新型磷结合剂课件

------不含钙的新一代超强磷结合剂1福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）------不含钙的新一代超强磷结合剂1福斯利诺®（碳酸镧咀我国CKD患病形势严峻2019年3月发表的首个关于中国慢性肾脏病（CKD）横断面调查研究显示，我国CKD总患病率已达10.8%，患者约1.2亿。CKD已成为影响中国人群的重要健康问题。21023456中国人群CKD患病率（%）CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期5.7%3.4%1.6%0.1%0.03%ZhangL,etal.Lancet.20193;379(9818):815-822.我国CKD患病形势严峻2019年3月发表的首个关于中国慢性肾随CKD进展，血磷水平逐渐升高3CraverL,etal.NephrolDialTransplan.2019;22(4):1171-1176.血磷水平从CKD3期开始呈进行性上升，4期显著上升血磷平均水平（mg/dL）3.03.54.04.55.05.5N=CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5174341856354111*p＜0.05CKD3VSCKD4；**

p＜0.05CKD4VSCKD5**随CKD进展，血磷水平逐渐升高3CraverL,eta血磷升高对CKD患者危害严重血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%4PalmerSC,etal.JAMA.2019;305(11):1119-1127.抑制活性维生素D合成继发性甲状旁腺功能亢进骨代谢紊乱血管及软组织钙化高磷血症死亡率增加血磷升高对CKD患者危害严重血磷水平每升高1mg/dl，CK高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素5N=40,538死亡风险(RR,95%CI)血磷,mg/dL<3(<0.97)4–5(1.3–1.6)5–6(1.6–1.9)6–7(1.9–2.3)7–8(2.3–2.6)8–9(2.6–2.9)>9(>2.9)3–4(0.97–1.3)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2K/DOQI

目标范围

3.5–5.5mg/dL(1.1–1.78mmol/L)2.4BlockGAetal.JASN2019;15:2208–18高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素5N=40,53持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险对22,937例血液透析患者，至少随访2年6死亡相对危险度（RR）≤3/12个月6/12个月9/12个月12/12个月血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间死亡风险下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2019;3(5):1423-1429.血磷达标12个月与≤3个月相比：持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险对22,937例血液透析高磷血症的治疗策略临床上常用的三种治疗策略包括1：减少食物中摄入磷（限磷饮食）透析清除体内剩余的磷磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收）限磷饮食及透析治疗不足以控制血磷水平，尤其在CKD5期2

，需使用磷结合剂控制血磷水平2,37BellinghieriG,etal.ExpertOpin

EmergDrugs2019;12:355–365.HutchisonAJ.Oralphosphatebinders.KidneyInt2009;75:906–914.EmmettM.KidneyInt2019;66(Suppl.90):S25–32.高磷血症的治疗策略临床上常用的三种治疗策略包括1：7BelKDIGO指南对CKD患者血磷控制建议KDIGO《慢性肾脏病--矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）临床实践指南》建议：8KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.CKD3-5期或CKD5D期高磷血症患者都建议使用磷结合剂治疗血磷正常范围：2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)CKD3-5期患者，建议将血磷水平维持在正常范围CKD5D期患者建议尽量使血磷水平接近正常范围KDIGO指南对CKD患者血磷控制建议KDIGO《慢性肾脏福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物镧元素广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力291.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.2019;217:147-169.福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物镧元素广泛存在于自福斯利诺®药代动力学特点吸收碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量<0.002%分布大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会在血浆中蓄积。镧不通过血脑屏障。代谢

镧在体内不被代谢排泄绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031%经尿液排出在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。10福斯利诺®产品说明书摄入碳酸镧在胃肠道环境中镧离子与碳酸根解离镧离子与食物中的磷有高度亲和力镧离子与食物中的磷结合形成不溶性的磷酸镧不溶性磷酸镧经粪便排出体外福斯利诺®药代动力学特点吸收10福斯利诺®产品说明书摄入碳酸福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强110.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。DaugirdasJT,etal.SeminDial.2019;21:41-49.福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力12100

