天然药物化学第九章生物碱15课件

生物碱Alkaloids天然药物化学生物碱Alkaloids天然药物化学二、结构分类

(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定

(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)。现从自然界中分离得到约10000种。《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种。一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离一、概述

鸦片中的吗啡(morphine)——镇痛作用麻黄中的麻黄碱(ephedrine)——止喘作用长春花中的长春碱（vincristine)——抗癌活性黄连中的小檗碱(berberine)——抗菌消炎作用颠茄中的莨菪碱(hyoscyamine)——解痉作用植物中的生物碱大多有明显生理活性：一、概述鸦片中的吗啡(morphine)——镇痛作用植一、概述

植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。普鲁卡因procaine(合成品)局麻药古柯碱cocaine（可卡因）生物碱结构研究为合成药物提供了线索：一、概述植物古柯中的有效成分古柯碱（coca二乙胺氨基酸、多肽、蛋白质、核酸下列化合物哪些是生物碱？二乙胺氨基酸、多肽、蛋白质、核酸下列化合物哪些是生物碱？指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；一、概述㈡分布（Distribution)

存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。㈠生物碱的定义(DefinitionofAlkaloids)指天然产的一类含氮的有机化合物；一、概述㈡分布（Distr一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：柠檬酸、酒石酸(有机酸)

；乌头酸、绿原酸(特殊的酸类);硫酸、盐酸等(无机酸)

。3.苷类：以苷的形式存在于植物中。4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。㈢存在形式(Patternofexistence)一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。㈢存在一、概述㈣命名规则1.类型的命名⑴基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名；如一叶萩碱⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine一、概述㈣命名规则一、概述㈤分类方法1.按植物来源分类；

如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；

如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；

如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。一、概述㈤分类方法二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati自学思考题：1、请查阅文献资料，画出以下三种药用生物碱的的结构，并说明它们的结构类型、植物来源、临床功效、以用新药开发情况（请交书面报告）。A：喜树碱(camptothecine)B：长春碱(vinblastine)C：石杉碱甲(huperzineA)2、请写出下列生物碱结构的二级结构类型和主要生物活性。自学思考题：1、请查阅文献资料，画出以下三种药用生物碱的2、二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati三、理化性质（一）一般性质：

性状、旋光性、溶解性（二）生物碱的检识：

沉淀反应、显色反应（三）碱性

共轭效应、诱导效应、空间效应三、理化性质（一）一般性质：三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末；有熔点。

少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）毒藜碱dl-anabasine烟碱nicotine槟榔碱arecoline三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质毒藜碱烟碱槟榔碱三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有色。（有长的共轭体系）三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱（黄色）。。三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱。。三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味，如小檗碱。4.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：烟碱

中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性

多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味，如小檗三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。5.溶解度(solubility)

(1)游离碱

类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性较弱脂溶性—

++

—

季铵碱强水溶性+

—

++

氮氧化物半极性中等水溶

+

±

++两性:Ar-OH较弱脂溶性

—

+++

-COOH强水溶性

+

—

++三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。5.溶解度(so三、理化性质（一）一般性质

6.溶解度

(1)游离碱

少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：三、理化性质（一）一般性质6.溶解度三、理化性质（一）一般性质6.溶解度

(2)成盐生物碱多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。三、理化性质（一）一般性质6.溶解度三、理化性质

（二）生物碱的检识（二）生物碱的检识(Detectionofalkaloids)A.沉淀反应(precipitationreaction)

用途：

鉴别——试管反应、TLC或PC显色剂；提取分离——检查是否提取完全。

三、理化性质（二）生物碱的检识（二）生物碱的检识(De三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)

1.沉淀试剂金属盐类碘-碘化钾（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI

红棕色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI

类白色沉淀

若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4

黄色晶形沉淀三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitA、沉淀反应(precipitationreaction)

1.沉淀试剂酸类——硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3

乳白色酚酸类——苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色复盐——

雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)A沉淀反应(precipitationreaction)

