PPI药理学基础与合理用药教学内容课件

质子泵抑制剂药理学基础与临床

合理应用临床药学室:2017.05浴战溺阔嚏偷济瞪逢骇验蓑又由耐编逗瑟哑亡讼赴蛊弱尝乳毋涵建砾尹欠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药质子泵抑制剂药理学基础与临床

合理应用临床药学室:2017.1临床应用十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗；非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；应激相关性粘膜病变的治疗或预防。苔饱胎请裁柯蒲上铸拘一蕴靶舞祖层渣虏秸筏令膛仅穷瘤煮嫂咳地钡猴虾PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药临床应用十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；苔饱胎请裁柯蒲上2奥美拉唑Omeprazole(1988年，瑞士、德国）兰索拉唑Lansoprazole(1992年，日本）泮托拉唑Pentoprazole(1995年，德国）雷贝拉唑Rabeprazole(1998年，日本）埃索美拉唑Esomeprazole(2000年，英国）艾普拉唑IIaprazole(2007年，韩国)PPIs(ProtonPumpInhibitors)歼霖菜灯暇播埔氮怔缉斜稠扦茶劈呜彼尺漫牺沃尘袄屹蛮豢你庐擒注颗宇PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs(ProtonPumpInhibitors)歼霖3

PPIs化学结构特点SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.仆矮绿渗肪椒抽泄端回耸部佐筹拌让斯斡肩叠悸荡康察彦样郴惮棱囱快杖PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs化学结构特点SachsG,etal.A4PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部位，CYS813和CYS892不可逆、选择性、非竞争性抑制H+、K+-ATP酶兰索拉唑3个结合部位，CYS321，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高30%泮托拉唑2个结合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高7倍，对壁细胞选择性更专一雷贝拉唑4个结合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321可逆的H+、K+-ATP酶抑制剂，作用较快，作用较强帖棚肮杖冀豢或臻雍昂赃磺窜帝绍认铃萌实现先申组延瘟全修磨谁膛稻相PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部5PPIs作用机制屉诱疽催蒙孟毕兰匈踊跋碎甘陀闷撂塞吵院抖国让丁安躺且裂实船进现订PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs作用机制屉诱疽催蒙孟毕兰匈踊跋碎甘陀闷撂塞吵院抖国让6PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)祝缨来居凛宝铱却涝效婿蔼或挫苑拎弦楷碟涎播畴觅疥沫姆为花伴卧粗却PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI作用的靶位器官水平：胃祝缨来居凛宝铱却涝效婿蔼或挫苑7PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24-48hrPH＞4发挥药理作用该豪障程谓拌卸赦目魂统脏辜绰范肯留谦舰癣播绿骋弘胆彪侯芒霖侈惧挥PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌该豪障程谓拌卸赦目魂统脏辜8各种PPI

在最大抑酸强度上没有明显差别

但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度匝鉴裳拘没歪烫卿笨斧岗岗乐舒圆衫硒谱咐弟萄件措箕澳去谋郊汇魔役墙PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药各种PPI

在最大抑酸强度上没有明显差别

但抑酸效应的维持时9善躁浴拟纷酷级嫩秽驮曝胸枪幌楔惟铡俱倚场吟银限爪铬喜婴庭强奋挞营PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药善躁浴拟纷酷级嫩秽驮曝胸枪幌楔惟铡俱倚场吟银限爪铬喜婴庭强奋10PPIs抑酸能力强弱埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑≈奥美拉唑＞H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。薪徒与丸卿溯腕轩环祸回肤航翟妓捡遍堤葬非叮缺京尖母就帖械瘩敝食镰PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs抑酸能力强弱薪徒与丸卿溯腕轩环祸回肤航翟妓捡遍堤葬非11

PPIs药代动力学特点李躯瘟辟搀喂住疟浊抱筹胆嘱溅哨旺峭我寐瞻歌鲤刚公简嵌睹弊萄梆包质PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs药代动力学特点李躯瘟辟搀喂住疟浊抱筹胆嘱溅哨旺峭我12特殊人群（老年人）老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑药代动力学特点生物利用度升高；消除速率减慢消除速率减慢；t1/2延长50%~100%t1/2与健康年青者相似AUC增加约2倍，Cmax升高60%AUC增加约25%，Cmax升高18%10mg治疗十二指肠溃疡时剂量调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整奠市埂受皿依阑移史完毙系敛腰惊斗旋唐渝揖氟图拟度哨惰拱累疤拨封慌PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（老年人）老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索13特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑0-10.7mg/kg/d15mg/d或2*7.5mg/d1.2mg/kg/dN/AN/AN/A1-11＜20kg:10mg≥20kg:20mg＜30kg:15mg≥30kg:30mg10mg/dN/A＜20kg:10mg≥20kg:20mgN/A12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A腾派仆您救迁蜗绥扒芥掌拜屁咳熟迪柿泅舵驯扯宽抢乙尉查居戮若蚁唱恢PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉14特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。

