君实生物研究报告：中国新冠治疗的先行者全球肿瘤免疫的新力量

君实生物研究报告：中国新冠治疗的先行者，全球肿瘤免疫的新力量1坚定创新引领，致力多领域药物研发1.1公司发展历程：天行健，君子以自强不息君实生物成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。凭借卓越的创新药物发现能力、先进的生物技术研发、全产业链大规模生产技术和极具市场潜力的在研药品组合，君实生物在肿瘤免疫疗法，自身免疫性疾病、代谢类疾病以及感染性疾病等治疗方面极富潜力。目前，公司已于2018年12月在港交所主板上市，并于2020年7月于上交所科创板上市。1.2公司股权结构清晰，管理层行业经验丰富公司实际控制人为熊俊先生以及熊凤祥先生，其中熊俊先生亦为最终受益人，直接持股9.6353%，熊凤祥直接持股4.51%。公司管理层经验丰富，高级管理团队成员中大多具有生物科技研究领域丰富的工作经验、掌握出色的专业知识技能。如李宁博士，执行董事/行政总裁兼总经理，本硕毕业于上海复旦大学医学院，博士毕业于美国爱荷华大学。曾在美国FDA担任多项职务，并受聘于北京大学临床研究所客座教授及北京大学医学信息学中心兼职教授。冯辉博士，本科毕业于清华大学生物科学与技术专业学士学位，于2003年9月获得美国艾伯特爱因斯坦医学院分子药理学医学博士学位，曾发表多篇学士论文，发明多项专利。且冯辉博士于生物科技及药物发现行业有逾10年经验。此外，其余核心团队成员、如张卓兵先生和姚盛博士等也都具有丰富的工作经验以及专业知识。1.3公司财务分析：收入高速增长，利润亏损大幅收窄2021年公司营业收入继续保持高速增长趋势，自2018年开始，一直呈现飞速增长态势。2020年受疫情影响，公司营业收入约为15.95亿元。2021年，公司实现营业收入约40.25亿元，较去年增加24.3亿元，同比增长152.36%。主要是因为本期技术许可收入的大幅增长、特许权收入的新增以及特瑞普利单抗注射液国内市场商业化带来的销售收入。扣非归母净利润相较于去年亏损大幅减少。2021年，公司发生销售费用73456.27万元，较2020年有所增长，但整体还是保持平稳趋势。发生管理费用64198.6万元，较2020年增长幅度较大，主要是因为公司经营规模扩大、组织架构扩张及本期确认的股份支付费用增加带来的费用增长。2021年发生财务费用3136.56万元，较2020年有些许增长，主要是因为汇兑损失增加带来费用增长。2特瑞普利单抗布局多适应症2.1特瑞普利单抗具有高亲和力、强劲诱导性特瑞普利单抗（JS001）针对各种恶性肿瘤，是一种重组人源化抗PD-1注射用单克隆抗体。公司通过多个研发步骤优化JS001，特别是发现并高效鉴定新的分子实体、小鼠抗体的人源化、体内抗体产生的功能性评估及生产性及稳定细胞株的构建，所有这些使得JS001成为具有独特治疗优势的创新药物。JS001是君实生物最领先的在研药品，已于2018年12月17日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市销售。目前，公司已在中、美等多国开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究。PD-1为T细胞表面免疫检查点受体。透过PD-1及其配体抑制致使T细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗PD-1单克隆抗体之设计乃为阻止PD-1与PD-L1/PD-L2结合，从而使T细胞的功能恢复。特瑞普利单抗独特结合位点，主要结合PD-1FG环。高结合亲和力使其能够更牢固地结合其特异抗原PD-1受体，并更好地与PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞上的结合竞争。此外，特瑞普利单抗还具有强劲诱导内吞特点，JS001结合其特异抗原PD-1受体后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1受体的内吞和降低PD-1在细胞膜表面的表达。2.2临床进展快速推进、获得多项国际认可特瑞普利单抗在国际上进展良好，已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌及小细胞肺癌领域获得FDA授予的2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定，上述认定有助于特瑞普利单抗后续在美国的研发、注册及商业化。不仅如此，2021年，特瑞普利单抗在临床研究中取得的阶段性成果也被纳入多篇高影响力的国际学术期刊以及参与到多个国际学术会议的展示中。公司核心产品特瑞普利单抗已在中、美等多国开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究。其中黑色素瘤（二线治疗，单药）、鼻咽癌（三线治疗，单药）、尿路上皮癌（二线治疗，单药）、鼻咽癌（一线治疗，与化疗联合）几大适应症已获批上市。