大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素

关于大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素第一页，共二十七页，2022年，8月28日第一节大环内酯类抗生素第二页，共二十七页，2022年，8月28日14原子环大环内酯16原子环大环内酯大环内酯环示意图AS:氨基糖

NS:中性糖第一节大环内酯类抗生素第三页，共二十七页，2022年，8月28日大环内酯类抗生素阿奇霉素红霉素克拉霉素第四页，共二十七页，2022年，8月28日第二代:半合成(新)大环内酯类

14元环克拉霉素

罗红霉素

地红霉素氟红霉素

15元环阿奇霉素

16元环罗他霉素、米欧卡霉素第三代*:半合成大环内酯类

酮内酯(Ketolide)：Telithromycin(泰利霉素)吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素第一代:天然大环内酯类

14元环红霉素竹桃霉素

16元环螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素

大环内酯类抗生素分类第五页，共二十七页，2022年，8月28日抗菌作用速效抑菌药第一代

G+菌(需氧)、G-球菌、厌氧球菌—强大

G-杆菌:部分(军团菌、嗜血/百日咳/弯曲杆菌)—良好

多数G-杆菌——无效支原体/衣原体/非典型分枝杆菌/弓形虫—抑制第二代

扩大抗菌谱,增高了对G-

的抗菌活性第三代*

提高抗菌活性，对前两代耐药者仍敏感一、抗菌作用及机制第六页，共二十七页，2022年，8月28日抗菌机制与核糖体50S亚基结合,抑制细菌蛋白质合成抑制转肽作用(16元环)抑制肽酰基-tRNA移位(14元环)

促使肽酰基-tRNA解离（某些）第七页，共二十七页，2022年，8月28日大环内酯类抗菌机制第八页，共二十七页，2022年，8月28日本类抗生素间存在不完全交叉耐药;亦可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药(macrolides-lincomycins-streptograminsresistance，MLSR)链阳茵素--奎奴普丁/达福普汀是从大量链霉菌中提取的普那霉素半合成衍生物,对治疗G+菌多重耐药引起的感染起了很大作用。

耐药机制:

•靶位的结构改变

诱导型或组构型甲基化酶•产生灭活酶

酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、

乙酰转移酶和核苷化酶等•摄入减少及外排机制二、耐药性第九页，共二十七页，2022年，8月28日三、药代动力学1.吸收红霉素不耐酸,肠溶片或酯化物;新大环内酯类生物利用度高,血药浓度和组织细胞内药物浓度高。2.分布

广，各种组织和体液,可进入前列腺并聚集在巨噬细胞。但难透过BBB。3.代谢红霉素主要经肝代谢,克拉霉素氧化成14-羟克拉霉素,阿奇霉素体内不代谢4.排泄红霉素和阿奇霉素主要经胆汁、克拉霉素主要经肾排出第十页，共二十七页，2022年，8月28日常用药物

一、天然大环内酯类

※红霉素（erythromycin）

【药动学】•不耐酸

•分布广泛(难透过BBB),组织浓度较高

•肝脏代谢、胆汁排泄

•干扰细胞色素P450系统第十一页，共二十七页，2022年，8月28日【抗菌作用】1.G+菌（含耐药菌）、G-球菌、厌氧球菌

抗菌谱似青霉素G，活性<青霉素G2.G-杆菌：部分(军团菌、嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、弯曲菌、)－－高度敏感3.支原体、衣原体、立克次体【临床应用】1.耐青霉素菌；青霉素过敏患者2.军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和衣原体、支原体肺炎的首选(现多由阿奇霉素等取代)。3.其他敏感菌所致疾病第十二页，共二十七页，2022年，8月28日【不良反应】●局部反应

口服致胃肠道反应，静滴可致血栓性静脉炎。●肝损害

红霉素酯化物可致:转氨酶↑、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。●过敏反应

药热、皮疹等(少见)

●伪膜性肠炎

长期口服时偶见●耳鸣及暂时性耳聋

血药浓度过高,尤其是肝硬化伴肾功能不全者静滴时可致第十三页，共二十七页，2022年，8月28日※其它天然大环内酯类(16元)：(螺旋/乙酰螺旋霉素;麦迪/乙酰麦迪霉素