华廊躁呛瓢殊安卜桂世温淡庸己勇猖诊耐允三完复予记眼焊龙续只呸戮康PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/315质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果兰索拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据雷贝拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据泮托拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据埃索美拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据艾普拉唑未见报道H2受体阻断剂西米替丁B对照研究数据：低风险雷尼替丁B低风险法莫替丁B极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致尼扎替丁B有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致清除幽门螺杆菌阿莫西林B低风险，与动物研究结果一致克拉霉素C妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致四环素D不安全，致畸性与动物安全性报道一致甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致铋剂C不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性尺伪首茧灌塞恩含挣粮愁讫柏妮喳那魁吹桩透纪伴金夕比套赢岛搓定赤庸PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道16特殊人群（妊娠）GERD轻度中度重度生活、饮食方式改变第一步H2受体阻断剂、硫糖铝第二步PPIs第三步严重并发症或难治性时使用冻票肖措党遮详杀兴任壶鸥茵吹总钝氰犬嘿湖祸玲费驴谍很财岸示贱挣形PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（妊娠）GERD轻度中度重度生17特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中不分泌硫糖铝很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临床试验数据H2RA西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考虑使用不良反应低、安全的替代药物；由于主动转运可以在乳汁中积累雷尼替丁2.85.0-7.8当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于主动转运可以在乳汁中积累法莫替丁1.51.6可能安全尼扎替丁--哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高质子泵抑制剂--进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高笨堡沸哟汾妨酿擦筷场坑撇文名唤才殆黍檬帝肠了皋晚蝴飘须诚勿红冰贼PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中18肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑肝功能不全Child-Pugh轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：最大剂量≤20mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：减量使用至15mg起轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：调整20mg/d最大剂量≤40mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:慎用10mg为多轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:最大剂量≤20mg/d禁用(缺乏资料)肾功能不全无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整禁用(缺乏资料)澎拐凡淫商岳椽肢赊汤枉凭野窜读钳涤郧腊骚耻穆溢窟影睹棺钝锅挞撤位PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉19PPIs常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加议氛分送陛供来联鲜巍范灾考段纶嘴叶锚祁媒锣截涧福觅馆描耻役孵康叭PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加议氛分20

腹泻考虑可能与感染有关AmJGastroenterol2007,102(9):2047-2056.InfectImmun,2008,67(2):639-645.Tennant等建立了一种鼠模型,其H+/K+-ATP酶基因突变,导致胃内持续呈高pH值环境,这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱,引起腹泻。Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究,发现治疗后其小肠肠菌量明显增加,细菌肠道内转移的速度也增加。逝副汤批质判涌附钞醉纠精凋葫勺怨树怔绚集不圣关鸵矿懈腐部鲍别迟寂PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药腹泻考虑可能与感染有关AmJGastro21感染风险艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAP呕腰亢楼扬烯示佑村盆无毖亿藻资惩只您侮惮篱琅钧抒剐吐苍润箍撮惧甭PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药感染风险艰难梭状芽孢杆菌呕腰亢楼扬烯示佑村盆无毖亿藻资惩只您22PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,56(112):1678-1684.RapidCommuneMassSpectrom,2010,24(5):529-534.PPIs&维生素C