2.反应原理：生成更大多分子复盐和络盐三、理化性质

（二）生物碱的检识A沉淀反应(precipitationreaction)A、沉淀反应(precipitationreaction)

3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50%；（当醇含量>50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）三、理化性质

（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)A、沉淀反应(precipitationreaction)

4.结果的判断（1）鉴别时每种生物碱需采用三种以上沉淀试剂；

（沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则

阳性结果——不能判定生物碱的存在

阴性结果可判断无生物碱存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂——沉淀三、理化性质

（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等三、理化性质

（二）生物碱的检识常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H特例:

麻黄碱、咖啡碱：不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。三、理化性质

（二）生物碱的检识特例:三、理化性质（二）生物碱的检识三、理化性质（三）碱性

（三）碱性(alkalinity)

1.碱性的来源

碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性（三）碱性(alkalinity)三、理化性质（三）碱性

2.碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性2.碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应－－诱导效应(inductiveeffect)连接供电基团多，则使碱性增强。（a)供电基团多，则使碱性增强。但是叔胺<仲胺三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素连接供电基团多三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——诱导效应(inductiveeffect)b）氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素b）氮原子附三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——诱导效应(inductiveeffect)c)场效应,碱性降低。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素c)场效应三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应(conjugatedeffect)a)氮原子孤电子对处于P~共轭体系时，碱性减弱。毒扁豆碱苯胺型三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素a)氮原子孤三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应烯胺型N-甲基－2－甲基二氢吡咯pKa11.4三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素烯胺型N三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应烯胺型士的宁PKa8.20新士的宁PKa3.8

三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素烯胺型士三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应酰胺型三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素酰胺型三、理化性质（三）碱性ABab叔胺分子——碱性降低3.影响碱性强弱的因素（3）空间（立体）因素三、理化性质（三）碱性ABab叔胺分子——碱性降低3.影三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键(intramolecularhydrogenbond)

若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素若能三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（二）碱性三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素5)分子内互变异构(tautomerization)三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异构三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异构N原子处在稠环的“桥头”——张力较大三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素N原子处在稠三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素5)分子内互变异构

互变异构的条件：

①环叔胺分子，氮原子的α、β位有双键；②环叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③处于稠环桥头的N，不能异构化。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：叔烯胺互变C＝NSP2杂化胍基三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素叔烯胺互变C三、理化性质（三）碱性

比较碱性强弱：三、理化性质（三）碱性比较碱性强弱：比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性p162比较下列各组化合物的碱性p162比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati四、提取分离（一）提取（一）提取－－－得到总生物碱

1.溶剂法

A)水、酸水

B)醇－－酸水法

C)碱化有机溶剂法

2.离子交换树脂法

3.沉淀法①酸提碱沉②盐析法③雷氏铵盐沉淀法四、提取分离（一）提取（一）提取－－－得到总生物碱四、提取分离（一）提取

A)酸水-有机溶剂提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣AlkOH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk四、提取分离（一）提取A)酸水-有机溶剂提取法：冷提四、提取分离（一）提取

A).酸水－－有机溶剂提取法

此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中水溶性杂质多

解决方法：（1）离子交换树脂法（2）沉淀法四、提取分离（一）提取A).酸水－－有机溶剂提取法四、提取分离（一）提取

B).醇提－－有机溶剂萃取法生药H+/H2O药渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱亲水性AlkCHCl3沉淀亲脂性AlkOH-/H2OCHCl3四、提取分离（一）提取B).醇提－－有机溶剂萃取法四、提取分离（一）提取

C).碱化－－有机溶剂提取法(solventextraction)生药残渣CHCl3CHCl3H+/H2O碱化（如NH4OH）（使Alk游离）渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀亲水性Alk碱性较弱的Alk四、提取分离（一）提取C).碱化－－有机溶剂提取法(四、提取分离（一）提取2.离子交换树脂法(ion-exchangeresinmethod)四、提取分离（一）提取2.离子交换树脂法(ion-excha四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipitationmethod)

①酸提碱沉法药材沉淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质脂溶性Alk四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipitati四、提取分离（一）提取