吉他/乙酰吉他霉素;交沙霉素等)特点：活性稍弱或相似,

不易诱导耐药,

对部分耐红霉素金葡菌有效,

耐酸,胃肠道反应轻第十四页，共二十七页，2022年，8月28日

二、新大环内酯类◆特点

①对胃酸稳定,口服生物利用度高,血药浓度高;组织渗透性好;

t1/2延长,用药次数少②抗菌作用增强,对G-菌和支原体、衣原体活性↑,具有良好的PAE③不良反应少而轻④对细胞色素P450系统影响小第十五页，共二十七页，2022年，8月28日◆常用药物

※克拉霉素

(clarithromycin)

——14元环

①抗菌活性强于红霉素，对需氧G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体作用强②首过消除明显，代谢产物仍具抗菌活性③与红霉素交叉耐药※罗红霉素*(roxithromycin)——14元环

①抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近②血及组织浓度高(目前本类血浓最高者)，粒细胞和巨噬细胞中浓度高；③t1/2长(12~14小时)第十六页，共二十七页，2022年，8月28日※阿奇霉素（azithromycin）—15元环●组织、细胞内药物浓度高于血药浓度●t1/2最长(35~48小时)

●抗菌谱广；对G-菌（尤其是流感杆菌、淋球菌）强大以致有快速杀菌作用。对肺炎支原体作用最强●不良反应小●与红霉素交叉耐药第十七页，共二十七页，2022年，8月28日*第三代大环内酯类酮内酯类抗生素:※泰利霉素(Telithromycin,HMR-3647)①优良的药动学特性②与红霉素相比,

抗菌谱扩大、抗菌活性强,具有良好的PAE

③不易诱导耐药,对第一、二代大环内酯类耐药菌（如MLSR）有效第十八页，共二十七页，2022年，8月28日第二节林可霉素类抗生素

林可霉素和克林霉素

(lincomycin)(clindamycin)林可霉素－－链丝菌林可胺类抗生素克林霉素－－Cl取代的半合成抗生素第十九页，共二十七页，2022年，8月28日HO林可霉素Cl克林霉素

林可霉素类的化学结构——第二十页，共二十七页，2022年，8月28日【体内过程】◆口服吸收量:

克林霉素为90%,不受食物影响;

林可霉素为20-35%,受食物影响◆分布广泛,大多数组织可达有效浓度(骨组织、胆汁高),可透胎盘，但不透正常BBB(脑膜炎时,克林霉素达40%血浓)◆均在肝代谢,经胆汁和粪便排泄,小部分经肾排第二十一页，共二十七页，2022年，8月28日【抗菌作用】

速效抑菌◆抗菌谱与红霉素相似而较窄。对各种厌氧菌有良效，对G+需氧菌作用强，对多数G-菌作用弱或无效。◆抗菌机制

能与细菌核蛋白体50s亚基结合,抑制肽酰基转移酶的活性◆注意不宜与红霉素合用－－拮抗作用【耐药性】两药完全交叉耐药,与大环内酯类不完全交叉耐药第二十二页，共二十七页，2022年，8月28日【临床应用】1.各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染2.用于对β-内酰胺类耐药或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染【不良反应】胃肠反应，伪膜性肠炎*，偶见皮疹、骨髓抑制、肝毒性等*伪膜性肠炎多由难辨梭菌引起，可用万古霉素与甲硝唑治疗第二十三页，共二十七页，2022年，8月28日第三节多肽类抗生素

一、万古霉素类万古霉素(vancomycin)

去甲万古霉素(norvancomycin)

替考拉宁(teicoplanin)抗菌谱窄，对G+菌有强大的杀灭作用

速效杀菌用于严重G+菌(MRSA、MRSE和肠球菌)感染；抑制细胞壁合成po不吸收,宜iv;分布广,肾排泄口服用于伪膜性肠炎和消化道感染近年耐药菌逐渐增多，如VRE，VRSA不良反应较严重:耳毒性、肾毒性，“红人综合征”第二十四页，共二十七页，2022年，8月28日

二、多粘菌素类多粘菌素B多粘菌素E

(polymyxinB)

(polymyxinE)

抗菌谱窄,对某些G-杆菌(大肠、克雷伯、铜绿假单胞菌等)有强大抗菌作用（慢效杀菌剂）;阳离子型表面活性剂，破坏细菌胞浆膜；影响胞内核质和