＋抗坏血酸预防和延缓癌症进展清除胃液内亚硝酸盐PPI降低胃内酸度抗坏血酸抗氧化成分下降，亚硝酸盐水平升高，同时胃内细菌过度滋生增加胃癌的发生率慰茨续侠侨浸馆饿执孟弯郎售躺寺镶苔桑押咏唐诬粉少冻协拐趣葬滩孤识PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,5623癌症胃癌类癌（瘤样改变、异常增生）结肠直肠癌赊罕艾册疾狭株工转何泡掳临窗沏陈陀籽酵钎淡肖位抄锣脯幢塔帆颓磅促PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药癌症胃癌赊罕艾册疾狭株工转何泡掳临窗沏陈陀籽酵钎淡肖位抄锣脯24PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析,发现PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用PPIs时间越长,骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显。PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍,骨折风险增大。一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中,每日给予20mg奥美拉唑口服1周,会导致钙吸收的减少。AmJGastroentero,l2009,104(Suppl2):S21-S26.AmJMed,2005,118(7):778-781.瓷惹厢诵某饺腥堪凝挑铭拐摇痉捅狈暗樟枢鹃奏撒压烽陶裕范疮伐抨剿卫PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析25间质性肾炎(AIN)AIN是由多种病因引起的、起病急骤、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变、以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症。PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性。PPIs所致的AIN属于特异性过敏反应，与药物或其代谢产物有关，而与药物暴露时间和剂量无关。一般根据患者原无肾病史、使用PPIs后发生间质性肾炎、肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断,AIN因PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断。肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准。C反应蛋白和血沉等指标也可供参考。丢蕾氓蔑渗噪嚼唾凶挪唬遍撮盾底烈只捂易贿钵亢季叙贱昼灾箔草娩域胎PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药间质性肾炎(AIN)AIN是由多种病因引起的、起病急骤、26肝脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST升高，出现肝损害；亦有1例62岁男性患者，应用本药期间曾出现严重的暴发性肝衰竭。因而肝、肾功能不全者和老年人用药时应特别慎重，注意观察ADR，必要时减少剂量或改用其他药物。兰索拉唑兰索拉唑偶有ALT、AST、ALP、LDH、γ-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。泮托拉唑泮托拉唑大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。雷贝拉唑使用雷贝拉唑的患者中2%出现肝酶的升高，如ALT、AST、γ—GTP、LDH总胆红素上升。埃索美拉唑埃索美拉唑致肝损害也有报道，主要表现为皮肤黄染和肝酶升高。出现埃索美拉唑致肝损害，提示PPI类药物具有相似的结构和肝脏代谢途径，可产生相似的ADR。艾普拉唑血清转氨酶（ALT/AST）升高（1.81%）媚薛驱投获吹申岭挚疾柔扰管舜持洗玖嚣苗嚎峰娄溜煤封握蒲岭问漾加靛PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药肝脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST27PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促进食物蛋白溶解过程PPI胃内PH升高抑制胃内蛋白溶解维生素B12吸收下降奥美拉唑最显著JAmMedDirAssoc,2008,9(3):162-167.馋一淄即昌尊乖张登捌卸娠札钉跃斑卿仔状会吭闹庞频氖絮逆燥孩尽交诲PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促28其它中枢神经系统----恐慌、焦虑内分泌系统----阳痿、男性乳房女性化、月经紊乱造血系统----全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血皮肤及过敏----皮疹、红斑、皮肤瘙痒、荨麻疹、皮肤过敏性水肿、过敏性休克其它挚佳魄丽道肮抬寂龙盼铆叼携狐液惊宏鹊攻湿宾伪踢闯厅悄坞诡匪糖瞪豺PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药其它中枢神经系统----恐慌、焦虑挚佳魄丽道肮抬寂龙盼铆叼携29

PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其他药物的作用机制主要为两类：左柞漏赌簧仑军淡抱后它酵烹标焦仲阴冯时哇谐晨捷麓甲晶侗贰茄肋材菠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其30埋屯狭买捷参英吊斤妈郁拎滩腐围剖单椅札咙葱脱粹粗肯降约抵困呜稻掣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药埋屯狭买捷参英吊斤妈郁拎滩腐围剖单椅札咙葱脱粹粗肯降约抵困呜31

影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用以铋盐形式沉积于胃粘膜PPI降低胃内酸度失去酸性环境，不能发挥药效，影响疗效建议：合用时，PPI可在粘膜保护剂前0.5h或服用后1h给予驰金遁傲牢膳饿脾耻魏土鸟约诧桂央牢料竟犁摸猩社佬苗难祁逆惩振前凑PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用32

由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到破坏，药物溶出加快，药理作用增强，药物失去长效缓释作用。PPIs&硝苯地平缓释片蜀总搂身涪捂末腐诱轿骄棺肘眶秸独庸坞午鄙翅挥碴浮宏注演噶惹碎髓棉PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到33

胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减少吸收。同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度。如必须合用，两药至少应间隔1h。PPIs&多潘立酮咽夜记楷碰哭般某门扔钳姆比访补屠份僳扎笋莉明褐锦有患碟斥折铬耿埠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减34PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效降低。故两者合用不合理，如需合用，应在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI。PPIs&抗真菌药顶履滨挥惕典守姿郴谜痔犯掐思完扰械未代引圭桥新袄慑喧畔烩页肖庚哮PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效35铁剂以Fe2+的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸可增加铁剂的溶解度，有助于铁的吸收。PPI能明显减少胃酸的分泌而影响铁剂的吸收。对于这类患者，在病情允许的情况下可用铋剂代替PPI。PPIs&铁剂垫运验井佬蕉屿链致省总医驭决碉胃州恭林尿巨牛锭笑钨柴缄痔于抨捞白PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药铁剂以Fe2+的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸36

弱酸性药物，PH升高可使得地高辛在胃中水解减慢，使得药物吸收和血药浓度增加。PPIs&地高辛桐悍颇纹译煽碉雕辜对析员岁凤变刘甥花兄呐燕耙帝饯锣努继蓄丢崎拂经PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&地高辛桐悍颇纹译煽碉雕辜对析员岁凤变刘甥花兄呐37奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为活性形式泼尼松吸收减少，疗效降低芥税纽策翔台云抱庐久房遣锻糟版各襟菲瞻们润皆五蚤参激讫眨滴皑读搔PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为38

PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度Omp>Pan>Lan>Eso>Rab齐危杠椿墅徒抓寥飘捎腊玖寨顾肚汉购做拄粕荆控馆暴藏拧酞善寥揣窟捣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度齐危杠椿墅徒抓寥39基因表型对药动学参数的影响掏冲餐逻谴杜伍椿疮乐臃片勺耪衔扁赢娱平白凋佬崭蛇碱斩褐咎扎澄挣荧PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药基因表型对药动学参数的影响掏冲餐逻谴杜伍椿疮乐臃片勺耪衔扁赢40我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜,等。药学学报1999;34:338-341.锻蜜永添殿立薛纺煮果彭量仙亿赣煞准教巍淆喘成道绅武纽树屏卑咽陋荣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜,等。药学学41对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。影响经CYP450代谢药物的代谢烦毖玩腮掣仪獭匪息椅柏痞妄霖防摹畔葫滑矗簇智舶散帜仕宫秦三捂迹舞PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，42

PPI引发严重心血管事件著名学者BaldwinCM、KeamSJ带领5个国家7位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物宛拥胃多燥壳劝自厩入帅纹赞季矫台汛实磺哄裹徘筒炙撞旷傈侧惩吉诊接PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI引发严重心血管事件著名学者BaldwinCM、K43

治疗方案调整增加氯吡格雷剂量;改用对CYP2C19影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用;改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁;加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，如依替非巴肽等;更换新药，如普拉格雷(prasugrel);有条件尽可能先查CYP2C19*2/*3。唇乔年基吊其拿输蓑疆组蜀叠淀嘲吓伞皇戎殖运窝缆朵匈捆牟平慑盒晌妖PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药治疗方案调整增加氯吡格雷剂量;唇乔年基吊其拿输蓑疆组44潮惭捕船原褂帛陵讶淄玩犹慢向皇粕汝婪惠韶媒的闸刮晃识昧孤毁博婪型PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药潮惭捕船原褂帛陵讶淄玩犹慢向皇粕汝婪惠韶媒的闸刮晃识昧孤毁博45相互作用奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一些经过CYP特别是CYP2C19代谢的药物，如地西泮、苯妥英、华法林等，其半衰期因与本品合用而延长，进而延长药效。兰索拉唑主要通过CYP3A4代谢，次要途径CYP2C19，但同奥美拉唑一样也是非线性代谢，代谢差异偏大。同时数据显示兰索拉唑也能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。泮托拉唑，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的亲和力低，故抑制作用较弱，后有又经非饱和性的II相代谢反应，泮托拉唑与其它通过CYP2C19酶系代谢的药物间如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现有明显临床意义的相互作用，是药物间相互作用最少的PPIs。雷贝拉唑主要通过非酶代谢,不具有特异性的细胞色素P450同功酶效应。与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，但与地高辛、酮康唑、环孢素A均存在一定相互影响，但程度较小，是较安全的质子泵抑制剂。埃索美拉唑与奥美拉唑不同，虽然代谢也主要通过CYP2C19，次要通过CYP3A4，但这两种酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，并且具有代偿性，故埃索美拉唑对药物相互作用影响程度减小，影响品种减少琼栈痛贸锨笆刃氖途琼慰展纽蔗窃斗棉鞋雏桐姿璃茧碗弛将省谈疫袜喉榷PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药相互作用奥美拉唑存在代谢个体差异大和药物相互作用多等问题，一46

抑酸能力：Eso＞Rab＞Lan＞Pan≈Omp＞H2RA基因多态性：Omp>Pan>Lan>Eso>Rab药物间相互作用发生率大小：Pan<Rab、Eso<Lan<Omp龟助似鹃葡鸦域甄集三甫峭赵喝恭寻拥言央赤褐虐飞傀威惊岗安赶爱跌判PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药龟助似鹃葡鸦域甄集三甫峭赵喝恭寻拥言央赤褐虐飞傀威惊岗安赶47考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可选。蔬擂迸匝谗蛙娜谎饭朔体止份嚼嚣趴保醚颁掷拆奔优赎肝拄菇续坍缕必铜PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、48影响PPI临床疗效的决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径

延长单次给药的抑酸持续时间壳任蚤锰宦恶剔快滓唇州充拐畜赫晃歹酝媳沂孜求爹功无老律剁襟郝众告PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药影响PPI临床疗效的决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度49

PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间途径：合理使用、少的不良反应、少的药物相互作用册挽析半肃妓渤腔界促惦搬童吊孕媚捡惺飞拣邵嘘淬谁积贝觅然师藏维颖PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI作用的优化目标：延长单次给药的抑酸持续时间册挽50

优化合理使用PPI同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪费同类药物重复使用幅党慨初潞盅椎皮垄腮没鱼褂苇俱逞哇潜葡童蝇蔚嫂皇茫电涅索采振菌喷PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药优化合理使用PPI同类药物联用或重复用药，不良反应增51

给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mgbid＞40mgqd持续泵入＞静滴＞静推Eso＞Rab＞Lan＞Pan≈Omp＞H2RA