根据中国国家癌症登记中心的研究数据，我国主要的五大癌症（肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、女性乳腺癌）中，56.5%的患者确诊时处于II期或III期，是辅助/新辅助治疗目标群体集中所在的癌症分期。随着人们防癌意识的提高、癌症早筛的普及，预计目标群体还将不断增长，市场潜力大。因此，在目前开展的所有特瑞普利单抗关键注册临床研究中，公司除了广泛布局多瘤种的一线治疗外，也在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等适应症上积极布局围手术期的辅助/新辅助治疗，推进肿瘤免疫治疗在肿瘤患者病程早期的应用。2.3肺癌：布局全面，NSCLC（一线）sNDA获受理肺癌，是我国发病率和死亡率都非常高的疾病，也是对生命威胁最大的恶性肿瘤之一，近几年肺癌的发病率呈逐年增高的趋势。据GCO数据显示，2020年，中国新患肺癌人数约82万人，死于肺癌人数约71万人，占癌症死亡总数高达23.8%。由此可见，肺癌患者基数庞大，虽然已经有化疗、多种靶向疗法、免疫疗法相继应用于肺癌的治疗，但是由于肺癌分型较细，仍然有较大疗效提升需求，因此肺癌领域的市场空间十分广阔。根据WHO的病理学分析，肺癌可进一步分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌

（NSCLC），后者可进一步分为KRAS突变，EGFR突变、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF突变阳性、NTPK突变阳性以及HER2、MET等。2021年12月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的sNDA获得NMPA受理。该sNDA基于一项随机、双盲、多中心的III期临床研究（CHOICE-01研究，NCT03856411）。CHOICE-01研究的临床数据已于2021年9月召开的2021年世界肺癌大会（WCLC）以及2022年3月召开的2022年ASCO全体大会系列会议（ASCOPlenarySeries）上公布。根据该相关会议资料显示，与单纯化疗方案相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期非小细胞肺癌可显著延长其中位PFS，降低51%的疾病进展风险，OS亦可得到显著延长（未成熟vs17.1个月），并可降低31%的死亡风险，生存获益明显。目前国内多项PD-1单抗布局非小细胞肺癌适应症。已有5款药品获批上市，分别是信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、帕博丽珠单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗。此外，西米普利单抗在全球也已获批上市。斯鲁利单抗与派安普利单抗正在申请上市阶段，特瑞普利单抗在全球目前处于申请上市阶段。2.4黑色素瘤：联药治疗生存数据良好黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的皮肤恶性肿瘤，可发生于正常皮肤，也可由色素痣恶变形成，该病病因不明，起病隐袭，恶性程度高、易转移、预后差，约占皮肤恶性肿瘤的1%。恶性黑色素瘤可见于任何年龄，多见于中、老年人，好发于白色人种。治疗以手术治疗为主。我国恶性黑色素瘤的发病率不高，但有逐渐增高的趋势。根据2020《欧洲皮肤黑色素瘤多学科共识》，欧洲发病率约为（10~25）/10万，美国约（20~30）/10万，根据GCO统计，中国皮肤黑色素瘤2020年新发人数7714人，年发病增长率约为3-5%。2018年12月17日，特瑞普利单抗获得NMPA有条件批准上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。并且于2019年开始持续获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》的推荐。特瑞普利单抗于2020年12月首次纳入国家新版医保目录，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2021年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被国家药监局纳入突破性治疗药物程序。2022年2月，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜型黑色素瘤研究

（NCT03086174）的3年生存数据及生物标志物分析最新结果发表在《癌症免疫治疗杂志》（

JournalforImmunoTherapyofCancer，IF:13.751）。研究结果显示，截至2021年4月2日，患者中位随访时间为42.5个月。既往未接受过化疗的29例晚期黏膜黑色素瘤患者中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的客观缓解率（ORR）为48.3%，中位总生存期（OS）为20.7个月，1年、2年、3年的OS率分别为62.1%、44.8%、31.0%，中位无进展生存期

