遗传与优生学：遗传病的预防课件

遗传病的预防

PreventionofGeneticDisease

遗传病的预防

PreventionofGene背景出生缺陷（birthdefect）婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢等方面异常，受遗传和环境等多种因素的影响。2006年美国发布的《全球出生缺陷报告》提出了新的出生缺陷病因比例：遗传因素约占40%，环境因素约占5%~10%，原因不明或两者相互作用的占50%。遗传因素包括基因突变和染色体畸变。

背景出生缺陷（birthdefect）世界卫生组织针对出生缺陷的预防和控制，提出了三级预防措施

一级预防：婚前检查、孕前保健、遗传咨询，帮助准父母选择最佳的生育年龄及时机。二级预防：产前筛查和产前诊断，及时发现宫内严重的出生缺陷儿并采取人工方法终止妊娠，以减少缺陷儿的出生。三级预防：进行新生儿遗传病筛查，主要分子病等的筛查，对出生缺陷儿及早发现和治疗，尽量改善其预后。世界卫生组织针对出生缺陷的预防和控制，提出了三级预防措施一一、遗传病的普查和登记对某一地区进行遗传病的抽样调查，以明确该地区遗传病的病种、危害程度、患者数量等基本情况。根据调查的数据计算出不同种类遗传病的发病率、携带者频率、突变率等。多学科的综合性调查研究，应由临床各科医师和医学遗传学专业人员共同参与。

（一）遗传病的普查一、遗传病的普查和登记对某一地区进行遗传病的抽样调查，以明确

遗传病三级普查组织系统

一级组织基层医务人员二级组织专业普查队三级组织专家组

调查点

地区总人口的1‰～1%，至少包括10万人涵盖城市、农村、山区等不同区域的人群。调查表

简明方便诊断标准统一遗传病三级普查组织系统一级组织1.患者的病情资料

◊姓名◊性别◊年龄◊民族◊籍贯◊职业◊现住址所患疾病名称发病年龄病情演变情况现受累的器官和程度

（二）遗传登记

1.患者的病情资料（二）遗传登记2.检出的主要依据

面貌和体征感觉和运动能力语言障碍智力水平行为等其他方面的变化实验检查结果2.检出的主要依据3.患者的发育史

出生时体重身长出生时父母年龄、胎次、分娩方式、产程是否顺利母亲妊娠期是否有烟酒嗜好或服药、感染、射线接触史婴儿期和儿童期是否有发育障碍等

3.患者的发育史

4.婚姻和生育史

配偶年龄、民族、籍贯、职业、健康状况，结婚年龄、妊娠和生育次数、子女数和健康状况是否有过自发或人工流产、死产、早产

如果有过多次婚姻经历，均应按以上各项进行记录。4.婚姻和生育史

5.亲属病情资料

父母年龄、职业、是否近亲婚配同胞数、婚育及子女健康状况亲属所患疾病状况等6.绘制系谱

根据上述全面详实的调查登记记录，对患者的家系绘制系谱图。5.亲属病情资料

遗传咨询（geneticcounseling）又称“遗传商谈”，是咨询医师与咨询者（遗传病患者或其家属）就某种遗传病的发生原因、再发风险和防治等问题进行交谈和讨论的过程。在这一过程中，咨询医师对所涉遗传病进行全面遗传分析，估计亲属中该病的再发风险，提出可以选择的诊断、预防、治疗处理方案，供咨询者参考。二、遗传咨询

遗传咨询（geneticcounseling1.遗传咨询的类型前瞻性遗传咨询

在婚前、孕前、产前进行的遗传咨询，是预防遗传病患儿发生的重要手段。回顾性遗传咨询

针对已生育过遗传病患儿的夫妇或家庭作回顾性调查，提供咨询，避免类似疾病再次发生。1.遗传咨询的类型前瞻性遗传咨询本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测。男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大。双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小。曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿。双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导。某些畸形是否与遗传有关。已诊断的遗传病能否治疗等。2.咨询主要涉及的具体问题本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测。2.3.遗传咨询的对象有遗传病家族史的夫妇生育过遗传病患儿或先天畸形患儿的正常夫妇具有不明原因的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇婚后多年不育的夫妇性器官发育异常的男女和原发闭经的妇女原因不明的智力低下者及其血缘亲属多发畸形的患者染色体结构畸变患者的父母和同胞35岁以上的高龄孕妇长期接触不良环境因素的婚前双方和孕前夫妇有致畸因素接触史的孕妇婚姻双方有一定的亲缘关系3.遗传咨询的对象有遗传病家族史的夫妇4.遗传咨询的主要步骤

确定遗传方式

估计再发风险

提出对策和措施

随访和扩大咨询

准确诊断4.遗传咨询的主要步骤确定遗传方式估计再发（1）准确诊断病史采集

家族史婚姻史生育史症状和体征

结合遗传病临床表现诊断专科医生确诊结婚的年龄、次数、配偶的健康状况、是否为近亲婚配生育年龄、子女数及健康状况、生产史、孕期接触环境等BartonChilds：“tofailtotakeagoodfamilyhistoryisbadmedicine.”