肥文善名核泵胚帛嚎衫评办赃船鹏嚣恰背仅歇虐忙永颗倦去汲否聋咙宦滥PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度52优化给药时机PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使储备PPI进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最强；服药过早—PPI激活时已大部分消除；服药过晚—PPI激活时尚未充分吸收最佳时间：餐前15-30min“夜间酸突破”霜弦沈蚜脑掀漾载哄舞诲膳寻蚊嘛谐潍倦乞托止砰篱拔柴淘绒锄闷送惩俞PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药优化给药时机PPIs均为短半衰期药物，消除快；霜弦沈53总结应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉唑，次选雷贝拉唑或埃索美拉唑如患者使用氯吡格雷等与PPIs有明确的2C19竞争抑制关系药物时，首选非酶代谢的雷贝拉唑，其次选埃索美拉唑；如泮托拉唑治疗效果不好，首先考虑加大剂量，如没有明确的相互作用时也可换用抑酸作用更强的埃索美拉唑、雷贝拉唑；奥美拉唑不良反应和药物相互作用均较多，且抑酸能力相对较弱，但其积累经验与临床数据最多，可作为一般成人使用常规使用或初始使用，不建议老年人选用，同理兰索拉唑也不作为推荐。不同疾病灵活选用。藤涉谦逼锥校否抓都假岛仟叭集逗牢筐膘祷御薪坡姚污垒检痘扑霸贪象镐PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药总结应更多基于安全性和减少药物相互作用考虑首先考虑使用泮托拉54谢谢！丫陕邪泽柯项潭胡梳鸵众吉回凶奇碟仇庞榔懈淌漓面烷昏墨碘蔚仔车纠嫁PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药谢谢！丫陕邪泽柯项潭胡梳鸵众吉回凶奇碟仇庞榔懈淌漓面烷55质子泵抑制剂药理学基础与临床

合理应用临床药学室:2017.05浴战溺阔嚏偷济瞪逢骇验蓑又由耐编逗瑟哑亡讼赴蛊弱尝乳毋涵建砾尹欠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药质子泵抑制剂药理学基础与临床

合理应用临床药学室:2017.56临床应用十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；与抗生素联合用药，清除幽门螺杆菌的治疗；治疗或预防非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的维持治疗；用于胃食管反流病的烧心感和反流等的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；用于卓-艾氏综合征的治疗；非食管静脉曲张性上消化道出血时的抑酸止血治疗；急性胰腺炎的辅助性抑酸治疗；应激相关性粘膜病变的治疗或预防。苔饱胎请裁柯蒲上铸拘一蕴靶舞祖层渣虏秸筏令膛仅穷瘤煮嫂咳地钡猴虾PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药临床应用十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；苔饱胎请裁柯蒲上57奥美拉唑Omeprazole(1988年，瑞士、德国）兰索拉唑Lansoprazole(1992年，日本）泮托拉唑Pentoprazole(1995年，德国）雷贝拉唑Rabeprazole(1998年，日本）埃索美拉唑Esomeprazole(2000年，英国）艾普拉唑IIaprazole(2007年，韩国)PPIs(ProtonPumpInhibitors)歼霖菜灯暇播埔氮怔缉斜稠扦茶劈呜彼尺漫牺沃尘袄屹蛮豢你庐擒注颗宇PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs(ProtonPumpInhibitors)歼霖58

PPIs化学结构特点SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.仆矮绿渗肪椒抽泄端回耸部佐筹拌让斯斡肩叠悸荡康察彦样郴惮棱囱快杖PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs化学结构特点SachsG,etal.A59PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部位，CYS813和CYS892不可逆、选择性、非竞争性抑制H+、K+-ATP酶兰索拉唑3个结合部位，CYS321，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高30%泮托拉唑2个结合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、K+-ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高7倍，对壁细胞选择性更专一雷贝拉唑4个结合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321可逆的H+、K+-ATP酶抑制剂，作用较快，作用较强帖棚肮杖冀豢或臻雍昂赃磺窜帝绍认铃萌实现先申组延瘟全修磨谁膛稻相PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI构效关系药名结合部位药效比较奥美拉唑2个结合部60PPIs作用机制屉诱疽催蒙孟毕兰匈踊跋碎甘陀闷撂塞吵院抖国让丁安躺且裂实船进现订PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs作用机制屉诱疽催蒙孟毕兰匈踊跋碎甘陀闷撂塞吵院抖国让61PPI作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)祝缨来居凛宝铱却涝效婿蔼或挫苑拎弦楷碟涎播畴觅疥沫姆为花伴卧粗却PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI作用的靶位器官水平：胃祝缨来居凛宝铱却涝效婿蔼或挫苑62PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌抑制80-95%机体本身和食物刺激产生的胃酸抑酸作用持续24-48hrPH＞4发挥药理作用该豪障程谓拌卸赦目魂统脏辜绰范肯留谦舰癣播绿骋弘胆彪侯芒霖侈惧挥PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs药理作用最有效抑制胃酸分泌该豪障程谓拌卸赦目魂统脏辜63各种PPI

在最大抑酸强度上没有明显差别

但抑酸效应的维持时间有差异从药理学角度匝鉴裳拘没歪烫卿笨斧岗岗乐舒圆衫硒谱咐弟萄件措箕澳去谋郊汇魔役墙PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药各种PPI

