR.JHepatol2000;32(suppl2):19-20对UDCA无效的PBC的治疗ColchicinePoupOLTimprovessurvivals1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)OLTimprovessurvivals1yr83Liver原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenumObliterativefibrosisofbileductsGP200203Liver原发性硬化性胆管炎(PSC)Commonbil原发性硬化性胆管炎典型病理改变原发性硬化性胆管炎典型病理改变PSC的ERCP改变Diffuseinflammationandfibrosisofextra-hepaticbileductswithandwithoutintra-hepaticbiliarydiseaseANCA:nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinomaPSC的ERCP改变PSC的诊断主要依据临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。PSC的诊断主要依据临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝PSC的治疗同PBC,但UDCA剂量可提高至30mg/kg/day内镜治疗明显胆管狭窄检测胆管癌和结肠癌PSC的治疗同PBC,但UDCA剂量可提高至30mg/k自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,AIH诊断要点：女性多见（90％）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，TBil升高，γ球蛋白增高等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,

要求2002年AASLD诊断标准

肯定诊断

可能诊断

除外遗传性疾病

a1抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常

a1抗胰蛋白酶部分缺乏非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和/或铁蛋白水平正常

除外活动性病毒感染

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

除外中毒性或酒精性肝损害

每日饮酒精量<25g,近期未应用肝毒性药物

每日饮酒精量<50g,近期未应用肝毒性药物

实验室检查特点

血清转氨酶明显升高(AST、ALT)球蛋白、g球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限

血清转氨酶明显升高任何程度的高g球蛋白血症

自身抗体检查

ANA,SMA或抗-LKM-11:80(成人)或1:40（儿童），AMA阴性

ANA,SMA或抗-LKM-11:40(成人)或其它自身抗体阳性*

病理学改变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变

2002年AASLD诊断标准肯定诊断√存在ANA或SMA√高丙种球蛋白血症√多发女性（71%）AIH分型√皮质类固醇治疗有效√常伴甲状腺炎、UC、类风湿等Ⅰ型AIH

经典型（旧称狼疮型）部分为肌动蛋白抗体阳性，HLA单倍体为A1、B8、DR3和DR4，发病年龄为10-20岁和40-70岁两高峰。√存在ANA或SMAAIH分型√皮质类固醇治疗有效Ⅰ型AIH√血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗CYP2D6、抗核心序列254-271抗体阳性；ANA及SMA均阴性√多见于儿童（2-14Y），成人占4%、西欧高发√HLA单倍体为B14、DR3、C4A-Q。√易进展为肝硬化Ⅱ型AIH√血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗Ⅱ型AI√抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗肝/胰抗体（+）√缺乏ANA及LKM-1抗体，可有SMA、抗肝膜抗原抗体及AMA√女性多（91%），平均年龄37Y左右Ⅲ型AIH√抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗Ⅲ型AIH√采用标准免疫血清学法测不到自身抗体√临床有典型AIH表现√对糖皮质激素有效Ⅳ型AIH（原因不明慢性肝炎）√采用标准免疫血清学法测不到自身抗体Ⅳ型AIH（原因不明慢性治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗糖皮质激素和熊去氧胆酸硫唑嘌呤??肝移植治疗重叠综合症

OverlapSyndromes定义：兼有两种自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC。可同时存在。顺序出现，如先表现为PBC，然后为AIH。也可表现为疾病的变化，如从PBC转变为AIH，或从AIH转变为PBC。常常需要采取联合治疗。重叠综合症

OverlapSyndromes定义：兼有两种AIH/PBC重叠综合征

PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA阳性3)肝活检明显的胆管损害

AIH

1)ALT大于正常5倍2)血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3)肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死ChazouilleresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296–301.AIH/PBC重叠综合征PBCAIH/PBC重叠综合征免疫抑制剂和细胞毒药物强的松：40~60mg/日硫唑嘌呤：50~100mg/日布德松奈：3mg，2/d骁悉(霉酚酸酯，MycophenolateMofetil,MMF)：1~2g/d环孢霉素(Cyclosporine）：5~6mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7.5mg/weekUDCA(优思弗)：15mg/kg/dAIH/PBC重叠综合征免疫抑制剂和细胞毒药物AIH和HCV重叠综合征HCV感染者65%可出现低滴度ANA,SMA或抗甲状腺抗体。约7%可出现低滴度抗LKM-1抗体。AIH患者检测抗HCV抗体可出现假阳性，需要检测HCVRNA确定。U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99AIH和HCV重叠综合征HCV感染者65%可出现低滴度ANAAIH和HCV重叠综合征三种情况AIH，而抗-HCV假阳性慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗体阳性AIH和慢性丙型肝炎同时存在发生率：成人10%儿童6%AIH和HCV重叠综合征三种情况AIH/HCV治疗AIH：免疫抑制剂治疗慢性丙型肝炎：抗病毒治疗AIH/HepatitisC:免疫抑制剂治疗密切观察病情变化U.Beuers/JournalofHepatologyS9442(2005)S93–S99AIH/HCV治疗AIH：免疫抑制剂治疗U.Beuers自身免疫性胆管炎