（1）准确诊断病史采集结婚的年龄、次数、配偶的健康状况、是否实验室检查

细胞遗传学检查生化检查基因诊断

实验室检查细胞遗传学检查（2）确定遗传病种类及遗传方式系谱分析注意事项系谱的完整性和准确性三代以上家庭成员的患病情况、婚姻情况以及生育情况遇到“隔代遗传”时，要认真判断患者在家系中为一散发病例时，要考虑新生突变（2）确定遗传病种类及遗传方式系谱分析注意事项（3）估计（算）再发风险---遗传咨询的中心任务一般危险

<1/100

环境因素致病新生突变大多数染色体病轻度危险

1/100～1/10

多基因病高度危险

>1/10

单基因病染色体易位和倒位携带者（3）估计（算）再发风险---遗传咨询的中心任务一般危险用于风险评估的家族史高风险

•

一级亲属罹患早发疾病• 二级亲属罹患早发疾病（仅限于冠状动脉病）• 有2例一级亲属患病• 1例一级亲属晚发疾病或不详，同宗谱的1例二级亲属早发疾病• 2例母方或父方的二级亲属，至少1例早发• 3例或以上的母方或父方亲属患病• 系谱的两方均有“适度风险”家族史中度风险

•

1例一级亲属晚发疾病或不详• 同宗谱的2例二级亲属晚发疾病或不详平均风险

•

无患病亲属• 系谱一方或双方仅有1例二级亲属患病• 无已知的阳性家族史• 家族史未知的收养子女

摘自ScheunerMT等（AmJMedGenet71:315-324,1997）；引自YoonPW等（GenetMed4:304-310,2002）。用于风险评估的家族史

风险估计原则

不同种类的遗传病，其子代的再发风险率均有其各自独特的规律，在明确诊断、确定遗传方式后，可分别计算再发风险。风险估计原则不同种类的遗传病，其子代遗传病再发风险率的一般估计再发风险率（复发风险率、患病风险）

曾生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率。

一般遵循原则

染色体病和多基因病以其群体发病率为经验危险率，只有少数例外。单基因病则根据孟德尔规律估算再发风险。遗传病再发风险率的一般估计再发风险率（复发风险率、患病风险）☆染色体病再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发生率临床上很少见到一个家庭中同时出现2个或2个以上染色体病患者例外情况

双亲之一为平衡易位携带者或嵌合体，子代就有较高的再发风险率

大多数三体综合征的发生与母龄呈正相关

☆染色体病再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发生率完全型

47，XX（XY），+21嵌合型

47,XX（XY），+21/46,XX（XY）易位型

46，XX（XY），-14，+t（14q21q）

46，XX（XY），-21，+t（21q21q）例：先天愚型（Down综合征）完全型例：先天愚型（Down综合征）易位携带者

正常易位型21三体21单体14单体14三体14/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

易位携带者正常易位型21三体21单体14单体14三体1421/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解21/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解非同源罗氏易位携带者

45，XX，-14，-21，+t（14q21q）

45，XY，-13，-14，+t（13q14q）

同源罗氏易位携带者

45，XY，-21，-21，+t（21q21q）

45，XX，-15，-15，+t（15q15q）

婚后怀孕，常伴自然流产、畸胎或死胎。非同源罗氏易位携带者☆常染色体显性遗传病一般情况

AD患者多为杂合子，AD遗传子女的再发风险率为50％，已生育一胎患儿后，以后再生弟妹发病的风险率也为50％，没有发病的子女其后代通常不发病。外显率

杂合子中的显性基因或纯合体中的隐性基因所产生的可检出遗传病的百分率。☆常染色体显性遗传病一般情况外显率当外显率降低时会造成许多遗传病与孟德尔分离律的预期值不相符，计算再发风险时应进行校正。若外显率为K，则子女患病概率为1/2K。一般认为常染色体显性遗传病患者的子女如不发病，提示不带有致病基因，其后代也不会发病。但如果该疾病外显不全，临床上没有表现的子女，可能仍带有致病基因，其子代也仍有发病可能。

完全外显个体100％发生相应的遗传病

不完全外显个体携带某一个突变基因而无临床表现

当外显率降低时会造成许多遗传病与孟德尔分离律的预期值不相符新生突变

对于一个外显完全的规则的常染色体显性遗传病来说，如在一个正常的家系中，突然出现一个新的患者，则该例患者很可能是新生基因突变的结果。此患者的子代再发风险率为50％。但其同胞再发风险率则并不高于群体中一般的发病率。新发生的突变者在全部患者中所占比例与该病的适合度有关。

新生突变☆常染色体隐性遗传病只有当父母双方均为携带者时，子女才有25％的概率患病，如已生育一个或几个患儿，再发风险仍为25％。

一般在小家系中，呈散发性，大家系中可见到同时患病的同胞，患者的子女一般不发病，在少数情况下可能发病，取决于患者的配偶。☆常染色体隐性遗传病只有当父母双方均为携带者时，子女才有25

如为正常的纯合子，则子女均为杂合子，为外表正常的隐性致病基因的携带者。

如为杂合子，则子女有50％的再发风险率，杂合子由于临床上不呈现疾病症状，故与正常人很难区别。

如杂合子频率较高，在遗传咨询时若不予考虑，则可能造成推算再发风险率的错误。人群中杂合子的频率可根据群体患病率算出。大多数常染色体隐性遗传杂合子目前还不能检出，人们只能通过家系分析来估算某个杂合子的概率。如为同类疾病患者，则其子代通常均会发病。患者的配偶

如为正常的纯合子，则子女均为杂合子，为外表正常的遗传异质性

两个AR病的同病患者结婚，但有子代不发病的主要原因是这些疾病具有遗传异质性，因而两个病理基因的纯合子，如果位于不同的基因座上，则其子代在每个基因座上均为杂合子，故不会呈现疾病。近亲婚配，患常罹患AR病的危险将明显增大。遗传异质性☆X连锁隐性遗传病在临床上常见的情况为杂合子女性与正常男性婚配，后代中男孩有1/2可能患病，女孩不发病，但有l/2为携带者；正常女性与男性患者婚配，后代中男孩均不患病，女孩均为携带者。女性杂合子是患者致病基因的主要来源，故检出杂合子对预防遗传病的发生具有重要意义。

☆X连锁隐性遗传病在临床上常见的情况为杂合子女性与正常男性严重的X连锁隐性遗传病一般仅见于男性，因而再生男孩时的再发风险率如较高，可在怀孕时作产前诊断，判断性别。

