内酰胺酶抑制剂研究概况、特点

北京协和医院检验科

β-内酰胺酶抑制剂研究概况、特点

目录ContentsACB常用β-内酰胺酶抑制剂的分类及概况临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂介绍三种常用β-内酰胺酶抑制剂不同特点β-内酰胺酶抑制剂抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素联合使用，能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用。根据β-内酰胺酶抑制剂的结构，分为含有β-内酰胺环结构的抑制剂不含β-内酰胺环结构的抑制剂蔡文辉，等.中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809主要的β-内酰胺酶抑制剂临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂。临床常用的β-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类克拉维酸青霉类

舒巴坦他唑巴坦蔡文辉，等.中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809β-内酰胺酶抑制剂的出现

很大程度上解决了β-内酰胺类药物的耐药问题于1969年开始研制，酶抑制剂与对酶不稳定的某些β-内酰胺药物合用时可保护后者免受β-内酰胺水解，从而保持其抗菌活性β-内酰胺酶抑制剂1976年克拉维酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦1.Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.

2.MillerLAetal.CurrentOpinioninPharmacology2001;1:451-458.分子分类功能分类克拉维酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不确定思考，多方面寻找解决细菌产酶耐药问题的办法吕媛,等.中国临床药理学杂志1998;14(1):53-57.思考对策作用机制临床结果方案1研发对β-内酰胺酶稳定的抗生素不被β-内酰胺酶分解的抗生素目前有耐革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的头孢菌素和碳青霉烯类，已发现可破坏该类抗生素的β-内酰胺酶方案2研发不耐酶β-内酰胺类抗生素，与可阻止细菌酶合成的抗生素联用应用抑制细菌核糖体蛋白质的合成的药物，如红霉素、氯霉素虽然抑制细菌酶的合成,但是联用时存在抗菌作用方面与β-内酰胺类抗生素拮抗作用方案3研发耐酶β-内酰胺类抗生素，与不耐酶β-内酰胺类抗生素联用作用机制是一种抗生素起抑酶作用,另一种抗生素发挥抗菌作用抑酶所需药物浓度很大,其协同抗菌作用尤对革兰阴性菌难于预测方案4研发β-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的β-内酰胺酶结合,使之失活目前主要临床应用有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦解决细菌产酶耐药问题的方法之一：开发β-内酰胺酶抑制剂、保护β-内酰胺类抗生素具有极其重要的意义β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸氧青霉烷类：以克拉维酸为代表结构如下：克拉维酸（Clavulanicacid，CA）分子为一个稠合双环β-内酰胺结构，它以氧原子取代了青霉素及头孢菌素噻唑环中的硫原子。克拉维酸（Clavulanicacid，CA）1976年英国Beecham公司Bromn等首次从带棒链霉菌（S.clavuligerusATCC27064）的发酵液中发现了天然的β-内酰胺酶抑制剂CA，后来发现该菌株还产生β-内酰胺酶抑制蛋白（β-lactamase-inhibitoryprotein，BLIP）。CA同β-内酰胺酶的活性位点有很高的亲和力，能与β-内酰胺酶的催化中心相结合，以竞争性抑制剂方式发挥作用。克拉维酸（Clavulanicacid，CA）汪复等.实用抗感染治疗学.2005克拉维酸（Clavulanicacid，CA）汪复等.实用抗感染治疗学.2005青霉烷类：以舒巴坦（青霉烷酮）及他唑巴坦为代表结构如下：舒巴坦他唑巴坦YTR830β-内酰胺酶抑制剂——舒巴坦、他唑巴坦舒巴坦（Sulbactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005舒巴坦（Sulbactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005舒巴坦（Sulbactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005舒巴坦（Sulbactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005他唑巴坦（Tozobactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005他唑巴坦（Tozobactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005他唑巴坦（Tozobactam）汪复等.实用抗感染治疗学.2005

