乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件

乳腺癌内分泌治疗策略乳腺癌内分泌治疗策略1历史的回顾1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。1896年,Beatson报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。1952年Huggins和Bergenstal报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。LuftandOlivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。

历史的回顾1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与2ER的发现靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的发现靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以3ER的作用途径雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA转录。ER的作用途径雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合4乳腺癌的进展过程0 5 10年*非常早期乳腺癌临床不能发现细胞数细胞增殖的倍数0 5 10 15 20 25 30 35 40101210101081061041021mm1cm10cmDCIS临床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.乳腺癌的进展过程0 5 10年*非常早期乳腺癌细胞数细胞增殖5正常 化学预防癌前病变 DCIS原发性乳腺癌 新辅助治疗手术后 辅助治疗转移性 姑息性治疗不同阶段治疗的名称DCIS=Ductalcarcinomainsitu.正常 化学预防不同阶段治疗的名称DCIS=Ductal6乳腺癌细胞的分类激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。乳腺癌细胞的分类激素依赖性7激素依赖性乳腺癌的特点表达功能性的ER和PR组织学分级低S期细胞的比例低，多为二倍体细胞往往具有长的无病生存间期转移的部位多为淋巴结、软组织等临床进程缓慢在老年患者中多见对内分泌治疗具有敏感性激素依赖性乳腺癌的特点表达功能性的ER和PR8内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)绝经前肾上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制剂周围的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素释放激素;LH=黄体生成数;FSH=卵泡刺激素内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastBrea9ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物学指标ER和PR的检测结果将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗是所有乳腺癌治疗手段选择的标准ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物学指标ER和PR10ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果提示其预后较好对内分泌治疗敏感并不提示对化疗不敏感ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果11在1975年所用的内分泌治疗手段卵巢的切除手术(去势)放射去势双侧肾上腺切除垂体切除术雌激素雄激素孕激素糖皮质激素在1975年所用的内分泌治疗手段卵巢的切除12目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)选择性雌激素受体调节剂（SERM）选择性雌激素受体下调剂（SERD）GHRH激动剂和拮抗剂卵巢的切除手术(去势)放射去势孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段芳香化酶抑制剂(非选择性和选13内分泌治疗的目标抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达内分泌治疗的目标抑制或者阻断雌激素的形成14E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAER+雌激素细胞浆E2 =

雌二醇ER =雌激素受体E2•ER =ER－E2复合物PgR =孕激素受体激素依赖性乳腺癌E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAE15雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMs E2 Tam RalREs启动子目标基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;

E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoacti16SERM作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。转录活性仅保留了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态SERM作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三17三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率最近的研究

三苯氧胺有效率

(CR+PR)18studies 17%-59%Torimifene(1995)* 19%AnastrazoleNorthAmerica(2000)* 17%AnastrazoleEurope(2000)* 32%FemaraP025(2000)* 20%CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*UnionInternationaleContreleCancer(UICC)criteria.BonneterreJ,etal.JClinOncol.2000;18:3758-3767.NabholtzJM,etal.JClinOncol.2000;18:3748-3757.MouridsenH,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):Abstract610.三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率最近的研究 三苯氧胺有效率18三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B14三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B1419乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件20三苯氧胺的副作用血栓形成(1.3%vs.0.1%;p<.001)肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)子宫内膜癌（年危险度1.6/1,000VS.0.2/1,000）三苯氧胺的副作用血栓形成21法乐通与三苯氧胺结构比较法乐通与三苯氧胺结构比较22与三苯氧胺不同的代谢与三苯氧胺不同的代谢23法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果5项III随机临床试验的meta分析 法乐通组三苯氧胺组P值 总例数 725696 有效数 174176缓解率24%25%CR率7%5.5%治疗终止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果PyrhonenSeta24

法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比

法乐通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年

平均3.4年随访899例中期结果

终点

法乐通组（459例）三苯氧胺组（440例）

P值

复发率

23.1%26.1%

乳癌死亡率5.3%9.6%

P=0.05

继发性子宫内膜癌

02例

脑心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、25逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗,16个月后多部份肺转移复发,用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量