磷结合力(%)020406080碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝020406080100020406080100pH5pH3pH7碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝在胃肠道的整个pH范围内，镧离子对磷都有高度的亲和力。因此，碳酸镧可在整个胃肠道发挥作用，保证与磷充分结合。AutissierV,etal.JPharmSci.2019;96(10):2818-2827.福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响在pH值为3-7范福斯利诺有效降低并维持透析患者血磷水平（6个月研究）13HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2019;100(1)c8-c19.3.53.02.52.01.51.0002468101214161820222426周血磷水平(mmol/L)维持期滴定期本研究碳酸镧起始剂量为:375mg/天该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。福斯利诺有效降低并维持透析患者血磷水平（6个月研究）13H14*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234（周）

血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧

盐酸司维拉姆**P

<

0.05碳酸镧vs

盐酸司维拉姆该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天,n=95）或盐酸司维拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。SpragueSM,etal，ClinNephrol.2009;72(4):252-258.福斯利诺一周内显著降低透析患者血磷水平（交叉对照研究）福斯利诺降磷疗效显著优于盐酸司维拉姆14*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.福斯利诺长期治疗疗效持久稳定（3年研究）碳酸镧治疗3年，可使69%的患者血磷水平达标15血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/LHutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2019;102:c61-c71.周该研究为一项多中心、随机对照研究，共入组800例血磷浓度＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，分别给予口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。主要观察血磷的变化情况。福斯利诺长期治疗疗效持久稳定（3年研究）碳酸镧治疗3年，可福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg16磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量碳酸镧1500的磷结合量202.7mg是以1000mg碳酸镧结合量计算所得MartinP,etal.AmJKidneyDis2019;57:700-706.福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg16磷结合量=随餐福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低17发生高钙血症患者比例（%）碳酸钙碳酸镧HutchisonA,etal.NephronClinPract.2019;100(1)c8-c19.该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低17发生高钙血症患者比例（福斯利诺保持PTH处于正常范围使用碳酸镧治疗患者，PTH均在指南建议的范围以内[150–300pg/ml16.5–33.0pmol/L)]18碳酸镧标准治疗*研究周血清PTH(pg/mL)0150200250300筛选521618202224501001443261473K/DOQI指南推荐的CKD5期患者的目标范围研究月FinnWFetal.ClinNephrol2019;65:191–202.该研究为一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平＞5.9mg/dl的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗（n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。*标准治疗包括含钙磷结合剂（＞78%）、含铝、含镁磷结合及司维拉姆治疗福斯利诺保持PTH处于正常范围使用碳酸镧治疗患者，PTH福斯利诺安全性值得信赖191.PersyVP,etal.SeminDial.2019;19:195-199.2.HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2019;110(1):c15-c23.3.HutchisonA,etal.NephronClinPract.2019;100(1);C8-c19.福斯利诺安全性值得信赖191.PersyVP,eta福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性20036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*DaugirdasJT,etal.SeminDial.2019;21:41-49.与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性20036912每天服医生和患者更易接受福斯利诺治疗21该研究是一项多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者（≥18岁），入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制疗效及患者和医生对碳酸镧的满意度和用药偏好。VemuriNetal.BMCNephrol.2019Sep30;12:49.药物偏好百分比（%）***与以往磷结合剂相比，P＜0.0001患者（n=1774）医生（n=1816）医生和患者更易接受福斯利诺治疗21该研究是一项多中心、开放福斯利诺®