在可以作基因诊断的疾病，即使是男性胎儿，如产前诊断结果患儿的基因型正常，仍可让胎儿出生。严重的X连锁隐性遗传病一般仅见于男性，因而再生男孩时的再发风☆X连锁显性遗传病X连锁显性遗传病较少见，发病率女性大于男性，但女性患者症状轻，男性患者与正常女性婚配所生子女中，男孩都正常，女孩都发病；女性患者与正常男性婚配所生子女各有1/2可能发病。☆X连锁显性遗传病X连锁显性遗传病较少见，发病率女性大于男☆多基因疾病一般采用经验再发风险（empiricalrecurrencerisk）。通常会研究许多疾病家系，观测疾病的再发风险，再根据观察到的频率来估算疾病的再发风险。☆多基因疾病一般采用经验再发风险（empiricalrec☆

Bayes定理在遗传病再发风险率评估中的应用Bayes定理（Bayestheorem）是条件概率中的基本定理之一，又称逆概率定律。Bayes定理用文字表述，即后概率等于单项前概率乘以条件概率除以各单项前概率乘以条件概率的总和。按照Bayes定理，遗传咨询中的机率计算可分前概率、条件概率、联合概率和后概率几个层次。☆Bayes定理在遗传病再发风险率评估中的应用Bayes定Bayes定理在遗传咨询中的应用，主要是在双亲之一或双方的基因型未知的情况下，估计未发病子女或以后出生子女的再发风险率，从而使遗传咨询结果更为准确。在遗传咨询中应用Bayes定理的关键：掌握各种单基因病的遗传规律，熟练运用孟德尔定律，熟悉各种遗传方式在不同组合下亲代与子代的关系，并应具有分析推理能力，善于思考各种情况下的因果关系，运用概率论于医学遗传学的领域，对每一实例做出判断。Bayes定理在遗传咨询中的应用，主要是在双亲之一或双方的基

一对夫妇生出一个先天性房间隔缺损(群体发病率1/1000)的患儿后，其再发风险为4%。风险告知举例说法一

一般人群中生出正常孩子的概率是99.9%，你们生过一个患儿，再生育时生出正常孩子的可能性是96%。说法二

一般人群中生出此病患儿的概率不大，仅1/1000，但是你们已经生过一个病孩儿，再次生育孩子患此病的可能性要比一般人高40倍。一对夫妇生出一个先天性房间隔缺损(群体发病率1（4）提出对策和措施产前诊断植入前遗传学诊断供精辅助生殖技术供卵辅助生殖技术碰运气（冒险生育）认领他人孩子不再生育离婚、终止恋爱和婚约

提供所有“有利”与“不利”的对策，供咨询者选择。（4）提出对策和措施产前诊断提供所有“有利”与“不利”的（5）随访和扩大咨询确证咨询者提供的信息是否可靠观察遗传咨询效果，总结经验教训扩大的家庭遗传咨询在家庭范围内尽量多确认携带者是关键（5）随访和扩大咨询确证咨询者提供的信息是否可靠资料整理存档及电脑管理病案登记知情同意书遗传咨询建议备忘录资料整理存档及电脑管理病案登记16qh+

（黑色箭头表示）

Yq+（红色箭头表示）临床案例ABA：燕某B：燕某父亲16qh+（黑色箭头表示）Yq+

燕某、梁某夫妇于2009年12月18日在重庆医科大学附属一院生殖中心进行了外周血染色体核型检查，结果发现梁某核型正常，燕某核型为46,XYq+,16qh+。在建议燕某父母做外周血染色体检查后发现其父亲也有相同的16qh+染色体和Yq+染色体，即燕某的16qh+由其父亲遗传而来。经G显带，C显带分析表明16号染色体和Y染色体的长臂加长属异染色质区变异。临床上，该变异表现为染色体多态现象，通常不会产生异常的临床表现。但鉴于梁某有过1次自然流产史，所以不能排除该夫妇在今后的生育过程中也会有类似情况发生。上述意见已明确告知燕某、梁某夫妇。

咨询者（签字）：咨询医师（签字）：时间：时间：遗传咨询备忘录

一位38岁男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术后又复发，听说这是一种遗传病，前来咨询其子女将来的发病风险。遗传咨询举例12345612123IIIIII建议√家系调查，确定遗传方式（延迟显性）；

√告知本病的遗传基础和癌变原理；

√进行随访和扩大的家庭遗传咨询（先证者同胞及其子女均有50%的患病高风险）一位38岁男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术一对夫妇因两次早期自然流产，并生过一个多发畸形儿，前来遗传咨询门诊就诊。遗传咨询举例建议：√检查畸形儿染色体核型；

√检查夫妇核型；

√再次妊娠，及时进行产前诊断；

√提供其他对策供选择。一对夫妇因两次早期自然流产，并生过一个多发畸形儿，前来遗传咨一对健康青年夫妇生出了一个先天聋哑女儿，担心再生孩子也会患先天聋哑，更关心这个女儿将来婚后是否也会生出先天聋哑的孩子。

遗传咨询举例建议:√考虑致聋因素（环境因素、拟表型、遗传因素、遗传异质性）；

√根据耳科医师会诊检查结果，确认疾病类型和遗传方式；

√

AR遗传可能性居多，夫妇均为携带者，再发风险高（25%），不宜再生育；

√大致估计先天聋哑女儿今后的生育情况。

一对健康青年夫妇生出了一个先天聋哑女儿，担心再生孩子也会患先对5例孕妇进行Down综合征遗传咨询。她们各自生育患儿的风险有多大?为什么？（1）已有1个21三体患儿的孕妇，年龄23岁。（2）已有1个21三体患儿的孕妇，年龄41岁，现妊娠8周。（3）孕妇27岁，其侄女患Down综合征。（4）孕妇为14;21罗伯逊易位携带者。（5）孕妇的丈夫为21;21罗伯逊易位携带者。