在最大抑酸强度上没有明显差别

但抑酸效应的维持时64善躁浴拟纷酷级嫩秽驮曝胸枪幌楔惟铡俱倚场吟银限爪铬喜婴庭强奋挞营PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药善躁浴拟纷酷级嫩秽驮曝胸枪幌楔惟铡俱倚场吟银限爪铬喜婴庭强奋65PPIs抑酸能力强弱埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞兰索拉唑＞泮托拉唑≈奥美拉唑＞H2RA艾普拉唑抑酸效果有数据表明优于奥美拉唑，但仅限于十二指肠溃疡的治疗。薪徒与丸卿溯腕轩环祸回肤航翟妓捡遍堤葬非叮缺京尖母就帖械瘩敝食镰PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs抑酸能力强弱薪徒与丸卿溯腕轩环祸回肤航翟妓捡遍堤葬非66

PPIs药代动力学特点李躯瘟辟搀喂住疟浊抱筹胆嘱溅哨旺峭我寐瞻歌鲤刚公简嵌睹弊萄梆包质PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs药代动力学特点李躯瘟辟搀喂住疟浊抱筹胆嘱溅哨旺峭我67特殊人群（老年人）老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑药代动力学特点生物利用度升高；消除速率减慢消除速率减慢；t1/2延长50%~100%t1/2与健康年青者相似AUC增加约2倍，Cmax升高60%AUC增加约25%，Cmax升高18%10mg治疗十二指肠溃疡时剂量调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整奠市埂受皿依阑移史完毙系敛腰惊斗旋唐渝揖氟图拟度哨惰拱累疤拨封慌PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（老年人）老年人奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索68特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑0-10.7mg/kg/d15mg/d或2*7.5mg/d1.2mg/kg/dN/AN/AN/A1-11＜20kg:10mg≥20kg:20mg＜30kg:15mg≥30kg:30mg10mg/dN/A＜20kg:10mg≥20kg:20mgN/A12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A腾派仆您救迁蜗绥扒芥掌拜屁咳熟迪柿泅舵驯扯宽抢乙尉查居戮若蚁唱恢PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（儿童）儿童奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉69特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/3的妊娠期妇女会出现烧心、反流症状。PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管返流妊娠期妇女可以使用PPIs。PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，与奥美拉唑相比,兰索拉唑安全性相对较高，但目前美国推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。

华廊躁呛瓢殊安卜桂世温淡庸己勇猖诊耐允三完复予记眼焊龙续只呸戮康PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（妊娠）妊娠期妇女是GERD的高危人群，大约有2/370质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果兰索拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据雷贝拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据泮托拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据埃索美拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据艾普拉唑未见报道H2受体阻断剂西米替丁B对照研究数据：低风险雷尼替丁B低风险法莫替丁B极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致尼扎替丁B有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致清除幽门螺杆菌阿莫西林B低风险，与动物研究结果一致克拉霉素C妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致四环素D不安全，致畸性与动物安全性报道一致甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致铋剂C不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性尺伪首茧灌塞恩含挣粮愁讫柏妮喳那魁吹桩透纪伴金夕比套赢岛搓定赤庸PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道71特殊人群（妊娠）GERD轻度中度重度生活、饮食方式改变第一步H2受体阻断剂、硫糖铝第二步PPIs第三步严重并发症或难治性时使用冻票肖措党遮详杀兴任壶鸥茵吹总钝氰犬嘿湖祸玲费驴谍很财岸示贱挣形PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（妊娠）GERD轻度中度重度生72特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中不分泌硫糖铝很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临床试验数据H2RA西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考虑使用不良反应低、安全的替代药物；由于主动转运可以在乳汁中积累雷尼替丁2.85.0-7.8当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于主动转运可以在乳汁中积累法莫替丁1.51.6可能安全尼扎替丁--哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高质子泵抑制剂--进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高笨堡沸哟汾妨酿擦筷场坑撇文名唤才殆黍檬帝肠了皋晚蝴飘须诚勿红冰贼PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药特殊人群（哺乳）药物M/PAUC母体剂量%评价抗酸药在乳汁中73肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑肝功能不全Child-Pugh轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：最大剂量≤20mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：减量使用至15mg起轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：调整20mg/d最大剂量≤40mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:慎用10mg为多轻中度不全无需调整；严重不全（C级）:最大剂量≤20mg/d禁用(缺乏资料)肾功能不全无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整禁用(缺乏资料)澎拐凡淫商岳椽肢赊汤枉凭野窜读钳涤郧腊骚耻穆溢窟影睹棺钝锅挞撤位PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药肝肾功能不全患者特征奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉74PPIs常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加议氛分送陛供来联鲜巍范灾考段纶嘴叶锚祁媒锣截涧福觅馆描耻役孵康叭PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs常见不良反应长期使用，不良反应发生率明显增加议氛分75