(碳酸镧咀嚼片)适应症：福斯利诺®可用于接受血液透析或持续非卧床腹膜透析（CAPD）的慢性肾衰竭患者高磷血症的治疗用法：福斯利诺®为口服用药，应完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。每次服用剂量为每日剂量除以用餐次数。用量：福斯利诺®起效剂量为750mg/天，最大剂量为3000mg/天，临床研究中少数患者的最大剂量可达3750mg/天。多数患者每日服用1500-3000mg/天可将血磷控制在可接受的水平。使用福斯利诺®时应监测血磷，每2至3周逐渐调整使用剂量，直至血磷达到可接受水平，此后需定期监测血磷。22福斯利诺®产品说明书福斯利诺®(碳酸镧咀嚼片)适应症：22福斯利诺®产品说明书23谢谢！23谢谢！------不含钙的新一代超强磷结合剂24福斯利诺®（碳酸镧咀嚼片）------不含钙的新一代超强磷结合剂1福斯利诺®（碳酸镧咀我国CKD患病形势严峻2019年3月发表的首个关于中国慢性肾脏病（CKD）横断面调查研究显示，我国CKD总患病率已达10.8%，患者约1.2亿。CKD已成为影响中国人群的重要健康问题。251023456中国人群CKD患病率（%）CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期5.7%3.4%1.6%0.1%0.03%ZhangL,etal.Lancet.20193;379(9818):815-822.我国CKD患病形势严峻2019年3月发表的首个关于中国慢性肾随CKD进展，血磷水平逐渐升高26CraverL,etal.NephrolDialTransplan.2019;22(4):1171-1176.血磷水平从CKD3期开始呈进行性上升，4期显著上升血磷平均水平（mg/dL）3.03.54.04.55.05.5N=CKD1CKD2CKD3CKD4CKD5174341856354111*p＜0.05CKD3VSCKD4；**

p＜0.05CKD4VSCKD5**随CKD进展，血磷水平逐渐升高3CraverL,eta血磷升高对CKD患者危害严重血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者死亡风险升高18%27PalmerSC,etal.JAMA.2019;305(11):1119-1127.抑制活性维生素D合成继发性甲状旁腺功能亢进骨代谢紊乱血管及软组织钙化高磷血症死亡率增加血磷升高对CKD患者危害严重血磷水平每升高1mg/dl，CK高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素28N=40,538死亡风险(RR,95%CI)血磷,mg/dL<3(<0.97)4–5(1.3–1.6)5–6(1.6–1.9)6–7(1.9–2.3)7–8(2.3–2.6)8–9(2.6–2.9)>9(>2.9)3–4(0.97–1.3)0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2K/DOQI

目标范围

3.5–5.5mg/dL(1.1–1.78mmol/L)2.4BlockGAetal.JASN2019;15:2208–18高磷血症是死亡风险增加的一个独立危险因素5N=40,53持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险对22,937例血液透析患者，至少随访2年29死亡相对危险度（RR）≤3/12个月6/12个月9/12个月12/12个月血磷水平维持在3.5-5.5mg/dl的时间死亡风险下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2019;3(5):1423-1429.血磷达标12个月与≤3个月相比：持续降低血磷明显降低透析患者死亡风险对22,937例血液透析高磷血症的治疗策略临床上常用的三种治疗策略包括1：减少食物中摄入磷（限磷饮食）透析清除体内剩余的磷磷结合剂治疗（减少磷经胃肠道吸收）限磷饮食及透析治疗不足以控制血磷水平，尤其在CKD5期2

，需使用磷结合剂控制血磷水平2,330BellinghieriG,etal.ExpertOpin

EmergDrugs2019;12:355–365.HutchisonAJ.Oralphosphatebinders.KidneyInt2009;75:906–914.EmmettM.KidneyInt2019;66(Suppl.90):S25–32.高磷血症的治疗策略临床上常用的三种治疗策略包括1：7BelKDIGO指南对CKD患者血磷控制建议KDIGO《慢性肾脏病--矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）临床实践指南》建议：31KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.CKD3-5期或CKD5D期高磷血症患者都建议使用磷结合剂治疗血磷正常范围：2.5-4.5mg/dl(0.81-1.45mmol/L)CKD3-5期患者，建议将血磷水平维持在正常范围CKD5D期患者建议尽量使血磷水平接近正常范围KDIGO指南对CKD患者血磷控制建议KDIGO《慢性肾脏福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物镧元素广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2321.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.2019;217:147-169.福斯利诺®(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物镧元素广泛存在于自福斯利诺®药代动力学特点吸收碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量<0.002%分布大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会在血浆中蓄积。镧不通过血脑屏障。代谢