（PFS）为7.5个月，中位缓解持续时间（DoR）为13.4个月，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤可获得较高的ORR以及更长的OS、PFS，缓解时间持久，且安全性可管理。海外方面，特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌及小细胞肺癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。目前国内开展黑色素瘤适应症的药物共有7款。其中有3款药物在全球已获批上市，2款药物在国内获批上市。2.5鼻咽癌：一线、三线治疗获批，市场前景广阔鼻咽癌是发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，属于我国高发的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13.3万例，死亡8万例，其中近半数发生在中国，中国新发鼻咽癌6.24万例。死亡3.48万例。中国南方尤其广东地区高发，年发病率为（30-80）/10万人。首先，在中国临床进展方面。2021年2月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗的sNDA获得NMPA受理，并于2021年11月获得NMPA批准。本次sNDA基于JUPITER-02研究（NCT03581786），该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的III期临床研究，也是全球范围内规模最大的免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的III期临床研究。在2022年ACCR大会上，特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（RMNPC）III期临床试验(JUPITER-02研究)更新了研究最终的无进展生存期（PFS）和中期总生存期（OS）分析结果，研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组中位PFS显著延长，为21.4vs.8.2个月，延长13.2个月，特瑞普利单抗联合化疗可降低48%的疾病进展或死亡风险。截至2021年6月8日，两组中位OS均未成熟，但特瑞普利单抗联合化疗组显示出明显的获益倾向，特瑞普利单抗联合化疗可降低41%的死亡风险（HR0.59，95%CI：

0.37~0.94，p=0.0238）。在计划的最终OS分析（130个事件数），OS将做正式的统计验证。抗肿瘤活性方面，特瑞普利单抗联合化疗组ORR显著优于安慰剂联合化疗组，且拥有长达18个月的持续应答。ORR分别为78.8%vs.67.1%（P=0.022）；DoR中位数为18.0vs.6.0个月，HR=0.49（95%CI:0.33-0.72）。值得注意的是，患者血浆EB病毒DNA拷贝数较基线水平的动态下降与良好的治疗应答相关。安全性方面，研究未发现新的安全信号。特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中3级及以上不良事件（AE）发生率（89.7%vs.90.2%）和致死性AE发生率（2.7%vs.2.8%）发生率相似；研究者确定的免疫相关不良事件（irAE）（53.4%vs.21.7%）和≥3级irAE

（8.9%vs.1.4%）在特瑞普利单抗联合化疗组更常见。综上所述，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗RMNPC患者可提供更长的PFS和OS，以及更高的ORR、更长的持续应答时间，安全性可管理。特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗RMNPC患者代表了一种新的治疗标准。海外临床试验方面，特瑞普利单抗在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤及食管癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和4项孤儿药资格认定。复发或转移性鼻咽癌现有的治疗手段非常有限，针对这一未被满足的医疗需求，公司于2021年3月正式向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌的BLA并获得FDA滚动审评（RollingReview），特瑞普利单抗成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。2021年10月底，上述BLA获得FDA的正式受理。根据受理信，FDA就该BLA授予优先审评的认定且表示不计划召开咨询委员会会议审评该BLA，拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为2022年4月。