法乐通(120mg/日)作治疗，9周期CAF后，肺转移在X线片几乎完全消失，之后用法乐通及UFT作巩固治疗，治疗32个月，肿块无增加。小结:

大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。

1.KusamaMetal,AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene,GanToKagakuRyoho;26(8):1171-51999UI:99360267逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效1.Kusam26SERM副反应－血脂Saarto1996报告49例，用法乐通60mg/日作术后辅助治疗早期乳腺癌发现：比三苯氧胺显著提高有益的血脂/HDL(P<0.01)

法乐通及三苯氧胺对胆固醇的不同作用三苯氧胺法乐通+14%

低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇LDL/HDL（LDL）（HDL）治疗12个月后对比治疗前基数变化%151050-5-10-15-5%法乐通可潜在成为一降血脂药，预防冠心病及血栓塞。TinnaSaarto,etal.JournalofClinicalOncology,Vol14,No2(February),1996.SERM副反应－血脂Saarto1996报告42752例乳腺癌患者术后口服每日60毫克法乐通3~5年作辅助治疗，每年作腹部扫描评估脂肪肝是否与三苯氧胺有差异，结果显示：脂肪肝发生率

法乐通7.7%三苯氧胺>30%（P<0.01）——YoshidaInt.J.Oncol.2000DecSERM副反应－脂肪肝52例乳腺癌患者术后口服每日60毫克法乐通3~528共取339子宫内膜组织（159个Tam组，180个法乐通组）检查， Tam组Tor组P值子宫内膜增厚（相对于基数）47.8%32.2%<0.0001息肉块生长数目179<0.05结论：法乐通相比三苯氧胺在子宫内膜类雌激素作用较弱。

BrJCancer;84(7):897-902,2001术后辅助用法乐通对比三苯氧胺随机、前瞻性研究BrJCancer;84(7):897-902,29耐药一线二线三线四线对内分泌治疗反应性耐一线二线三线四线对内分泌治疗反应性30抗雌激素以后的选择阻断雌激素受体(抗雌激素治疗)抑制雌激素的合成(芳香化酶抑制剂)效果相似还是更好?抗雌激素以后的选择阻断雌激素受体(抗雌激素治疗)抑制雌激31绝经前妇女的雌激素合成绝经前妇女的雌激素合成32绝经后妇女的雌激素合成绝经后妇女的雌激素合成33雌酮雌二醇睾丸酮芳香化酶失活剂

芳香化酶抑制剂雄烯二酮雌激素的合成途径胆固醇氢化考的松孕酮醛固酮孕烯醇酮雌酮雌二醇睾丸酮芳香化酶失活剂

芳香化酶抑制剂雄烯二酮雌激34参与肿瘤局部雌激素形成的途径雄烯二酮E1E2芳香化酶17βHSD1睾酮芳香化酶E1SE2S硫酸酶硫酸酯酶硫酸酶硫酸酯酶参与肿瘤局部雌激素形成的途径雄烯二酮E1E2芳香化酶17βH35芳香化酶芳香化酶芳香化酶的分布及其作用肾上腺周围组织绝经后妇女肿瘤=雌激素=雄烯二酮受体芳香化酶芳香化酶芳香化酶的分布及其作用肾上腺周围组织绝经后妇36毒性特异性有效性第一代第二代第三代氨基导眠能*法屈唑兰他龙阿那曲唑依西美坦来曲唑芳香化酶抑制剂的历史皮疹等无肾上腺功能影响1,000to10,0001001毒性特异性有效性第一代第二代第三代氨基导眠能*法屈唑阿那曲37不同芳香化酶的结构载体类抑制剂Androgensubstrate非甾体类抑制剂氨基导眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN来曲唑NNNNCCN依西美坦OCH2O福美斯坦OOHO雄烯二酮OO不同芳香化酶的结构载体类抑制剂Androgensubstr38雌激素的血浆浓度EstroneEstronesulfate Pre-treatment Anastrozole Femara(letrozole)