遗传咨询举例

建议：

对（1）、（2）、（3）检查患儿核型，确定发病风险；通常已有一个患儿的家系，再发风险约为1%；若侄女携带罗伯逊易位，咨询者可能为携带者，风险较高；及时进行产前诊断（羊水和绒毛细胞染色体检查）；同源罗伯逊易位携带者生育正常孩子的机率为零。对5例孕妇进行Down综合征遗传咨询。她们各自生育患儿的风险三、产前诊断

对有高风险个体的妊娠进行产前诊断是预防严重遗传病患儿出生的重要有效手段，对于减少群体中致病基因频率和提高人口素质具有十分重要的意义（详见遗传病的诊断）。三、产前诊断对有高风险个体的妊娠进行产前诊断是预

35岁以上的高龄孕妇夫妇一方为携带者（染色体异常携带者、隐性致病基因携带者、X连锁致病基因携带者）有不良生育史的孕妇原因不明的自然流产者有遗传病家族史的孕妇羊水过多的孕妇有明显的致畸因素接触史的孕妇产前诊断的对象35岁以上的高龄孕妇产前诊断的对象有创性检测法羊膜穿刺术绒膜绒毛取样脐静脉穿刺术植入前遗传学诊断无创性检测法母体血清甲胎蛋白妊娠早期和中期母体血清筛查超声检查孕母外周血分离胎儿细胞产前诊断和筛查的方法物理学诊断技术

细胞遗传学技术

生化分析基因诊断有创性检测法产前诊断和筛查的方法物理学诊断技术细胞遗传学CVS（绒毛膜绒毛取样）

•Samplingcellsfromplacenta•Usuallydone10–12weeksCVS（绒毛膜绒毛取样）Amniocentesis（羊膜穿刺术）

Samplingcellsfromamnioticfluid•Usuallydone~16–18weeksAmniocentesis（羊膜穿刺术）PUBS（经皮脐血抽样）

•Samplingcellsfromumbilicalcord•Usuallydoneat19-20weeks

PUBS（经皮脐血抽样）四、遗传筛查

遗传筛查能够及早发现遗传病患者和致病基因携带者，以便尽早采取有效的预防或可能的治疗措施。适合筛查的遗传病须符合下列条件

发病率较高

有致死、致残、致愚的严重后果

疾病早期缺乏特殊症状或体征

有较准确且经济实用的筛查方法

筛出的疾病有治疗措施

四、遗传筛查遗传筛查能够及早发现遗传病患者和致病基因筛查疾病发病率高，危害大，早期治疗可取得较好疗效国外列入优生的常规检查筛查取材血样：出生后3～4天，足跟部采血用滤纸吸全血，形成血斑。尿样：新生儿的尿布中夹滤纸，或直接收集新鲜尿液1～2ml。

1.新生儿筛查（neonatalscreening）

筛查疾病发病率高，危害大，早期治疗可取得较好疗效1.新生细菌抑制法筛查苯丙酮尿症

枯草杆菌对β-噻吩丙氨酸敏感，将枯草杆菌与琼脂相混，并将β-噻吩丙氨酸加入平皿中，将印有血斑的滤纸用打孔机打下的3～6mm直径小片，放置于琼脂上，在37℃温箱中培养24h，只在血中苯丙氨酸升高的血斑滤纸周围，才能看到枯草杆菌在苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乙酸含量高的情况下形成增殖环。

细菌抑制法筛查苯丙酮尿症枯草杆菌对β-噻吩丙氨酸嗜菌体抗性检测法筛查半乳糖血症

将半乳糖通路阻断的大肠杆菌（E．coli）与琼脂相混加入平皿中，在半乳糖存在的情况下，这种细菌对嗜菌体溶解有抗性，血斑滤纸小片周围细菌生长的情况与血中半乳糖的含量成正比，依此可做出判断。血斑滤纸提取液筛查先天性甲状腺功能减低症

以ELISA法测定T4和TSH，可予以确诊并开始治疗。

嗜菌体抗性检测法筛查半乳糖血症血斑滤纸提取液筛查先天性甲状新生儿筛查特别注意事项必须有完善的遗传病登记建立敏感准确的筛查方法筛查出的新生儿应送至遗传咨询中心进一步确定诊断对确诊的患儿提出治疗方案并定期随访新生儿筛查特别注意事项必须有完善的遗传病登记带有隐性致病基因的个体（杂合子）

带有平衡易位（或倒位）染色体的个体带有显性致病基因而暂时表现正常的顿挫型或迟发外显者

2.携带者筛查（carrierscreening）

遗传携带者（geneticcarrier）：表型正常，但带有致病遗传物质（致病基因或染色体畸变）的个体，能传递给后代使之患病的个体。带有隐性致病基因的个体（杂合子）2.携带者筛查（car携带者检出的方法

系谱分析法

首先根据系谱图确定遗传病的遗传方式，然后根据遗传学规律分析家系中每个成员的基因型。有些成员的基因型容易确定，有些不能确定，为可疑携带者，必须进一步检查和估计风险。实验室检查生化水平、细胞水平、分子水平

携带者检出的方法系谱分析法生化水平的检测

适用于隐性遗传病尤其是分子代谢病杂合子的检出，因为隐性基因的表达存在剂量效应，即杂合子基因产物的剂量介于显性纯合子和隐性纯合子之间，故可以采用酶活性测定或底物负荷试验来检测。半乳糖血症杂合子体内半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的活性只有正常人的一半左右。苯丙酮尿症携带者对苯丙氨酸的耐受能力介于正常人和患者之间。生化水平的检测细胞水平检测