AutoimmuneCholangitis(AIC)AMAnegativePBCImmunocholangitisin1987HybridofPBCandAIHOverlapsyndromesofAIHandPBC自身免疫性胆管炎

AutoimmuneCholangiti自身免疫性胆管炎

AutoimmuneCholangitis(AIC)女性多见,较PBC患者年轻5-7岁ALT>2-5ULN,ALP>1-2ULN,IgG、IgM均升高AMA(-),ANA(+)或ASMA(+)血清抗碳酸酐酶抗体(+)组织学见轻度肝实质炎症,胆管缺失或损伤伴汇管区的炎症和坏死

马安林,等.中华肝脏病杂,2004;12(11):703自身免疫性胆管炎

AutoimmuneCholangiti自身免疫性肝病PBC淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失AIH明显的浆细胞浸润PSC纤维阻塞性胆管炎,胆管缺失AIC淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失

自身免疫性肝病PBC淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失Thankyou!Thankyou!自身免疫性肝病诊治现状

山东省立医院肝病科任万华自身免疫性肝病诊治现状山东省立医院肝病科自身免疫性肝病的分类PBCPSCAIHAIC自身免疫性肝病的分类PBC

肝内胆汁淤积

肝炎病毒性自身免疫性酒精性

肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎排异反应宿主抗移植性疾病肠外营养妊娠

炎性浸润淀粉样变淋巴样变原虫样变良性复发性胆汁郁积系统性感染手术药物和激素婴儿期胆汁郁积综合征肝硬化肝内胆汁淤积肝炎肝内小胆管病变肠外营养妊Liver原发性胆汁性肝硬化（PBC）CommonbileductDuodenumDestructionofsmallbileductsGP200203Liver原发性胆汁性肝硬化（PBC）CommonbilePBC的病理改变PBC的病理改变病理分期I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：

汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏II期（胆管增生期）：

汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞，肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死III期（纤维化期或肝硬化前期）：

碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆IV期（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失病理分期I期（非化脓性破坏性胆管炎期）：PBC的临床表现乏力70％皮肤瘙痒69％黄疸30％色素沉着55％肝脏肿大50％脾脏肿大30％黄色瘤20％无症状30％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC的临床表现乏力常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征70～90％关节炎/关节病15～20％硬皮病及其变形15～20％甲状腺疾病15～20％扁平台癣5％肾小管性酸中毒60％乳腺癌危险性升高4倍KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.常与PBC共存的自身免疫性疾病干燥综合征PBC-肝内胆汁淤积的生化表现ALT/AST轻度升高AKP/rGT显著升高胆红素早期不高、中晚期升高胆固醇早期升高，晚期可降低胆汁酸升高PBC-肝内胆汁淤积的生化表现ALT/AST轻度升高PBC的免疫学异常自身抗体阳性率AMA/AMA-M296%RF70%SMA66%甲状腺特异抗体41％ANA23%抗DNA抗体22％KaplowitzN.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC的免疫学异常自身抗体肝内胆汁淤积的生化改变

＋AMA/AMA-M2

肝内胆汁淤积的生化改变

(ALP升高6个月以上)＋组织学

AMA/AMA-M2阳性，但生化/组织学正常者，应随访PBC的诊断肝内胆汁淤积的生化改变

＋AMA/AMA-M2

PBC的诊断PBC的药物治疗药物(medicine)皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporineA)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素(cochicine)马洛替脂（malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnonointrialminimalnonodefinitesideeffect＋＋＋＋＋＋00＋＋0Schiff’sDiseaseoftheLiver,8thed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684PBC的药物治疗药物(medicin促进胆汁分泌Ca++influx,PKC,MAPK：Erk-1,2抗凋亡Opposecytotoxicityofhydrophobicbileacids免疫调节?InhibitHLA-I,IIexpressioninhepatocytes,bileductepitheliumInhibitproductionofIL-2,IL-4,IFNgbyPBMCCorticosteriod-likeaction?