2.6尿路上皮癌：二线治疗已获批尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据GCO数据显示，2020年中国膀胱癌新发病人数85694万人，年发病增长率1.5%，尿路上皮癌约占膀胱癌的90%。2021年4月，特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗获得NMPA附条件批准上市。此外，特瑞普利单抗还获得《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》的推荐。2021年9月，特瑞普利单抗11项研究成果在ESMO集中亮相，其中就包括尿路上皮癌。2021年12月，特瑞普利单抗继续纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类范围，并新增用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，填补了医保目录内晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白。2.7食管鳞癌：NDA已受理，临床数据优秀食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。据GCO统计，2020年食管癌为全球第七大常见恶性肿瘤，其中，中国的食管癌年新发病例数高达32万，约占全球的50%，年死亡病例数高达30万，约占全球的56%。食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，其中中国患者以食管鳞癌为主要亚型，约占总体发病率的90%。2021年7月，特瑞普利单抗联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的sNDA获得NMPA受理。关于食管鳞癌（一线治疗，与化疗联合），JUPITER-06是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究，用以评价晚期或转移性ESCC患者使用特瑞普利+化疗vs化疗作为一线疗法的疗效和安全性。2021年9月，JUPITER-06研究数据在ESMO首次亮相

（编号：1373MO）；2022年3月，于CellPress旗下权威学术期刊CancerCell（IF:31.734）发表。研究结果显示，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗联合TP化疗一线治疗晚期或转移性ESCC患者可显著改善患者PFS和OS，无论PD-L1表达如何，该联合方案均有疗效；

且安全性可管理。3抗感染领域，新冠小分子、中和抗体携手抗疫3.1新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为5种新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的RNA病毒，新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。其突变在全球范围内每个月都会发生2—3个，2021年5月，世卫就开始用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名11种变异毒株，其中主要的变异毒株被分为5种，分别为Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron。总体上看，变异后的新冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球疫情的防控形势刻不容缓。3.2国内外新增病例持续上升截至2022年4月19日，根据全球流行病学数据统计：

（1）确诊病例：全球确诊病例总数达5.06亿例，总确诊人数前三的国家为：美国（8249万例）、印度（4305万例）、巴西（3031万例）。（2）单日新增确诊：全球单日新增确诊人数91万例，单日新增确诊前三的国家为：

德国（19万例）、法国（16万例）、韩国（11万例）。（3）死亡病例：全球累计死亡病例达623万例。3.3新冠疫苗、中和抗体及小分子药物协同抗疫目前国内国外疫情反复变化，奥密克戎新型变异毒株的出现也使得全球新冠确诊人数激增。为了全面抗疫，需做到检测、预防加药物治疗共同推进。首先从检测方面来说，主要是核酸检测以及抗原检测。核酸检测是金标准，其灵敏度以及特异性都非常高，但相应获取结果的时间会更长一些。抗原检测虽相较于核酸检测敏感性不高，但更具有普及型，尤其上海目前疫情严峻，推行抗原检测可在一定程度上缓解检测压力。再次从预防方面来说，主要是新冠疫苗。目前新冠疫苗主要有4种：（1）灭活疫苗，技术成熟，最大特点就是安全，但是不太能激发细胞免疫。（2）重组蛋白疫苗，技术较为成熟，国内相关研究进展良好。