镧在体内不被代谢排泄绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031%经尿液排出在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。33福斯利诺®产品说明书摄入碳酸镧在胃肠道环境中镧离子与碳酸根解离镧离子与食物中的磷有高度亲和力镧离子与食物中的磷结合形成不溶性的磷酸镧不溶性磷酸镧经粪便排出体外福斯利诺®药代动力学特点吸收10福斯利诺®产品说明书摄入碳酸福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强340.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。DaugirdasJT,etal.SeminDial.2019;21:41-49.福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力35100

磷结合力(%)020406080碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝020406080100020406080100pH5pH3pH7碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝在胃肠道的整个pH范围内，镧离子对磷都有高度的亲和力。因此，碳酸镧可在整个胃肠道发挥作用，保证与磷充分结合。AutissierV,etal.JPharmSci.2019;96(10):2818-2827.福斯利诺磷结合力不受胃肠道pH值变化影响在pH值为3-7范福斯利诺有效降低并维持透析患者血磷水平（6个月研究）36HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2019;100(1)c8-c19.3.53.02.52.01.51.0002468101214161820222426周血磷水平(mmol/L)维持期滴定期本研究碳酸镧起始剂量为:375mg/天该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。福斯利诺有效降低并维持透析患者血磷水平（6个月研究）13H37*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234（周）

血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧

盐酸司维拉姆**P

<

0.05碳酸镧vs

盐酸司维拉姆该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天,n=95）或盐酸司维拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。SpragueSM,etal，ClinNephrol.2009;72(4):252-258.福斯利诺一周内显著降低透析患者血磷水平（交叉对照研究）福斯利诺降磷疗效显著优于盐酸司维拉姆14*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.福斯利诺长期治疗疗效持久稳定（3年研究）碳酸镧治疗3年，可使69%的患者血磷水平达标38血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/LHutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2019;102:c61-c71.周该研究为一项多中心、随机对照研究，共入组800例血磷浓度＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，分别给予口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。主要观察血磷的变化情况。福斯利诺长期治疗疗效持久稳定（3年研究）碳酸镧治疗3年，可福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg39磷结合量=随餐服用磷结合剂后直肠流出液磷含量-随餐服用安慰剂后直肠流出液磷含量碳酸镧1500的磷结合量202.7mg是以1000mg碳酸镧结合量计算所得MartinP,etal.AmJKidneyDis2019;57:700-706.福斯利诺每餐一片，每日降磷高达200mg16磷结合量=随餐福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低40发生高钙血症患者比例（%）碳酸钙碳酸镧HutchisonA,etal.NephronClinPract.2019;100(1)c8-c19.该研究为一项多中心、开放式、随机对照、平行研究，共纳入800例经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl(1.80mmol/L)的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗，碳酸镧的起始剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天。维持滴定剂量治疗20周，观察血磷变化情况。福斯利诺治疗中高钙血症发生率极低17发生高钙血症患者比例（福斯利诺保持PTH处于正常范围使用碳酸镧治疗患者，PTH均在指南建议的范围以内[150–300pg/ml16.5–33.0pmol/L)]41碳酸镧标准治疗*研究周血清PTH(pg/mL)0150200250300筛选521618202224501001443261473K/DOQI指南推荐的CKD5期患者的目标范围研究月FinnWFetal.ClinNephrol2019;65:191–202.该研究为一项开放性的、多中心、平行组对照研究，共纳入1359例血磷水平＞5.9mg/dl的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天