3.沉淀法(precipitationmethod)

②盐析法：适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipi四、提取分离（一）提取

3.沉淀法(precipitationmethod)

③雷氏铵盐沉淀法四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipita四、提取分离（一）提取季铵碱的水溶液水溶液沉淀(雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀沉淀滤液滤液(B2SO4)硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）四、提取分离（一）提取季铵碱的水溶液水溶液沉淀(雷氏复盐)雷四、提取分离（二）分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质四、提取分离（二）分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离四、提取分离（二）分离（二）分离

主要方法：

1、溶解性差异——萃取法、沉淀、结晶法

2、碱性差异——pH梯度萃取

3、极性差异－－色谱法

4、特殊官能团－－其它方法四、提取分离（二）分离（二）分离四、提取分离（二）分离

A）根据生物碱的溶解度不同进行分离极性小，能溶于乙醚极性大，不溶于乙醚1、溶解性差异——萃取法、沉淀、结晶法四、提取分离（二）分离A）根据生物碱的溶解度不同四、提取分离（二）分离

A）根据生物碱的溶解度不同进行分离

极性大，不能溶于苯极性小，溶于苯R＝H，乙素R＝CH3，甲素P169四、提取分离（二）分离A）根据生物碱的溶解度不同四、提取分离（二）分离

B）根据生物碱盐的溶解度不同进行分离

ephedrinepseudoephedrine草酸盐不溶于水草酸盐溶于水（沉淀）（溶液）四、提取分离（二）分离B）根据生物碱盐的溶解度不同进四、提取分离（二）分离

2.Alk碱性不同——pH梯度萃取法方法：

A）将总碱溶于稀酸，加碱调pH，由低到高，每调一节次用氯仿萃取一次，生物碱由弱到强得到分离。

B）将总碱溶于氯仿，用酸性缓冲溶液由pH高到低，使生物碱由强到弱得到分离。四、提取分离（二）分离2.Alk碱性不同—四、提取分离（二）分离

3.色谱法（吸附色谱、分配色谱法）⑴吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（偶用硅胶）；⑵展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱⑶化合物极性判断：①相似结构：双键多、含氧官能团多——则极性大②在含氧官能团中：四、提取分离（二）分离3.色谱法（吸附色谱、分配色谱四、提取分离（二）分离

4.利用特殊功能基不同进行分离

a)两性生物碱（含酚OH、或羧基）：溶于NaOH水溶液）。

b)内酯或内酰胺：碱溶酸沉。内酯结构碱化开环成盐溶于水喜树碱四、提取分离（二）分离4.利用特殊功能基不同进行分离二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati五、结构鉴定（一）色谱法

（一）色谱法(chromatography)

测定理化常数（如：熔点），与文献报道的数据进行对照，与对照品共薄层，测定其衍生物的理化数据等。

1.吸附薄层色谱法(adsorptionTLC)2.分配薄层色谱法(partitionTLC)

五、结构鉴定（一）色谱法（一）色谱法(chromat1.吸附薄层色谱法(adsorptionTLC)吸附剂：硅胶（显酸性，酸碱作用会使得Rf值很小或出现拖尾或形成复斑，需制成碱板或在碱性条件下展开）、氧化铝。展开剂：脂溶性溶剂为主（加入碱性溶剂：二乙胺、氨水可达到较好的分离效果）。显色：先紫外，后用改良的碘化铋钾显色。应用：脂溶性生物碱，氧化铝亲脂性较强适合于亲脂性较强的生物碱。五、结构鉴定（一）色谱法1.吸附薄层色谱法(adsorptionTLC)五、结构2.分配薄层色谱法(partitionTLC)支持剂：硅胶、纤维素粉固定相：脂溶性生物碱：甲酰胺；水溶性生物碱：水展开剂：脂溶性生物碱：亲脂性溶剂（如氯仿－苯）；水溶性生物碱：亲水性溶剂（BAW，4:1:5上层）。显色：先紫外，后用改良的碘化铋钾显色。应用：较大极性的生物碱。五、结构鉴定（一）色谱法2.分配薄层色谱法(partitionTLC)五、结构鉴五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应（二）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）