Estradiol80752015105014.812.3P=.019Plasmaconcentration,pmol/L78.142540302010P=.0037420422.827.68.9181716320Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.P=NS雌激素的血浆浓度EstroneEstronesulfat39MeanEstrogenPlasmaLevels2Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.Femara®(letrozole)AnastrozoleEstroneGeometricmean(pmol/L)90806025507010152030P=.0037Weeks0612Estronesulfate6005003005010040020304060P=.019Weeks0612Estradiol201814510162346Weeks0612P=NSMeanEstrogenPlasmaLevels2Th40Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.AdaptedbypermissionoftheSocietyforEndocrinology,fromBrodieA,LuQ,LiuY,etal.Aromataseinhibitorsandtheirantitumoreffectsinmodelsystems.EndocrineRelCancer.1999;6:205-210.Effectofletrozole,Anastrozole,andTamoxifenonTumorGrowthofMCF-7TransfectedWithAromataseGeneinNudeMice400350300250200150100500Tumorweight,mgControlFemara5µg/dP<.05Anastrozole5µg/dP<.05Tamoxifen3µg/dP<.05Theclinicalsignificanceoft41肿瘤的大小变化与治疗的时间依赖性改变肿瘤的大小变化与治疗的时间依赖性改变42肿瘤重量的变化肿瘤重量的变化43肿瘤的重量的变化肿瘤的重量的变化44乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件45转移性乳腺癌的治疗目标转移性乳腺癌目前尚不能治愈芳香化酶抑制剂作为二线用药与孕激素同样有效，但副反应较低芳香化酶抑制剂已成为转移性乳腺癌的一线治疗用药转移性乳腺癌的治疗目标转移性乳腺癌目前尚不能治愈46ORR=客观缓解率;CR=完全缓解;PR=部分缓解.*>,Differencestatisticallysignificantinfavoroffirstagent;=,Differencenotsignificant.KaufmannM,etal.JClinOncol.2000;18:1399-1411;BuzdarAU,etal.Cancer.1998;83:1142-1152;DombernowskyP,etal.JClinOncol.1998;16:453-461.芳香化酶与醋酸甲地孕酮比较(MA)*患者数ORR(CR+PR),%反应维持时间疾病进展时间总生存 263vs253AN=MANotreportedAN=MAAN>MA

阿那曲唑瑞宁德®1mg与MA来曲唑

弗隆®2.5mg与MA174vs189LET>MALET>MALET>MALET=MA依西美坦阿诺新®25mg与MA366vs403EXE=MAEXE=MAEXE>MAEXE>MAORR=客观缓解率;CR=完全缓解;PR=部47Femara®(letrozole)PhaseIIIStudyProspective,double-dummy,double-blind,randomized,well-controlled,international,multicenterstudyinpostmenopausalwomenwithbreastcancercomparingFemara2.5mgversustamoxifen20mg916PivotalStudy025First-linetherapyinadvancedbreastcancerFemara®(letrozole)PhaseIII480.01.0Time,months03691215182124Progression-freeTimetoProgressionStudy025Log-rankP<.0001 Events, Wald

N n(%) HR 95%CI Pvalue 453 308(68) 0.70 0.60-0.82 <.0001 454 350(77)FemaraTamoxifenHR=Hazardratio;CI=Confidenceinterval.0.04930%20%ObjectiveResponseRate(CR+PR)8%*23%*17%3%0102030405060Femara®TamoxifenStudy025N=453N=454Responserate,%CR(P=.002)PR(P=.045)Odds

ratio 95%CI Pvalue1.71 1.26-2.31 .0006CI=Confidenceinterval;CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*Roundedtothenearestwholenumber.30%20%ObjectiveResponseRate50StratifiedAnalysisofTimetoProgression Femara® Tamoxifen MedianTTP, MedianTTP, Log-rank

n/N months n/N months PvaluePrioradjuvanttreatment

None 250/369 9.7 284/371 6.0 .0001Adjuvanttreatment 58/84 8.8 66/83 5.9 .04Receptorstatus