（3）腺病毒载体疫苗，技术新颖，但是其可能存在免疫会削弱疫苗效果。（4）mRNA疫苗，技术最新，国外主推，也是目前国际上达成共识的疫苗。四大疫苗共同筑造抵御新冠肺炎的第一道屏障。截至2022年4月20日，全球大部分国家或地区注重疫苗接种，且接种人群中选择全部接种的人群比例远远高于选择部分接种的人群。最后，在预防的同时，也要积极研发药物治疗。目前新冠药物主要可以分为中和抗体以及新冠口服小分子药物。由于目前全球大多数中和抗体对新型变异毒株——奥密克戎的活性欠佳，因此目前新冠口服小分子药物最受关注。目前新冠小分子药物主要以3CL蛋白酶抑制剂以及RNA聚合酶抑制剂为主，其中3CL蛋白酶抑制剂更值得关注，负责多聚蛋白多个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖至关重要的蛋白，以辉瑞的Paxlovid为代表性药物。RNA聚合酶抑制剂：即RdRp，也称为RNA依赖的RNA聚合酶，在RNA病毒基因组复制和转录过程中发挥关键作用。由于人体的RNA聚合酶没有RdRP活性，所以靶向病毒RdRP的小分子药物并不会威胁宿主细胞的生理活动。因此，RdRp是一个更可靠的重要抗病毒药物靶标，典型代表药物是默沙东的Molnupiravir。目前两款药物的疗效都很显著，已获批上市在全球广泛使用。3.4VV116疗效显著、安全性良好VV116是由君实生物联合中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）共同研发的抗新冠病毒小分子药物，其作用靶点为RdRp（RdRp：负责病毒RNA合成，活性中心高度保守，是抗SARSCoV-2的重要靶标）以及核苷类似物。2021年1项在乌兹别克斯坦完成的针对中重度COVID-19患者的II期临床研究结果显示，与标准治疗相比，VV116显示出了良好的安全性和有效性。基于此项研究的积极结果，2021年12月，VV116获得乌兹别克斯坦卫生部批准用于中重度COVID-19患者的治疗。VV116临床前研究结果积极，其耐药屏障高，对SARS-CoV-2原始病毒株和各变异株(α、β、delta、omicron株)同样有效，体外活性良好，体外细菌回复突变试验及染色体畸变试验均为阴性，无遗传毒性。且VV116有效降低肺部病毒RNA拷贝和病毒滴度。临床前药效学研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用。在小鼠模型上，VV116可将肺部病毒滴度降低至检测限以下。并且VV116其口服利用度高，大鼠体内80%，犬体内90%。VV116的3项1期临床研究结果积极。VV116显示出令人满意的安全性及耐受性，3项研究均未报告死亡、未发生严重不良事件、未发生3级及以上不良事件，也未出现导致停药及中断治疗的不良事件。所有不良事件均在未治疗或未干预情况下恢复。相较同类药物在过往报告的数据，VV116具有较低的肝毒性风险。并且表现出良好的药代动力学。其口服迅速吸收，可重复给药维持有效抗病毒浓度，普通饮食对VV116药物暴露量无影响。目前，VV116正处于国际多中心的III期临床研究阶段，多项针对轻中度和中重度COVID-19患者的临床研究正在进行中：（1）针对中重度COVID-19，公司与合作伙伴正在开展一项评价VV116对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲III期临床研究，并已于2022年3月完成首例患者入组及给药。（2）针对轻中度COVID-19，一项旨在评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学的国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II/III期临床研究（NCT05242042）已于2022年3月在上海市公共卫生临床中心完成首例患者入组及给药，正在全球多个中心开展。2022年4月，公司与合作伙伴启动了一项评价VV116对比PAXLOVID早期治疗轻中度COVID-19有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照临床研究。两款药物的给药方案为：治疗组：JT001（VV116）600mgQ12H×1天，300mgQ12H×4天；对照组：Paxlovid，奈玛特韦片300mg+利托那韦片100mg,Q12H×5天。主要终点为至持续临床恢复的时间