主要包括染色体核型分析和组织学观察。例如通过染色体核型分析可检出平衡易位携带者，通过细胞学和组织学观察可检出红细胞呈轻度镰变的镰状细胞贫血症携带者。分子水平检测

利用DNA或RNA分析技术直接检测突变基因，从而检出杂合子。此法快速、准确，特别适于用一般生化方法不能准确检测的单基因遗传病，例如Huntington舞蹈病、Marfan综合征、甲型和乙型血友病、DMD、PKU等。细胞水平检测一些遗传病携带者筛查的方法遗传病筛查方法镰状细胞贫血症、G6PD缺乏症等

血液检查染色体病

核型分析半乳糖血症、Tay-Sachs病

酶含量测定血友病、半乳糖血症、家族性黑朦性痴呆、苯丙酮尿症家族性高胆固醇血症、肌营养不良症、Huntington舞蹈DNA分析结节性硬化X线检查一些遗传病携带者筛查的方法遗传病筛查方

携带者筛查对遗传病的预防具有积极意义

隐性遗传病携带者婚配

迟发显性遗传病的携带者染色体平衡易位、倒位携带者

筛出携带者→婚育指导→控制遗传病在群体中发生携带者筛查对遗传病的预防具有积极意义筛出携带者→婚育指遗传与优生学：遗传病的预防课件TestingTimelineBloodforNIPTPGDBloodforThalassemia&sicklecellNewbornScreeningTestingTimelineBloodforNIPT目前我国采取的主要优生措施搞好遗传咨询，禁止近亲结婚开展婚前检查，选择适龄生育注意孕期保健，实施产前诊断加强孕期营养，适时进行胎教推广遗传工程，倡导积极优生目前我国采取的主要优生措施搞好遗传咨询，禁止近亲结婚思考题1.适合进行遗传筛查的遗传病有哪些？遗传筛查对于遗传病的预防具有什么意义？2.遗传咨询的对象有哪些？一般包括哪些步骤？3.产前诊断的对象有哪些？染色体病的产前诊断应该怎样进行？思考题1.适合进行遗传筛查的遗传病有哪些？遗传筛查对于遗传谢谢聆听谢谢聆听

Barton

Childs

曾任美国人类遗传学会会长“疾病是一个个体体内平衡失调的状态”。

“tofailtotakeagoodfamilyhistoryisbadmedicine.”“最开明的……教育工作者不要问‘学生应当知道哪些知识？’，而是要问‘我们怎样才能为他们的心灵做最好的准备，假以时日，他们将会知道这一切的。”Barton

Childs

曾任美国人类遗传学会会长

遗传病的预防

PreventionofGeneticDisease

遗传病的预防

PreventionofGene背景出生缺陷（birthdefect）婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢等方面异常，受遗传和环境等多种因素的影响。2006年美国发布的《全球出生缺陷报告》提出了新的出生缺陷病因比例：遗传因素约占40%，环境因素约占5%~10%，原因不明或两者相互作用的占50%。遗传因素包括基因突变和染色体畸变。

背景出生缺陷（birthdefect）世界卫生组织针对出生缺陷的预防和控制，提出了三级预防措施

一级预防：婚前检查、孕前保健、遗传咨询，帮助准父母选择最佳的生育年龄及时机。二级预防：产前筛查和产前诊断，及时发现宫内严重的出生缺陷儿并采取人工方法终止妊娠，以减少缺陷儿的出生。三级预防：进行新生儿遗传病筛查，主要分子病等的筛查，对出生缺陷儿及早发现和治疗，尽量改善其预后。世界卫生组织针对出生缺陷的预防和控制，提出了三级预防措施一一、遗传病的普查和登记对某一地区进行遗传病的抽样调查，以明确该地区遗传病的病种、危害程度、患者数量等基本情况。根据调查的数据计算出不同种类遗传病的发病率、携带者频率、突变率等。多学科的综合性调查研究，应由临床各科医师和医学遗传学专业人员共同参与。

（一）遗传病的普查一、遗传病的普查和登记对某一地区进行遗传病的抽样调查，以明确

遗传病三级普查组织系统

一级组织基层医务人员二级组织专业普查队三级组织专家组

调查点

地区总人口的1‰～1%，至少包括10万人涵盖城市、农村、山区等不同区域的人群。调查表

简明方便诊断标准统一遗传病三级普查组织系统一级组织1.患者的病情资料

◊姓名◊性别◊年龄◊民族◊籍贯◊职业◊现住址所患疾病名称发病年龄病情演变情况现受累的器官和程度

（二）遗传登记

1.患者的病情资料（二）遗传登记2.检出的主要依据

面貌和体征感觉和运动能力语言障碍智力水平行为等其他方面的变化实验检查结果2.检出的主要依据3.患者的发育史

出生时体重身长出生时父母年龄、胎次、分娩方式、产程是否顺利母亲妊娠期是否有烟酒嗜好或服药、感染、射线接触史婴儿期和儿童期是否有发育障碍等

3.患者的发育史

4.婚姻和生育史

配偶年龄、民族、籍贯、职业、健康状况，结婚年龄、妊娠和生育次数、子女数和健康状况是否有过自发或人工流产、死产、早产

如果有过多次婚姻经历，均应按以上各项进行记录。4.婚姻和生育史

5.亲属病情资料

父母年龄、职业、是否近亲婚配同胞数、婚育及子女健康状况亲属所患疾病状况等6.绘制系谱

根据上述全面详实的调查登记记录，对患者的家系绘制系谱图。5.亲属病情资料

遗传咨询（geneticcounseling）又称“遗传商谈”，是咨询医师与咨询者（遗传病患者或其家属）就某种遗传病的发生原因、再发风险和防治等问题进行交谈和讨论的过程。在这一过程中，咨询医师对所涉遗传病进行全面遗传分析，估计亲属中该病的再发风险，提出可以选择的诊断、预防、治疗处理方案，供咨询者参考。二、遗传咨询