1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）

2.Emde降解反应

（Emdedegradation）

五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应（二）C-N键的裂解反应五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）HHH五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应1.霍夫曼降解（Ho五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应1.霍夫曼降解（H五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

1.霍夫曼降解（Hofmanndegradation）反应条件：

N原子的位具有H；位连电负性基团（苯），Hofmann不脱去三甲氨。五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应1.霍夫曼降解（Ho五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

2.Emde降解反应（Emdedegradation）五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应2.Emde降解反应五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

2.Emde降解反应（Emdedegradation）位无H时，或位有电负性基团时钠汞齐/EtOH季铵卤化物C-N键断裂五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应2.Emde降解反应五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应

2.Emde降解反应（Emdedegradation）裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C-N键上如：娃儿藤碱（tylophorine）五、结构鉴定（二）C-N键的裂解反应2.Emde降解反应五、结构鉴定（三）波谱学法

（三）波谱学法(spectroscopicmethod)

紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振UV——反映分子中所含共轭系统情况；IR——利用特征吸收峰，鉴定主要官能团；NMR——各种技术图谱测定结构；MS——依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。五、结构鉴定（三）波谱学法（三）波谱学法(spectroTHEEND苦参THEEND苦参生物碱Alkaloids天然药物化学生物碱Alkaloids天然药物化学二、结构分类

(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定

(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)。现从自然界中分离得到约10000种。《全国医药产品大全》中收载的药物及其制剂达六十余种。一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离一、概述

鸦片中的吗啡(morphine)——镇痛作用麻黄中的麻黄碱(ephedrine)——止喘作用长春花中的长春碱（vincristine)——抗癌活性黄连中的小檗碱(berberine)——抗菌消炎作用颠茄中的莨菪碱(hyoscyamine)——解痉作用植物中的生物碱大多有明显生理活性：一、概述鸦片中的吗啡(morphine)——镇痛作用植一、概述

植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。普鲁卡因procaine(合成品)局麻药古柯碱cocaine（可卡因）生物碱结构研究为合成药物提供了线索：一、概述植物古柯中的有效成分古柯碱（coca二乙胺氨基酸、多肽、蛋白质、核酸下列化合物哪些是生物碱？二乙胺氨基酸、多肽、蛋白质、核酸下列化合物哪些是生物碱？指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；一、概述㈡分布（Distribution)

存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。㈠生物碱的定义(DefinitionofAlkaloids)指天然产的一类含氮的有机化合物；一、概述㈡分布（Distr一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：柠檬酸、酒石酸(有机酸)

；乌头酸、绿原酸(特殊的酸类);硫酸、盐酸等(无机酸)

。3.苷类：以苷的形式存在于植物中。4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。㈢存在形式(Patternofexistence)一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。㈢存在一、概述㈣命名规则1.类型的命名⑴基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名；如一叶萩碱⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine一、概述㈣命名规则一、概述㈤分类方法1.按植物来源分类；

如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；

如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；

如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。一、概述㈤分类方法二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati自学思考题：1、请查阅文献资料，画出以下三种药用生物碱的的结构，并说明它们的结构类型、植物来源、临床功效、以用新药开发情况（请交书面报告）。A：喜树碱(camptothecine)B：长春碱(vinblastine)C：石杉碱甲(huperzineA)2、请写出下列生物碱结构的二级结构类型和主要生物活性。自学思考题：1、请查阅文献资料，画出以下三种药用生物碱的2、二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati三、理化性质（一）一般性质：

性状、旋光性、溶解性（二）生物碱的检识：

沉淀反应、显色反应（三）碱性

共轭效应、诱导效应、空间效应三、理化性质（一）一般性质：三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末；有熔点。

少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）毒藜碱dl-anabasine烟碱nicotine槟榔碱arecoline三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质毒藜碱烟碱槟榔碱三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有色。（有长的共轭体系）三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱（黄色）。。三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱。。三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味，如小檗碱。4.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：烟碱