（截至第28天）以及截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID19或全因死亡）的受试者百分比。该研究的开展体现出VV116在新冠疫情及小分子药物格局中的又一次前进。除VV116以外，公司新冠口服小分子药物管线还包括了VV993，是靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候选新药。2022年1月，君实生物宣布与旺山旺水达成合作，共同承担靶向3CL蛋白酶的可口服抗新冠病毒候选新药VV993在全球除中亚五国外的国家或地区范围内的研究、生产及商业化工作。VV993是由中国科学院上海药物研究所和中国科学院武汉病毒研究所共同研发。VV116和VV993是针对病毒生命周期的不同关键且保守靶点而开发的药物或候选药物，除了可以单独使用发挥各自的临床优势或特点，还具有“联合用药抗病毒，相得益彰好效果”的发展前景。该项目目前处于临床前开发阶段。从临床前研究结果来看，VV993是安全、可口服、动物模型上有效的抗新冠病毒候选化合物，具有重要的开发价值。在细胞模型，VV993可以强效抑制新冠病毒复制，小鼠模型，VV993不仅可以有效抑制病毒复制，还能显著改善由新冠病毒感染造成的肺部病理改变，成药性方面，VV993生物利用度高，安全性好，目前未发现心脏及神经毒性。3.5JS016造福社会，完成抗疫使命君实生物联合礼来和中科院微生物所等共同研发的新冠中和抗体药物埃特司韦单抗+巴尼韦单抗双抗体疗法于2021年2月13日获批美国EUA，主要针对轻中度新冠患者（包括12岁以上儿童），给药方式为注射，且研究结果表明双抗体疗法针对B.1.1.7/Alpha突变型、B.1.617.1/Kappa突变型及B.1.617.2/Delta突变型均有效。君实参与研发的新冠中和抗体获得多项EUA以及多国政府采购。截止2021年底，双抗体疗法已在全球超过15个国家和地区获得EUA，已有超过70万病人使用过双抗体疗法或巴尼韦单抗治疗，在疫情最严重的时期，避免了超过约3.5万人的住院治疗和至少1.4万人的死亡。除JS016外，新冠病毒中和抗体JS026在中国的临床试验也已获批。JS026是一种重组全人源单抗，主要用于COVID-19的预防和治疗。JS026以SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基为靶点，高亲和力结合RBD，阻断RBD和宿主细胞表面受体ACE2的结合，从而进一步阻断SARS-CoV-2侵染宿主细胞。此外，JS026联合JS016，可有效应对各种病毒突变。JS026具有优异的广谱抗病毒中和活性、JS026对B.1.1.7和B.1.351突变具有中和活性、结合表位和JS016完全不重叠，可与JS016联用，避免新冠病毒逃逸。3.6新型寨卡病毒疫苗寨卡病毒是一类蚊媒黄病毒，2016年被WHO上升为全球紧急公共卫生事件，共有86个国家和地区报告出现了寨卡病毒感染病例。全球范围内尚无寨卡疫苗产品获批使用。君实与中科院微生物所签订合作协议，共同开发寨卡病毒疫苗。君实与中科院微生物所合作开发的寨卡病毒疫苗基于高福院士团队的研究成果。高福院士团队提出了消除登革ADE的保护性寨卡疫苗新策略，基于结构生物学合理设计出一种改进的寨卡病毒免疫原，将指导新型寨卡疫苗在临床中的使用。4公司技术平台成熟，高度注重研发投入4.1丰富产能与注重研发共同支持公司持续发展君实生物拥有2个生产基地。苏州吴江生产基地已获GMP认证，拥有4,500L（9*500L）发酵力，其中3,000L发酵能力可用于公司产品的商业化生产和临床试验用药的生产，2021年新增1,500L发酵能力，用于支持阿达木单抗的原液生产及其他在研药物的临床试验用药生产。上海临港生产基地按照CGMP标准建设，其中一期项目产能30,000L，已于2019年底投入试生产，并在报告期内支持JS016项目的临床试验样品在全球临床试验的供药和原液供应。2022年3月，君实工程通过药品GMP符合性检查，标志着临港生产基地已完全具备正式生产商业化批次特瑞普利单抗的条件。由于规模效应，上海临港生产基地产能的扩充亦将为君实生物带来更具竞争力的生产成本优势，并支持更多临床试验加速推出新药物。根据目前在研产品管线的研发进度，君实生物计划进一步扩展公司的生产设施，以提供可与公司日益增长及渐趋成熟的在研药物相匹配的充足产能，并支持公司的业务在未来的持续扩张。公司作为一家创新型生物制药企业，正处于重要研发投入期，随着产品管线的进一步丰富，以及在研产品临床试验在国内、国际的快速推进，公司将继续投入大量的研发费用。2021年，公司投入研发费用20.69亿元，同比增长16.35%。主要是由于研发团队的扩大、研发管线的扩充、研发进度的推进，以及合作研发项目的投入而带来的费用增长。技术人员也由去年的667人，增加至896人。自2017年以来，公司的研发费用逐年增加，表明公司注重研发，为未来实现盈利奠定坚实的基础。4.2技术体系、研发流程成熟公司的核心团队成员均来自于行业知名机构、跨国企业或监管机构，具有良好的教育背景和丰富的研发、注册、质量管理、生产、销售与公司治理经验。依托优秀的人才储备和持续的资金投入，公司已建立全球一体化的研发流程，并于美国的旧金山、马里兰以及国内的上海及苏州都设有研发中心。公司自主开发并建立了涵盖蛋白药物从早期研发到产业化的整个生命周期的完整技术体系，该体系包括多个技术平台：（1）抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、（2）人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台、（3）高产稳定表达细胞株筛选构建平台、（4）抗体质量研究、控制及保证平台、（5）抗体偶联药研发平台、（6）siRNA药物研发平台、（7）抗体人源化及构建平台、（8）CHO细胞发酵工艺开发平台、（9）抗体纯化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台。