遗传咨询（geneticcounseling1.遗传咨询的类型前瞻性遗传咨询

在婚前、孕前、产前进行的遗传咨询，是预防遗传病患儿发生的重要手段。回顾性遗传咨询

针对已生育过遗传病患儿的夫妇或家庭作回顾性调查，提供咨询，避免类似疾病再次发生。1.遗传咨询的类型前瞻性遗传咨询本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测。男、女双方有一定的亲属关系，能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大。双方中有一方患某种疾病，能否结婚，若结婚后是否传给后代。双方中一方或家属为遗传病患者，生育子女是否会得病，得病机会大小。曾生育过遗传病患儿，再妊娠是否会生育同样患儿。双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿健康。习惯性流产是否有遗传方面原因，多年不孕的原因及生育指导。某些畸形是否与遗传有关。已诊断的遗传病能否治疗等。2.咨询主要涉及的具体问题本人或对方家属中的某种遗传病对婚姻的影响及后代健康估测。2.3.遗传咨询的对象有遗传病家族史的夫妇生育过遗传病患儿或先天畸形患儿的正常夫妇具有不明原因的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇婚后多年不育的夫妇性器官发育异常的男女和原发闭经的妇女原因不明的智力低下者及其血缘亲属多发畸形的患者染色体结构畸变患者的父母和同胞35岁以上的高龄孕妇长期接触不良环境因素的婚前双方和孕前夫妇有致畸因素接触史的孕妇婚姻双方有一定的亲缘关系3.遗传咨询的对象有遗传病家族史的夫妇4.遗传咨询的主要步骤

确定遗传方式

估计再发风险

提出对策和措施

随访和扩大咨询

准确诊断4.遗传咨询的主要步骤确定遗传方式估计再发（1）准确诊断病史采集

家族史婚姻史生育史症状和体征

结合遗传病临床表现诊断专科医生确诊结婚的年龄、次数、配偶的健康状况、是否为近亲婚配生育年龄、子女数及健康状况、生产史、孕期接触环境等BartonChilds：“tofailtotakeagoodfamilyhistoryisbadmedicine.”

（1）准确诊断病史采集结婚的年龄、次数、配偶的健康状况、是否实验室检查

细胞遗传学检查生化检查基因诊断

实验室检查细胞遗传学检查（2）确定遗传病种类及遗传方式系谱分析注意事项系谱的完整性和准确性三代以上家庭成员的患病情况、婚姻情况以及生育情况遇到“隔代遗传”时，要认真判断患者在家系中为一散发病例时，要考虑新生突变（2）确定遗传病种类及遗传方式系谱分析注意事项（3）估计（算）再发风险---遗传咨询的中心任务一般危险

<1/100

环境因素致病新生突变大多数染色体病轻度危险

1/100～1/10

多基因病高度危险

>1/10

单基因病染色体易位和倒位携带者（3）估计（算）再发风险---遗传咨询的中心任务一般危险用于风险评估的家族史高风险

•

一级亲属罹患早发疾病• 二级亲属罹患早发疾病（仅限于冠状动脉病）• 有2例一级亲属患病• 1例一级亲属晚发疾病或不详，同宗谱的1例二级亲属早发疾病• 2例母方或父方的二级亲属，至少1例早发• 3例或以上的母方或父方亲属患病• 系谱的两方均有“适度风险”家族史中度风险

•

1例一级亲属晚发疾病或不详• 同宗谱的2例二级亲属晚发疾病或不详平均风险

•

无患病亲属• 系谱一方或双方仅有1例二级亲属患病• 无已知的阳性家族史• 家族史未知的收养子女

摘自ScheunerMT等（AmJMedGenet71:315-324,1997）；引自YoonPW等（GenetMed4:304-310,2002）。用于风险评估的家族史

风险估计原则

不同种类的遗传病，其子代的再发风险率均有其各自独特的规律，在明确诊断、确定遗传方式后，可分别计算再发风险。风险估计原则不同种类的遗传病，其子代遗传病再发风险率的一般估计再发风险率（复发风险率、患病风险）

曾生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率。

一般遵循原则

染色体病和多基因病以其群体发病率为经验危险率，只有少数例外。单基因病则根据孟德尔规律估算再发风险。遗传病再发风险率的一般估计再发风险率（复发风险率、患病风险）☆染色体病再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发生率临床上很少见到一个家庭中同时出现2个或2个以上染色体病患者例外情况

双亲之一为平衡易位携带者或嵌合体，子代就有较高的再发风险率

大多数三体综合征的发生与母龄呈正相关

☆染色体病再发风险率实际上就是经验危险率或称群体发生率完全型

47，XX（XY），+21嵌合型

47,XX（XY），+21/46,XX（XY）易位型

46，XX（XY），-14，+t（14q21q）

46，XX（XY），-21，+t（21q21q）例：先天愚型（Down综合征）完全型例：先天愚型（Down综合征）易位携带者

正常易位型21三体21单体14单体14三体14/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

易位携带者正常易位型21三体21单体14单体14三体1421/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解21/21染色体平衡易位携带者及其子女核型图解非同源罗氏易位携带者

