多巴胺激动剂

2.多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂1国际上常用的多巴胺激动剂药物初始剂量（mg）常用剂量（mg/d）溴隐亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6Pramlpexde0.125tid0.75-3Ropinirol0.25tid9-24Cabergoline0.25qd0.5-5Lisuride0.2qd1-22激动剂优点直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激不进行氧化代谢，不产生自由基3溴隐亭第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。4溴隐亭另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD5培高利特D1和D2受体激动剂临床研究显示，单药治疗可以明显改善临床症状6培高利特

可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%

LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%7培高利特可以降低异动症发生率治疗3年后异动症发生率培高利特组8.2%LD组26%8Ropinirole非麦角类D2和D3受体激动剂临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上9RopiniroleRopinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）10Pramipexole非麦角类D2和D3受体激素一项对比研究（2年，双盲随机）

Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d

48%加用开放性LD剂量264mg/dLD组平均剂量509mg/d（36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率

Pramipexole组28%

LD组51%试验终点时异动症发生率

Pramipexole组10%

LD组31%11DR激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少12DR激动剂保护作用机制PET研究：88例早期PD患者分为培高利特组和LD组检查时间：基线，一年，3年。结果显示：治疗3年后FDOPA的摄取率下降了：壳核15%，尾状核11%。两组无明显差别，提示培高利特与LD相比并无特殊的保护作用。13DR激动剂的神经保护作用实验室证据与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率14DR激动剂保护作用机理—假说减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性15DR激动剂的副作用近期副作用----与LD相似恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。16近期副作用的处理胃肠道----吗丁啉直立性低血压----米多君，缓慢改变体位精神症状----抗精神病药17DR激动剂罕见的副作用红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂18DR激动剂的副作用—睡眠发作近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。19睡眠发作的机制尚不清楚，可能为PD患者睡眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。20DR激动剂用药方法多数医生选择从小剂量开始逐渐确定到适宜剂量，以避免各种近期副作用。21多巴胺激动剂的优缺点（1）优点单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效减少了LD相关的运动并发症的发生率不产生氧化代谢产物减少LD用量或不用LD可能的神经保护作用22多巴胺激动剂的优缺点（2）缺点神经精神副作用（幻觉和精神失常）激动剂特有的副作用--红斑性肢痛症等镇静作用不能完全防止LD相关的运动并发症不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。不能阻止疾病进展23COMT-I的特点和药动学24COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。25减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine26减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3-OMD270500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激28临床研究—运动并发症患者中加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。减少了LD用量约16%29临床研究—稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减少了LD用量。问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？30可能性存在在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激动剂比长效激动剂更早出现异动症，提示脉冲样刺激可能缩短从治疗到出现运动并发症的时间31使用方法恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片32COMTI的副作用与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量腹泻与便秘尿色改变—药品的代谢产物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升33COMTI的优缺点（1）优点不需滴定，易于服用减少“关”期，增加“开”期在对LD有效病人中改善了运动和