ER+and/orPgR+ 199/294 9.7 235/305 6.0 .0002Unknown 109/159 9.2 115/149 6.0 .02Dominantsite

Softtissueonly 68/113 12.9 84/116 6.4 .05Bone±softtissue 100/146 9.7 97/130 6.2 .01Viscera±bone 140/194 8.3 169/208 4.7 .001

±softtissue Study025StratifiedAnalysisofTimeto51StratifiedAnalysisofOverallObjectiveResponse n/N(%) Femara® Tamoxifen Pvalue*Prioradjuvanttreatment

None 113/369(31) 85/371(23) .02Adjuvanttreatment 24/84(29) 7/83(8) .002Receptorstatus

ER+and/orPgR+ 92/294(31) 63/305(21) .003Unknown 45/159(28) 29/149(20) .07Dominantsite

Softtissueonly 54/113(48) 40/116(35) .04Bone±softtissue 32/146(22) 18/130(14) .08Viscera±bone±softtissue 51/194(20) 34/208(16) .02Study025StratifiedAnalysisofOverall52SelectedAdverseEvents n(%) Femara® Tamoxifen

Adverseevent N=455 N=455Thromboembolicevents*

6(1) 11(2)Pulmonaryembolism 1(<1) 1(<1)Cardiovascularevents 15(3) 13(3)Cerebrovascularevents 12(3) 9(2)Study025*Thromboemboliceventsincluded:venousthrombosisdeeplimb,thrombophlebitissuperficial,venousthrombosisNOSlimb,phlebitisNOS,thrombosisNOS,andthrombophlebitisdeep.SelectedAdverseEvents 53作为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较作为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较54交替用药交替用药55芳香化酶的治疗优点在进展期乳腺癌、转移性乳腺癌中疗效优于三苯氧胺和孕激素－二线用药与MA－一线用药与三苯氧胺服药方便每日一次较三苯氧胺和孕激素具有好的耐受性和低的副作用芳香化酶的治疗优点在进展期乳腺癌、转移性乳腺癌中疗效优于三苯56乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件57乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件58乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件59乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件60乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件61乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件62乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件63Let耐药Let耐药64乳腺癌的治疗原则以手术为主以其它治疗为辅综合治疗乳腺癌的治疗原则以手术为主65系统辅助治疗在手术完成后杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶化疗、内分泌、生物治疗系统辅助治疗在手术完成后66微转移灶的研究已经形成的微转移灶可能对预后的影响更为明显增殖动力学等分子生物学特性可为辅助化疗奠定生物学的基础微转移灶的研究已经形成的微转移灶可能对预后的影响更为明显671974，Fisher:NSABP:LN＋，苯丙氨酸氮芥(l-Pam)手术后2年治疗10年的随访结果改善了DFS绝经前患者改善了OS1974，Fisher:NSABP:LN＋，苯丙氨酸氮芥68辅助内分泌治疗采用内分泌治疗手段抑制微转移灶的增殖、复苏辅助内分泌治疗采用内分泌治疗手段69乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件70乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件71乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件72乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件73乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件74乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件75乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件76ATAC副反应比较ATAC副反应比较77MA.17:TrialDesignPrimaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS/rateofCBCancer/safety/QOLRandomization(allpatientsdisease-free)TamoxifenPlacebodailyLetrozole2.5mgdaily~5years5yearsextendedadjuvant0-3

monthsn=2593n=2594GossPEetal:JNatlCancerInst97:1262,2005MA.17:TrialDesignPrimaryend78

MA.17:PreplannedAnalysis

KeyEndpointsinNodalSubgroups(n=5187)