45，XX，-14，-21，+t（14q21q）

45，XY，-13，-14，+t（13q14q）

同源罗氏易位携带者

45，XY，-21，-21，+t（21q21q）

45，XX，-15，-15，+t（15q15q）

婚后怀孕，常伴自然流产、畸胎或死胎。非同源罗氏易位携带者☆常染色体显性遗传病一般情况

AD患者多为杂合子，AD遗传子女的再发风险率为50％，已生育一胎患儿后，以后再生弟妹发病的风险率也为50％，没有发病的子女其后代通常不发病。外显率

杂合子中的显性基因或纯合体中的隐性基因所产生的可检出遗传病的百分率。☆常染色体显性遗传病一般情况外显率当外显率降低时会造成许多遗传病与孟德尔分离律的预期值不相符，计算再发风险时应进行校正。若外显率为K，则子女患病概率为1/2K。一般认为常染色体显性遗传病患者的子女如不发病，提示不带有致病基因，其后代也不会发病。但如果该疾病外显不全，临床上没有表现的子女，可能仍带有致病基因，其子代也仍有发病可能。

完全外显个体100％发生相应的遗传病

不完全外显个体携带某一个突变基因而无临床表现

当外显率降低时会造成许多遗传病与孟德尔分离律的预期值不相符新生突变

对于一个外显完全的规则的常染色体显性遗传病来说，如在一个正常的家系中，突然出现一个新的患者，则该例患者很可能是新生基因突变的结果。此患者的子代再发风险率为50％。但其同胞再发风险率则并不高于群体中一般的发病率。新发生的突变者在全部患者中所占比例与该病的适合度有关。

新生突变☆常染色体隐性遗传病只有当父母双方均为携带者时，子女才有25％的概率患病，如已生育一个或几个患儿，再发风险仍为25％。

一般在小家系中，呈散发性，大家系中可见到同时患病的同胞，患者的子女一般不发病，在少数情况下可能发病，取决于患者的配偶。☆常染色体隐性遗传病只有当父母双方均为携带者时，子女才有25

如为正常的纯合子，则子女均为杂合子，为外表正常的隐性致病基因的携带者。

如为杂合子，则子女有50％的再发风险率，杂合子由于临床上不呈现疾病症状，故与正常人很难区别。

如杂合子频率较高，在遗传咨询时若不予考虑，则可能造成推算再发风险率的错误。人群中杂合子的频率可根据群体患病率算出。大多数常染色体隐性遗传杂合子目前还不能检出，人们只能通过家系分析来估算某个杂合子的概率。如为同类疾病患者，则其子代通常均会发病。患者的配偶

如为正常的纯合子，则子女均为杂合子，为外表正常的遗传异质性

两个AR病的同病患者结婚，但有子代不发病的主要原因是这些疾病具有遗传异质性，因而两个病理基因的纯合子，如果位于不同的基因座上，则其子代在每个基因座上均为杂合子，故不会呈现疾病。近亲婚配，患常罹患AR病的危险将明显增大。遗传异质性☆X连锁隐性遗传病在临床上常见的情况为杂合子女性与正常男性婚配，后代中男孩有1/2可能患病，女孩不发病，但有l/2为携带者；正常女性与男性患者婚配，后代中男孩均不患病，女孩均为携带者。女性杂合子是患者致病基因的主要来源，故检出杂合子对预防遗传病的发生具有重要意义。

☆X连锁隐性遗传病在临床上常见的情况为杂合子女性与正常男性严重的X连锁隐性遗传病一般仅见于男性，因而再生男孩时的再发风险率如较高，可在怀孕时作产前诊断，判断性别。

在可以作基因诊断的疾病，即使是男性胎儿，如产前诊断结果患儿的基因型正常，仍可让胎儿出生。严重的X连锁隐性遗传病一般仅见于男性，因而再生男孩时的再发风☆X连锁显性遗传病X连锁显性遗传病较少见，发病率女性大于男性，但女性患者症状轻，男性患者与正常女性婚配所生子女中，男孩都正常，女孩都发病；女性患者与正常男性婚配所生子女各有1/2可能发病。☆X连锁显性遗传病X连锁显性遗传病较少见，发病率女性大于男☆多基因疾病一般采用经验再发风险（empiricalrecurrencerisk）。通常会研究许多疾病家系，观测疾病的再发风险，再根据观察到的频率来估算疾病的再发风险。☆多基因疾病一般采用经验再发风险（empiricalrec☆

Bayes定理在遗传病再发风险率评估中的应用Bayes定理（Bayestheorem）是条件概率中的基本定理之一，又称逆概率定律。Bayes定理用文字表述，即后概率等于单项前概率乘以条件概率除以各单项前概率乘以条件概率的总和。按照Bayes定理，遗传咨询中的机率计算可分前概率、条件概率、联合概率和后概率几个层次。☆Bayes定理在遗传病再发风险率评估中的应用Bayes定Bayes定理在遗传咨询中的应用，主要是在双亲之一或双方的基因型未知的情况下，估计未发病子女或以后出生子女的再发风险率，从而使遗传咨询结果更为准确。在遗传咨询中应用Bayes定理的关键：掌握各种单基因病的遗传规律，熟练运用孟德尔定律，熟悉各种遗传方式在不同组合下亲代与子代的关系，并应具有分析推理能力，善于思考各种情况下的因果关系，运用概率论于医学遗传学的领域，对每一实例做出判断。Bayes定理在遗传咨询中的应用，主要是在双亲之一或双方的基

一对夫妇生出一个先天性房间隔缺损(群体发病率1/1000)的患儿后，其再发风险为4%。风险告知举例说法一

一般人群中生出正常孩子的概率是99.9%，你们生过一个患儿，再生育时生出正常孩子的可能性是96%。说法二

一般人群中生出此病患儿的概率不大，仅1/1000，但是你们已经生过一个病孩儿，再次生育孩子患此病的可能性要比一般人高40倍。一对夫妇生出一个先天性房间隔缺损(群体发病率1（4）提出对策和措施产前诊断植入前遗传学诊断供精辅助生殖技术供卵辅助生殖技术碰运气（冒险生育）认领他人孩子不再生育离婚、终止恋爱和婚约