熊去氧胆酸（UDCA）的作用机理PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology2002;36:525-31.促进胆汁分泌熊去氧胆酸（UDCA）的作用机理PaumgartUDCA减轻大鼠继发性胆汁性纤维化ServiddioG,etal.HEPATOLOGY2004;39:711–720.UDCA减轻大鼠继发性胆汁性纤维化ServiddioG,UDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治疗前治疗后MBP免疫组化YAMAZAKIK,etal.HEPATOLOGY1999;30:71-78.HE染色UDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润治治MBPYAMAZAKIUDCA改善PBC患者的生化指标

(4years)ParesA,etal.JHepatol2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L13－15mg/kg/dayUDCA改善PBC患者的生化指标

(4years)PaUDCA延长PBC病人的生存期存活概率%PoupanRE,etal.Gastroenterology1997;113:884UDCA延长PBC病人的生存期存活概率%PoupanUDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etal.NEnglJMed1994;330:1332-7.UDCA降低PBC的死亡率PoupanRE,etaPBC-10year’sUDCAPoupanRE,etal.Hepatology1999;29;1668-71.PBC-10year’sUDCAPoupanRE,对UDCA无效的PBC的治疗ColchicineMethotrexateBudesonideLivertransplantation++PoupanR.JHepatol2000;32(suppl2):19-20对UDCA无效的PBC的治疗ColchicinePoupOLTimprovessurvivals1yr83%5yr78%10yr67%Hepatology2001;33:22-7.(400cases)2yr79%vs55%7yr68%vs22%Transplantation2002;224-7(73cases)OLTimprovessurvivals1yr83Liver原发性硬化性胆管炎(PSC)CommonbileductDuodenumObliterativefibrosisofbileductsGP200203Liver原发性硬化性胆管炎(PSC)Commonbil原发性硬化性胆管炎典型病理改变原发性硬化性胆管炎典型病理改变PSC的ERCP改变Diffuseinflammationandfibrosisofextra-hepaticbileductswithandwithoutintra-hepaticbiliarydiseaseANCA:nonspecificAbsenceofbiliarycholelithiasisbiliarytractsurgerycholangiocarcinomaPSC的ERCP改变PSC的诊断主要依据临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。PSC的诊断主要依据临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝PSC的治疗同PBC,但UDCA剂量可提高至30mg/kg/day内镜治疗明显胆管狭窄检测胆管癌和结肠癌PSC的治疗同PBC,但UDCA剂量可提高至30mg/k自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,AIH诊断要点：女性多见（90％）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，TBil升高，γ球蛋白增高等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润排出其他原因肝损害自身免疫性肝炎

Autoimmunehepatitis,

要求2002年AASLD诊断标准

肯定诊断

可能诊断

除外遗传性疾病

a1抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常

a1抗胰蛋白酶部分缺乏非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和/或铁蛋白水平正常

除外活动性病毒感染

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物

除外中毒性或酒精性肝损害

每日饮酒精量<25g,近期未应用肝毒性药物

每日饮酒精量<50g,近期未应用肝毒性药物

实验室检查特点

血清转氨酶明显升高(AST、ALT)球蛋白、g球蛋白或IgG≥1.5倍正常上限

血清转氨酶明显升高任何程度的高g球蛋白血症

自身抗体检查

ANA,SMA或抗-LKM-11:80(成人)或1:40（儿童），AMA阴性

ANA,SMA或抗-LKM-11:40(成人)或其它自身抗体阳性*

病理学改变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变

界面性肝炎无胆管损坏、肉芽肿、或提示其它疾病的病变

2002年AASLD诊断标准肯定诊断√存在ANA或SMA√高丙种球蛋白血症√多发女性（71%）AIH分型√皮质类固醇治疗有效√常伴甲状腺炎、UC、类风湿等Ⅰ型AIH

经典型（旧称狼疮型）部分为肌动蛋白抗体阳性，HLA单倍体为A1、B8、DR3和DR4，发病年龄为10-20岁和40-70岁两高峰。√存在ANA或SMAAIH分型√皮质类固醇治疗有效Ⅰ型AIH√血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗CYP2D6、抗核心序列254-271抗体阳性；ANA及SMA均阴性√多见于儿童（2-14Y），成人占4%、西欧高发√HLA单倍体为B14、DR3、C4A-Q。√易进展为肝硬化Ⅱ型AIH√血清抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体阳性，或抗Ⅱ型AI√抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗肝/胰抗体（+）√缺乏ANA及LKM-1抗体，可有SMA、抗肝膜抗原抗体及AMA√女性多（91%），平均年龄37Y左右Ⅲ型AIH√抗可溶性肝细胞抗原（SLA）和抗Ⅲ型AIH√采用标准免疫血清学法测不到自身抗体√临床有典型AIH表现√对糖皮质激素有效Ⅳ型AIH（原因不明慢性肝炎）√采用标准免疫血清学法测不到自身抗体Ⅳ型AIH（原因不明慢性治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗糖皮质激素和熊去氧胆酸硫唑嘌呤??肝移植治疗重叠综合症

OverlapSyndromes定义：兼有两种自身免疫性肝病形式，如AIH和PBC，AIH和PSC或PBC和PSC。可同时存在。顺序出现，如先表现为PBC，然后为AIH。也可表现为疾病的变化，如从PBC转变为AIH，或从AIH转变为PBC。常常需要采取联合治疗。重叠综合症

OverlapSyndromes定义：兼有两种AIH/PBC重叠综合征

PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2)AMA阳性3)肝活检明显的胆管损害