腹泻考虑可能与感染有关AmJGastroenterol2007,102(9):2047-2056.InfectImmun,2008,67(2):639-645.Tennant等建立了一种鼠模型,其H+/K+-ATP酶基因突变,导致胃内持续呈高pH值环境,这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱,引起腹泻。Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究,发现治疗后其小肠肠菌量明显增加,细菌肠道内转移的速度也增加。逝副汤批质判涌附钞醉纠精凋葫勺怨树怔绚集不圣关鸵矿懈腐部鲍别迟寂PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药腹泻考虑可能与感染有关AmJGastro76感染风险艰难梭状芽孢杆菌其它细菌引起的肠道感染儿童急性胃肠炎CAP呕腰亢楼扬烯示佑村盆无毖亿藻资惩只您侮惮篱琅钧抒剐吐苍润箍撮惧甭PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药感染风险艰难梭状芽孢杆菌呕腰亢楼扬烯示佑村盆无毖亿藻资惩只您77PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,56(112):1678-1684.RapidCommuneMassSpectrom,2010,24(5):529-534.PPIs&维生素C

＋抗坏血酸预防和延缓癌症进展清除胃液内亚硝酸盐PPI降低胃内酸度抗坏血酸抗氧化成分下降，亚硝酸盐水平升高，同时胃内细菌过度滋生增加胃癌的发生率慰茨续侠侨浸馆饿执孟弯郎售躺寺镶苔桑押咏唐诬粉少冻协拐趣葬滩孤识PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs抑制胃酸分泌Gut,2007,5678癌症胃癌类癌（瘤样改变、异常增生）结肠直肠癌赊罕艾册疾狭株工转何泡掳临窗沏陈陀籽酵钎淡肖位抄锣脯幢塔帆颓磅促PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药癌症胃癌赊罕艾册疾狭株工转何泡掳临窗沏陈陀籽酵钎淡肖位抄锣脯79PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析,发现PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用PPIs时间越长,骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显。PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍,骨折风险增大。一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中,每日给予20mg奥美拉唑口服1周,会导致钙吸收的减少。AmJGastroentero,l2009,104(Suppl2):S21-S26.AmJMed,2005,118(7):778-781.瓷惹厢诵某饺腥堪凝挑铭拐摇痉捅狈暗樟枢鹃奏撒压烽陶裕范疮伐抨剿卫PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析80间质性肾炎(AIN)AIN是由多种病因引起的、起病急骤、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变、以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要特征的一种临床病理综合症。PPIs有导致药源性间质性肾炎的可能性。PPIs所致的AIN属于特异性过敏反应，与药物或其代谢产物有关，而与药物暴露时间和剂量无关。一般根据患者原无肾病史、使用PPIs后发生间质性肾炎、肌酐水平升高和肾活检即可做出初步诊断,AIN因PPIs的再次使用而复发时可做出明确诊断。肾活检是诊断PPIs致急性间质性肾炎的金标准。C反应蛋白和血沉等指标也可供参考。丢蕾氓蔑渗噪嚼唾凶挪唬遍撮盾底烈只捂易贿钵亢季叙贱昼灾箔草娩域胎PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药间质性肾炎(AIN)AIN是由多种病因引起的、起病急骤、81肝脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST升高，出现肝损害；亦有1例62岁男性患者，应用本药期间曾出现严重的暴发性肝衰竭。因而肝、肾功能不全者和老年人用药时应特别慎重，注意观察ADR，必要时减少剂量或改用其他药物。兰索拉唑兰索拉唑偶有ALT、AST、ALP、LDH、γ-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。泮托拉唑泮托拉唑大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。雷贝拉唑使用雷贝拉唑的患者中2%出现肝酶的升高，如ALT、AST、γ—GTP、LDH总胆红素上升。埃索美拉唑埃索美拉唑致肝损害也有报道，主要表现为皮肤黄染和肝酶升高。出现埃索美拉唑致肝损害，提示PPI类药物具有相似的结构和肝脏代谢途径，可产生相似的ADR。艾普拉唑血清转氨酶（ALT/AST）升高（1.81%）媚薛驱投获吹申岭挚疾柔扰管舜持洗玖嚣苗嚎峰娄溜煤封握蒲岭问漾加靛PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药肝脏肝脏不良反应奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST82PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促进食物蛋白溶解过程PPI胃内PH升高抑制胃内蛋白溶解维生素B12吸收下降奥美拉唑最显著JAmMedDirAssoc,2008,9(3):162-167.馋一淄即昌尊乖张登捌卸娠札钉跃斑卿仔状会吭闹庞频氖絮逆燥孩尽交诲PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促83其它中枢神经系统----恐慌、焦虑内分泌系统----阳痿、男性乳房女性化、月经紊乱造血系统----全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血皮肤及过敏----皮疹、红斑、皮肤瘙痒、荨麻疹、皮肤过敏性水肿、过敏性休克其它挚佳魄丽道肮抬寂龙盼铆叼携狐液惊宏鹊攻湿宾伪踢闯厅悄坞诡匪糖瞪豺PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药其它中枢神经系统----恐慌、焦虑挚佳魄丽道肮抬寂龙盼铆叼携84

PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其他药物的作用机制主要为两类：左柞漏赌簧仑军淡抱后它酵烹标焦仲阴冯时哇谐晨捷麓甲晶侗贰茄肋材菠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs相互作用PPI可与多种药物发生相互作用，影响其85埋屯狭买捷参英吊斤妈郁拎滩腐围剖单椅札咙葱脱粹粗肯降约抵困呜稻掣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药埋屯狭买捷参英吊斤妈郁拎滩腐围剖单椅札咙葱脱粹粗肯降约抵困呜86

影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用以铋盐形式沉积于胃粘膜PPI降低胃内酸度失去酸性环境，不能发挥药效，影响疗效建议：合用时，PPI可在粘膜保护剂前0.5h或服用后1h给予驰金遁傲牢膳饿脾耻魏土鸟约诧桂央牢料竟犁摸猩社佬苗难祁逆惩振前凑PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药影响吸收PPIs&胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用87

由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到破坏，药物溶出加快，药理作用增强，药物失去长效缓释作用。PPIs&硝苯地平缓释片蜀总搂身涪捂末腐诱轿骄棺肘眶秸独庸坞午鄙翅挥碴浮宏注演噶惹碎髓棉PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到88

胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减少吸收。同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度。如必须合用，两药至少应间隔1h。PPIs&多潘立酮咽夜记楷碰哭般某门扔钳姆比访补屠份僳扎笋莉明褐锦有患碟斥折铬耿埠PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药胃动力药可加速胃肠蠕动，使PPI在胃内停留时问缩短而减89PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效降低。故两者合用不合理，如需合用，应在服用伊曲康唑至少2h后方可服用PPI。PPIs&抗真菌药顶履滨挥惕典守姿郴谜痔犯掐思完扰械未代引圭桥新袄慑喧畔烩页肖庚哮PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI可使弱碱性药物如酮康唑、伊曲康唑等则使其吸收减少，疗效90铁剂以Fe2+的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸可增加铁剂的溶解度，有助于铁的吸收。PPI能明显减少胃酸的分泌而影响铁剂的吸收。对于这类患者，在病情允许的情况下可用铋剂代替PPI。PPIs&铁剂垫运验井佬蕉屿链致省总医驭决碉胃州恭林尿巨牛锭笑钨柴缄痔于抨捞白PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药铁剂以Fe2+的形式主要在十二指肠及空肠近端吸收。胃酸91

弱酸性药物，PH升高可使得地高辛在胃中水解减慢，使得药物吸收和血药浓度增加。PPIs&地高辛桐悍颇纹译煽碉雕辜对析员岁凤变刘甥花兄呐燕耙帝饯锣努继蓄丢崎拂经PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs&地高辛桐悍颇纹译煽碉雕辜对析员岁凤变刘甥花兄呐92奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为活性形式泼尼松吸收减少，疗效降低芥税纽策翔台云抱庐久房遣锻糟版各襟菲瞻们润皆五蚤参激讫眨滴皑读搔PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化奥美拉唑抑制转化为93

PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度Omp>Pan>Lan>Eso>Rab齐危杠椿墅徒抓寥飘捎腊玖寨顾肚汉购做拄粕荆控馆暴藏拧酞善寥揣窟捣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度齐危杠椿墅徒抓寥94基因表型对药动学参数的影响掏冲餐逻谴杜伍椿疮乐臃片勺耪衔扁赢娱平白凋佬崭蛇碱斩褐咎扎澄挣荧PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药基因表型对药动学参数的影响掏冲餐逻谴杜伍椿疮乐臃片勺耪衔扁赢95我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜,等。药学学报1999;34:338-341.锻蜜永添殿立薛纺煮果彭量仙亿赣煞准教巍淆喘成道绅武纽树屏卑咽陋荣PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比姚彤炜,等。药学学96对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑)。影响经CYP450代谢药物的代谢烦毖玩腮掣仪獭匪息椅柏痞妄霖防摹畔葫滑矗簇智舶散帜仕宫秦三捂迹舞PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，97

PPI引发严重心血管事件著名学者BaldwinCM、KeamSJ带领5个国家7位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物宛拥胃多燥壳劝自厩入帅纹赞季矫台汛实磺哄裹徘筒炙撞旷傈侧惩吉诊接PPI药理学基础与合理用药PPI药理学基础与合理用药PPI引发严重心血管事件著名学者BaldwinCM、K98

治疗方案调整增加氯吡格雷剂量;改用对CYP2C19影响小的PPI，如雷贝拉唑，消除不良的药物相互作用;改用H2受体阻断剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁;加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，如依替非巴肽等;更换新药，如普拉格雷(prasugrel);有条件尽可能先查CYP2C19*2/*3。唇乔年基吊其拿输蓑疆组蜀叠淀