公司在美国和中国共设立四大研发中心，分别位于旧金山、马里兰、苏州和上海。四大研发中心采取分工合作模式，显著提高了研发效率和降低了研发成本。美国实验室承担了创新药早期研究工作，重点聚焦新靶点和在研药品的识别和选择事项，确保公司把握住创新药行业最新技术趋势。中国实验室则承担后续研发支持性工作，主要负责药物的功能学验证与工艺开发任务。4.3丰富管线全面布局五大治疗领域公司在研产品管线覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染类疾病。药物类型包含单抗、双抗、融合蛋白、小分子、ADC、核苷类药物以及疫苗。其中有3项产品已经进入商业化阶段，分别是特瑞普利单抗、埃特司韦单抗以及阿达木单抗，处于临床阶段的在研产品共有24项，其中昂戈瑞西单抗、VV116、贝伐珠单抗以及PARP抑制剂处于III期临床试验阶段，临床前开发阶段的在研产品共有25项。4.3.1JS004：全球首个进入临床开发的抗BTLA单抗BTLA作为CD28家族抑制性配体之一，是B和T淋巴细胞负性调节因子，也是IgSF一员，在T细胞、静止B细胞、巨噬细胞、DC、以及NK细胞表面均有表达。BTLA的配体主要是疱疹病毒侵入介体(HVEM)，属于肿瘤坏死因子受体(TNFＲ)家族且二者表达呈负相关。与其他免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4具有类似的结构和相近的细胞内的信号传导机制。JS004/TAB004是君实生物自主研发的重组人源化抗BTLA单抗，其与特瑞普利单抗的联合，是一种极具前景的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。4.3.2全新免疫检查点抑制剂：抗CD112R单抗&抗TIGIT单抗JS009/TAB009是公司自主研发的抗CD112R单抗，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗，而CD112R（PVRIG）是君实生物从源头发现的全新免疫检查点通路，是一种与CD226竞争结合CD112的高亲和力抑制性受体，在炎症背景下上调并调节自然杀伤细胞(NK)和T细胞活化，通过利用CD112R抑制剂与PD-1或TIGIT抑制剂联合治疗，可进一步促进T细胞活化，改善临床治疗效果。2022年4月，公司宣布JS009/TAB009用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请获美国FDA批准。2021年1月，TAB006/JS006临床试验申请获NMPA批准；2021年2月，TAB006/JS006临床试验申请获FDA批准。2022年1月，Coherus已启动行使TAB006/JS006在美国和加拿大的许可选择权的程序。相关临床前试验表明，TAB009/JS009与TAB006/JS006联合治疗，可表现出显著的协同抗肿瘤作用。此外，TAB009/JS009与TAB006/JS006及特瑞普利单抗联用，可进一步促进T细胞活化，改善临床治疗效果。4.3.3JS014：全球首个长效IL-21JS014，全球首个长效IL-21，其活性成分为重组白介素21-抗人血清白蛋白（HSA）单域抗体融合蛋白，通过融合抗HSA的单域抗体使IL-21的半衰期得到显著延长。该产品能以高亲和力特异性地结合人IL-21R并激活淋巴细胞，半衰期的延长可以提高药物在肿瘤微环境中的分布，增强肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的活性，进而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。此外，JS014与免疫检查点单抗联用体现出强大的协同抗肿瘤活性。2019年6月，公司与AnwitaBiosciences,Inc.签署《许可协议》，公司获得在大中华区

（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）开发及商业化创新IL21融合蛋白JS014的权利。2021年6月，JS014的临床试验申请获得NMPA受理。2021年9月，JS014临床试验申请获NMPA批准。4.3.4JS019：特殊机理的抗CD39单抗4.3.5JS107：抗Claudin18.2的重磅药物JS107，抗Claudin18.2单克隆抗体-MMAE偶联剂，是靶向肿瘤相关蛋白Claudin18.2的抗体偶联药物（ADCs），拟用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤。JS107可以与肿瘤细胞表面的Claudin18.2结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞内，释放小分子毒素MMAE，对肿瘤细胞产生强大的杀伤力。