提供所有“有利”与“不利”的对策，供咨询者选择。（4）提出对策和措施产前诊断提供所有“有利”与“不利”的（5）随访和扩大咨询确证咨询者提供的信息是否可靠观察遗传咨询效果，总结经验教训扩大的家庭遗传咨询在家庭范围内尽量多确认携带者是关键（5）随访和扩大咨询确证咨询者提供的信息是否可靠资料整理存档及电脑管理病案登记知情同意书遗传咨询建议备忘录资料整理存档及电脑管理病案登记16qh+

（黑色箭头表示）

Yq+（红色箭头表示）临床案例ABA：燕某B：燕某父亲16qh+（黑色箭头表示）Yq+

燕某、梁某夫妇于2009年12月18日在重庆医科大学附属一院生殖中心进行了外周血染色体核型检查，结果发现梁某核型正常，燕某核型为46,XYq+,16qh+。在建议燕某父母做外周血染色体检查后发现其父亲也有相同的16qh+染色体和Yq+染色体，即燕某的16qh+由其父亲遗传而来。经G显带，C显带分析表明16号染色体和Y染色体的长臂加长属异染色质区变异。临床上，该变异表现为染色体多态现象，通常不会产生异常的临床表现。但鉴于梁某有过1次自然流产史，所以不能排除该夫妇在今后的生育过程中也会有类似情况发生。上述意见已明确告知燕某、梁某夫妇。

咨询者（签字）：咨询医师（签字）：时间：时间：遗传咨询备忘录

一位38岁男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术后又复发，听说这是一种遗传病，前来咨询其子女将来的发病风险。遗传咨询举例12345612123IIIIII建议√家系调查，确定遗传方式（延迟显性）；

√告知本病的遗传基础和癌变原理；

√进行随访和扩大的家庭遗传咨询（先证者同胞及其子女均有50%的患病高风险）一位38岁男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术一对夫妇因两次早期自然流产，并生过一个多发畸形儿，前来遗传咨询门诊就诊。遗传咨询举例建议：√检查畸形儿染色体核型；

√检查夫妇核型；

√再次妊娠，及时进行产前诊断；

√提供其他对策供选择。一对夫妇因两次早期自然流产，并生过一个多发畸形儿，前来遗传咨一对健康青年夫妇生出了一个先天聋哑女儿，担心再生孩子也会患先天聋哑，更关心这个女儿将来婚后是否也会生出先天聋哑的孩子。

遗传咨询举例建议:√考虑致聋因素（环境因素、拟表型、遗传因素、遗传异质性）；

√根据耳科医师会诊检查结果，确认疾病类型和遗传方式；

√

AR遗传可能性居多，夫妇均为携带者，再发风险高（25%），不宜再生育；

√大致估计先天聋哑女儿今后的生育情况。

一对健康青年夫妇生出了一个先天聋哑女儿，担心再生孩子也会患先对5例孕妇进行Down综合征遗传咨询。她们各自生育患儿的风险有多大?为什么？（1）已有1个21三体患儿的孕妇，年龄23岁。（2）已有1个21三体患儿的孕妇，年龄41岁，现妊娠8周。（3）孕妇27岁，其侄女患Down综合征。（4）孕妇为14;21罗伯逊易位携带者。（5）孕妇的丈夫为21;21罗伯逊易位携带者。

遗传咨询举例

建议：

对（1）、（2）、（3）检查患儿核型，确定发病风险；通常已有一个患儿的家系，再发风险约为1%；若侄女携带罗伯逊易位，咨询者可能为携带者，风险较高；及时进行产前诊断（羊水和绒毛细胞染色体检查）；同源罗伯逊易位携带者生育正常孩子的机率为零。对5例孕妇进行Down综合征遗传咨询。她们各自生育患儿的风险三、产前诊断

对有高风险个体的妊娠进行产前诊断是预防严重遗传病患儿出生的重要有效手段，对于减少群体中致病基因频率和提高人口素质具有十分重要的意义（详见遗传病的诊断）。三、产前诊断对有高风险个体的妊娠进行产前诊断是预

35岁以上的高龄孕妇夫妇一方为携带者（染色体异常携带者、隐性致病基因携带者、X连锁致病基因携带者）有不良生育史的孕妇原因不明的自然流产者有遗传病家族史的孕妇羊水过多的孕妇有明显的致畸因素接触史的孕妇产前诊断的对象35岁以上的高龄孕妇产前诊断的对象有创性检测法羊膜穿刺术绒膜绒毛取样脐静脉穿刺术植入前遗传学诊断无创性检测法母体血清甲胎蛋白妊娠早期和中期母体血清筛查超声检查孕母外周血分离胎儿细胞产前诊断和筛查的方法物理学诊断技术

细胞遗传学技术

生化分析基因诊断有创性检测法产前诊断和筛查的方法物理学诊断技术细胞遗传学CVS（绒毛膜绒毛取样）

•Samplingcellsfromplacenta•Usuallydone10–12weeksCVS（绒毛膜绒毛取样）Amniocentesis（羊膜穿刺术）

Samplingcellsfromamnioticfluid•Usuallydone~16–18weeksAmniocentesis（羊膜穿刺术）PUBS（经皮脐血抽样）

•Samplingcellsfromumbilicalcord•Usuallydoneat19-20weeks

PUBS（经皮脐血抽样）四、遗传筛查

遗传筛查能够及早发现遗传病患者和致病基因携带者，以便尽早采取有效的预防或可能的治疗措施。适合筛查的遗传病须符合下列条件

发病率较高

有致死、致残、致愚的严重后果

疾病早期缺乏特殊症状或体征

有较准确且经济实用的筛查方法

筛出的疾病有治疗措施

四、遗传筛查遗传筛查能够及早