目录ContentsACB常用β-内酰胺酶抑制剂的分类及概况临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂介绍三种常用β-内酰胺酶抑制剂不同特点微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用，药代动力学相似，协同增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦复合制剂的抗菌作用主要取决于β内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性复合制剂不增强对β内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性复合制剂不增加不良反应三种常用β-内酰胺酶抑制剂作用特点3种β-内酰胺酶抑制剂的分类和活性Ambler分组β-内酰胺酶bush分类酶的临床意义酶抑制剂IC50克拉维酸他唑巴坦舒巴坦ClassATEM-1(2b)SHV-1(2b)ROB-1，BRO-1广谱TEMs（2be）广谱SHVs（2be）酶抑制剂酶TEMs（2br）酶抑制剂酶SHVs（2br）窄谱碳青霉烯酶（2f）临床分离株最常见的β-内酰胺酶对第三和第四代头孢菌素耐药降低对常见β-内酰胺酶抑制剂的敏感率对碳青霉烯类耐药+++++++++++++++++++++++++++++++++++++ClassB广谱碳青霉烯酶（3）对大部分临床常用的β内酰胺类耐药+++ClassC稳定的去阻遏突变株（1）质粒介导（1）广泛对第三代头孢菌素耐药同上，有额外传播能力+++++ClassD超广谱OXA酶（2d）对第三代头孢菌素耐药V++++V++++，≤1μM；+++，1-5μM；++，5-20μM；+，≥20μM；V:不确定LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.FarmerTH,DegnanBA,PayneDJ.Penetrationofbeta-lactamaseinhibitorsintotheperiplasmofgram-negativebacteria.FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.30424365615411.5179大肠埃希菌(产TEM-1)大肠埃希菌(产K-1)肺炎克雷伯菌(产TEM-1)肺炎克雷伯菌(产K-1)膜穿透系数**：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别舒巴坦》他唑巴坦被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.AAC1990;34(11):2256-2259.舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌酶抑制剂体内浓度、抑酶作用区别酶抑制剂他唑巴坦克拉维酸β－内酰胺酶种类**舒巴坦ABCD+-±*v++--++--vv*：仅对摩根摩根菌AmpC菌敏感，对其它菌株耐药**：根据β－内酰胺酶的结构不同可分为A、B、C、D四类，其中B类包括金属酶，C类包括AmpC酶＋＋：强抑制剂；＋：中等强度抑制剂；±：虽然曾有报道由低的l50，但只有弱的β-内酰胺底物活性增强；－：无活性或活性很低；V：活性易变LivermoreDM.Beta-lactamase-mediatedresistanceandopportunitiesforitscontrol.JAntimicrobChemother.1998Jun;41SupplD:25-41.舒普深说明书.Zosyn说明书.Timentin说明书.常用酶抑制剂复合制剂药物中常规推荐剂量(g/d)平均血药浓度（mg/ml）1.0-4.0130.2＃1.5-2.00.4-0.634＃＃8＃＃＃#：静脉注射2g头孢哌酮/舒巴坦（1g头孢哌酮和1g舒巴坦）##：静脉注射4.5g哌拉西林/他唑巴坦（4g哌拉西林和0.5g他唑巴坦）###：静脉注射3.1g替卡西林/克拉维酸（3g替卡西林和0.1g克拉维酸）舒巴坦体内浓度更高，抑制β-内酰胺酶的作用更全面克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++1.王睿,等.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.中国临床药学杂志.1999;8:77-79.舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同他唑巴坦的抑酶强、稳定性好克拉维酸易诱导产酶，他唑巴坦诱导产酶作用较小

目录ContentsACB常用β-内酰胺酶抑制剂的分类及概况临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂介绍三种常用β-内酰胺酶抑制剂不同特点临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂临床常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂β-内酰胺药物商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深®IV克拉维酸替卡西林特美汀®IV舒巴坦氨苄西林优立新®PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀®PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星®IV常用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症适应症头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染

下呼吸道感染

尿路感染

腹腔感染

妇科感染

皮肤及软组织感染

骨及关节感染

败血症

1.LeeNetal.Drugs2003;63(14):1511-15242.舒普深产品说明书.3.特治星产品说明书.4.优立新产品说明书.5.力百汀产品说明书.6.特美汀产品说明书临床常用ß-内酰胺酶抑制剂合剂化学名比例商品名阿莫西林-克拉维酸5:1安美汀、力百汀阿莫西林-舒巴坦2:1特福猛氨苄西林-舒巴坦2:1优立新哌拉西林-他唑巴坦8:1特治星哌拉西林-舒巴坦2:1或4:1特灭、百定等替卡西林-克拉维酸15:115:2替门汀头孢哌酮-舒巴坦2:1或1:1舒普深等头孢哌酮-他唑巴坦8:1或4:1乐宁、凯斯等β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦革兰阳性球菌+++++甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+++++卡他莫拉菌+++++流感嗜血杆菌+++++++++++大肠埃希菌+++++++++++++++肺炎克雷伯菌++++++++++肠杆菌属-++++++铜绿假单胞菌--++++++嗜麦芽窄食单胞菌--+++-++1.张永信.开发新抗生素的又一新思路—β-内酰胺酶抑制剂复合制剂.上海医药.2001;22(3):116-117.各种酶抑制剂复方制剂的比较AM-SBAM-CLTC-CLCPZ-SBPIP-TAZ商品名优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科2＋2＋2＋～3＋3＋2＋～3＋绿脓、沙雷菌－－2＋～3＋3＋3＋不动杆菌2＋－－3＋－肠球菌2＋2＋2＋－3＋嗜麦芽窄食单胞菌－－3＋3＋2＋β-内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数药物剂量（g）血峰浓度（μg/ml）清除半衰期（h）蛋白结合率（%）肾清除率（%）氨苄西林/舒巴坦2/1109-150/48-880.75/121/2375-85/75-85(8h)哌拉西林/他唑巴坦4/0.5298/340.7-1.2/0.7-1.230/3069/80替卡西林/克拉维酸3/0.1330/81.1/1.145/2560-70/35-45阿莫西林/克拉维酸2/142.6/-1.3/118/2560/50(8h)头孢哌酮/舒巴坦1/188-109/34-401.18/187/4025/841.LindaAMiller,etal.β-Lactamase-inbihitorcombinationsinthe21stcentury:currentagentsandnewdevelopments.CurrentOpinioninPharmacology.2001;1:451-458.β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的对G-的抗生素后效应病原菌阿莫西林/克拉维酸PAE(h)头孢哌酮/舒巴坦PAE（h）大肠埃希菌0.78-0.87h0.47-1.94h肺炎克雷伯菌0-0.77h0.82-1.48h流感嗜血杆菌0-1.67hNA铜绿假单胞菌NA0.36-1.17h变形杆菌NA0.20-0.84抗生素后效应（PAE）是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。1.LavigneJP,etal.post-antibioticand