JS107还保留了抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC）效应，进一步杀伤肿瘤细胞。并且由于MMAE的细胞通透性，JS107能够通过旁观者效应介导对其它肿瘤细胞的无差别杀伤，从而提高疗效并抑制肿瘤复发。临床前体内药效试验显示，JS107具有显著的抑瘤效果，动物对JS107的耐受性良好，JS107表现出较好的安全性。2021年12月，JS107的IND申请获得NMPA受理，并于2022年3月获得IND批准。4.3.6PrecisionGATETM：精准低毒的肿瘤免疫技术常规的双特异性抗体可能会产生由“靶点上，肿瘤外”造成的毒性。Revitope的双抗原导向T细胞嵌合活化设计使得只有两种特定抗原的肿瘤细胞会吸引和激活T细胞，从而降低全身毒性。君实与Revitope合作研发新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法，其作用机理：T细胞的嵌合活化将CD3的结合域（T细胞识别结构域）切割成两个部分，两部分分别在两个分子上。只有当两个抗体分子同时与同一个肿瘤细胞的双靶点结合，CD3结合域的两部分才能结合并产生功能完备的抗CD3结合域。4.3.7JS109：PARP抑制剂临床研究推进顺利在小分子抗肿瘤方面，PARP抑制剂senaparib（JS109）为英派药业开发的一款靶向聚-ADP核糖聚合（PARP）的新型试剂。2020年8月，公司与英派药业就成立合资公司订立合资协议。合资公司将主要从事含senaparib在内的小分子抗肿瘤药物研发和商业化，英派药业将注入资产PARP抑制剂senaparib在合资区域内（中国大陆及香港、澳门特别行政区）的权益，公司和英派药业将分别拥有合资公司的50%股权。目前senaparib作为一线维持治疗铂类药物敏感性晚期卵巢癌患者的III期研究已完成患者入组，正在等待临床数据评估。4.3.8JS110：XPO1抑制剂有望成为全新治疗药物XPO1抑制剂，JS110，是核输出蛋白XPO1的小分子抑制剂，临床上拟用于治疗晚期肿瘤病人。临床前研究结果表明，JS110特异性阻断XPO1在内多种抑癌蛋白出核，加强抑癌蛋白功能。JS110体外抑制多种肿瘤细胞生长，诱发肿瘤细胞死亡。在肿瘤动物模型中，JS110单药或者联用可抑制多种血液和实体肿瘤生长。由于其独特的作用机制，JS110的开发有望给晚期肿瘤病人带来全新的治疗手段。2021年4月，JS110的临床试验申请获得NMPA批准。JS110正在国内开展I期临床试验（NCT04991129），2021年9月，JS110临床试验完成首例患者给药。4.3.9JS111：EGFRexon20的精准疗法EGFRexon20插入等非常见突变抑制剂（JS111），是一种有效抑制EGFR（表皮生长因子受体）非常见突变的靶向小分子抑制剂。EGFR非常见突变占所有EGFR突变的比例约为10%，包括EGFRexon20插入、T790M原发点突变和复合突变以及以G719X为代表的位于外显子18-21之间的其他点突变和序列重复突变。现有的EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对于携带EGFRexon20插入等EGFR非常见突变的非小细胞肺癌患者临床获益有限，患者具有迫切的临床治疗需求。4.3.10UBP1211：中国自免疾病治疗的生力军君迈康®（UBP1211）为公司与迈威生物全资子公司江苏泰康生物医药有限公司合作开发的阿达木单抗。UBP1211针对自身免疫性疾病，为修美乐（阿达木单抗）的生物类似药，临床试验表明，UBP1211与修美乐临床疗效等效、药代动力学、安全性和免疫原性相似。2022年3月，UBP1211用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病的上市申请获得NMPA批准。迈威生物或其控股子公司将负责UPB1211的生产和销售，利润由公司与迈威生物或其控股子公司按50:50进行分配。4.3.11JS005：抗IL-17A单抗疗效确切安全性好JS005（抗IL-17A单抗）主要针对包括银屑病在内的自身免疫性疾病。在临床前研究中，JS005显示出与已上市抗IL-17单抗药物相当的疗效和安全性。临床前研究数据充分显示，JS005靶点明确、疗效确切、安全性良好、生产工艺稳定、产品质量可控。截至本报告披露日，JS005的I期临床研究已完成，针对中重度银屑病、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎的三项Ⅱ期临床研究正在开展中。4.3.12JS002：抗PCSK9单抗研发进度领先昂戈瑞西单抗(JS002)是由公司自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。公司是国内首个获得该靶点药物临床试验批件的中国企业。在已完成的I期II期临床研究中，昂戈瑞西单抗表现出良好的安全性和耐受性，且降脂疗效显著，健康受试者