中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性

多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味，如小檗三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。5.溶解度(solubility)

(1)游离碱

类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性较弱脂溶性—

++

—

季铵碱强水溶性+

—

++

氮氧化物半极性中等水溶

+

±

++两性:Ar-OH较弱脂溶性

—

+++

-COOH强水溶性

+

—

++三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。5.溶解度(so三、理化性质（一）一般性质

6.溶解度

(1)游离碱

少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：三、理化性质（一）一般性质6.溶解度三、理化性质（一）一般性质6.溶解度

(2)成盐生物碱多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。三、理化性质（一）一般性质6.溶解度三、理化性质

（二）生物碱的检识（二）生物碱的检识(Detectionofalkaloids)A.沉淀反应(precipitationreaction)

用途：

鉴别——试管反应、TLC或PC显色剂；提取分离——检查是否提取完全。

三、理化性质（二）生物碱的检识（二）生物碱的检识(De三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)

1.沉淀试剂金属盐类碘-碘化钾（Wagner）KI-I2棕褐色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI

红棕色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI

类白色沉淀

若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suricchloride）HAuCl4

黄色晶形沉淀三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitA、沉淀反应(precipitationreaction)

1.沉淀试剂酸类——硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3

乳白色酚酸类——苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色复盐——

雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色三、理化性质（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)A沉淀反应(precipitationreaction)

2.反应原理：生成更大多分子复盐和络盐三、理化性质

（二）生物碱的检识A沉淀反应(precipitationreaction)A、沉淀反应(precipitationreaction)

3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量>50%；（当醇含量>50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）三、理化性质

（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)A、沉淀反应(precipitationreaction)

4.结果的判断（1）鉴别时每种生物碱需采用三种以上沉淀试剂；

（沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则

阳性结果——不能判定生物碱的存在

阴性结果可判断无生物碱存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂——沉淀三、理化性质

（二）生物碱的检识A、沉淀反应(precipitationreaction)常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H2OH+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等三、理化性质

（二）生物碱的检识常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液CHCl3H特例:

麻黄碱、咖啡碱：不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。三、理化性质

（二）生物碱的检识特例:三、理化性质（二）生物碱的检识三、理化性质（三）碱性

（三）碱性(alkalinity)

1.碱性的来源

碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性（三）碱性(alkalinity)三、理化性质（三）碱性

2.碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性2.碱性强弱的表示方法三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应－－诱导效应(inductiveeffect)连接供电基团多，则使碱性增强。（a)供电基团多，则使碱性增强。但是叔胺<仲胺三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素连接供电基团多三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——诱导效应(inductiveeffect)b）氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素b）氮原子附三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——诱导效应(inductiveeffect)c)场效应,碱性降低。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素c)场效应三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应(conjugatedeffect)a)氮原子孤电子对处于P~共轭体系时，碱性减弱。毒扁豆碱苯胺型三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素a)氮原子孤三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应烯胺型N-甲基－2－甲基二氢吡咯pKa11.4三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素烯胺型N三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应烯胺型士的宁PKa8.20新士的宁PKa3.8

三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素烯胺型士三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应——共轭效应酰胺型三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素酰胺型三、理化性质（三）碱性ABab叔胺分子——碱性降低3.影响碱性强弱的因素（3）空间（立体）因素三、理化性质（三）碱性ABab叔胺分子——碱性降低3.影三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键(intramolecularhydrogenbond)

若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素若能三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素

3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（二）碱性三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素5)分子内互变异构(tautomerization)三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异构三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素分子内互变异构N原子处在稠环的“桥头”——张力较大三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素N原子处在稠三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素5)分子内互变异构

互变异构的条件：

①环叔胺分子，氮原子的α、β位有双键；②环叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③处于稠环桥头的N，不能异构化。三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素三、理化性质（三）碱性

3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：叔烯胺互变C＝NSP2杂化胍基三、理化性质（三）碱性3.影响碱性强弱的因素叔烯胺互变C三、理化性质（三）碱性

比较碱性强弱：三、理化性质（三）碱性比较碱性强弱：比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性p162比较下列各组化合物的碱性p162比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性比较下列各组化合物的碱性二、结构分类(Structureclassification)三、理化性质（physico-chemicalproperties）五、结构测定(Structuredetermination)四、提取分离（Extractionandisolation)生物碱一、概述（Overview)二、结构分类(Structureclassificati四、提取分离（一）提取（一）提取－－－得到总生物碱

1.溶剂法

A)水、酸水

B)醇－－酸水法

C)碱化有机溶剂法

2.离子交换树脂法

3.沉淀法①酸提碱沉②盐析法③雷氏铵盐沉淀法四、提取分离（一）提取（一）提取－－－得到总生物碱四、提取分离（一）提取

A)酸水-有机溶剂提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法）酸性水——0.1%~1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣AlkOH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk四、提取分离（一）提取A)酸水-有机溶剂提取法：冷提四、提取分离（一）提取

A).酸水－－有机溶剂提取法

此法缺点：提取液体积较大（浓缩困难）提取液中水溶性杂质多

解决方法：（1）离子交换树脂法（2）沉淀法四、提取分离（一）提取A).酸水－－有机溶剂提取法四、提取分离（一）提取

B).醇提－－有机溶剂萃取法生药H+/H2O药渣醇液OH-/H2O醇或酸性醇挥醇；加酸水碱性较弱的碱亲水性AlkCHCl3沉淀亲脂性AlkOH-/H2OCHCl3四、提取分离（一）提取B).醇提－－有机溶剂萃取法四、提取分离（一）提取

C).碱化－－有机溶剂提取法(solventextraction)生药残渣CHCl3CHCl3H+/H2O碱化（如NH4OH）（使Alk游离）渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀亲水性Alk碱性较弱的Alk四、提取分离（一）提取C).碱化－－有机溶剂提取法(四、提取分离（一）提取2.离子交换树脂法(ion-exchangeresinmethod)四、提取分离（一）提取2.离子交换树脂法(ion-excha四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipitationmethod)

①酸提碱沉法药材沉淀H2OH+/H2O提取；加碱碱化水溶性Alk、杂质脂溶性Alk四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipitati四、提取分离（一）提取

3.沉淀法(precipitationmethod)

②盐析法：适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9；加NaCl达饱和掌叶防已碱四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipi四、提取分离（一）提取

3.沉淀法(precipitationmethod)

③雷氏铵盐沉淀法四、提取分离（一）提取3.沉淀法(precipita四、提取分离（一）提取季铵碱的水溶液水溶液沉淀(雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀沉淀滤液滤液(B2SO4)硫酸钡沉淀季铵碱的盐酸盐加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡（BaCl2）四、提取分离（一）提取季铵碱的水溶液水溶液沉淀(雷氏复盐)雷四、提取分离（二）分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总碱单体Alk的分离类别指酸碱性强弱部位指极性不同依据Alk的理化性质四、提取分离（二）分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离四、提取分离（二）分离（二）分离

主要方法：

1、溶解性差异——萃取法、沉淀、结晶法

2、碱性差异——pH梯度萃取

3、极性差异－－色谱法

4、特殊官能团－－其它方法四、提取分离（二）分离（二）分离四、提取分离（二）分离

A）根据生物碱的溶解度不同进行分离极性小，能溶于乙醚极性大，不溶于乙醚1、溶解性差异——萃取法、沉淀、结晶法四、提取分离（二）分离A）根据生物碱的溶解度不同四、提取分离（二）分离

A）根据生物碱的溶解度不同进行分离

极性大，不能溶于苯极性小，溶于苯R＝H，乙素R＝CH3，甲素P169四、提取分离（二）分离A）根据生物碱的溶解度不同四、提取分离（二）分离

B）根据生物碱盐的溶解度不同进行分离

ephedrinepseudoephedrine草酸盐不溶于水草酸盐溶于水（沉淀）（溶液）四、提取分离（二）分离B）根据生物碱盐的溶解度不同进四、提取分离（二）分离

2.Alk碱性不