Letrozolereducedriskofrecurrenceby42%

DFS*Distant*DFSNode*posNode*posNode*negNodenegNodenegNode*pos*StatisticallysignificantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)GossPetal,JNatlCancerInst2005;97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.82(0.57-1.19)OSMA.17:PreplannedAn79MA.17:EfficacyConclusionsLETsignificantlyreducedtheriskofrecurrences(43%)regardlessofnodalstatusandpriorchemotherapyLETsignificantlyreducedtheriskofdistantmetastasesby39%comparedwithplaceboLETreducedoccurrences(37.5%)ofnewcontralateralbreastcancers(prevention)LETsignificantlyimprovedOSinnode-positivepatientsOSwasnotimprovedinnode-negativepatients,butasimilardegreeofreductioninlocalrecurrences,newprimaries,anddistantrecurrencesoccurredasinthe

node-positivepatientsMA.17:EfficacyConclusionsLET80 6 12 18 24 30 36 42 48OptimalDurationofletrozole-HRforDFSMA.17PlaceboLetrozoleHazardRateMonthsafterrandomization0.520.450.350.19HRIngleJetal.BreastCancerResandTreat-inpress 6 12 18 24 30 36 42 48Optimal81BIG1-98:DesignRANDOMIZE025YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010ptsPrimarycoreanalysiscomparesletrozole(Femara®)vstamoxifeninarmsA-D

butexcludeseventsandFUbeyondswitchat2yinarmsC&DInitialdataanalysisat25.8months’medianFUFU=follow-up.UpdateofThürlimannetal.JClinOncol.2005;23:6S.Abstract511.BIG1-98:DesignR025YearsTamox82BIG1-98ComparedWithATAC:SummaryofKeyEfficacyResults1.Thürlimannetal.NewEnglJMed.2005;363:2747;2.Howelletal.Lancet.2005;365:60;3.Arimidex®PI,2005;4.Baumetal.Lancet.2002;359:2131.HazardRatioParameterBIG1-981ATAC(HR+)2DFS(w/o2ndmalignancy)0.79 (P=0.002) 0.83(P=0.005)DistantDFS0.73(P=0.001) 0.93(NR)Timetodistantrecurrence0.73(P=0.001)0.84(P=0.06)Overallsurvival(OS)0.86 (P=0.16) 0.97 (NR)

Letrozole(Femara®)

inBIG1-98moreeffectivethananastrozolein

ATACinimprovingdistantmetastasis-relatedendpoints,efficacyandpossiblyOSHR+=hormonereceptor-positive;NR=notreported;ITT=intent-to-treat.BIG1-98ComparedWithATAC:S83ClinicalImplicationsBreastcancerrecurrenceremainsasignificantandongoingriskthroughouttheentiretreatmentofbreastcancerregardlessoflymphnodestatusRecurrenceatdistantsitesleadstopoorandoftenfataloutcomesLetrozoledemonstratesanimprovementinriskofdistantrecurrenceLetrozoleiseffectiveasinitialadjuvanttherapy.Furtherfollow-upneededtodetermineifsequentialtherapyissuperiortoinitialletrozoletherapyClinicalImplicationsBreastc84乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件85乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件86乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件87乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件88

4YearDFSHRATACAnastrozoleUpFront2.4%0.83BIG1-98LetrozoleUpFront2.7%*0.81IESExemestane2yr4.7%0.73ARNO/ABCSGA2yr3.1%**0.60MA-17Letrozole5yr4.9%0.58*approx**3yrsSUMMARY:AIupfront,after2yrsandafter5yrtamoxifenbeneficial

89LHRH类似物－激动剂“诺雷德”长期使用抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起女性血清雌二醇的下降，初期用药时“诺雷德”同其它LHRH激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。女性患者在初次给药后21天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。LHRH类似物－激动剂“诺雷德”长期使用抑制脑垂体促黄体生90Discoveryof‘Zoladex’‘Zoladex’LHRHThickbondsindicatemodificationsSer(But)AzglyDiscoveryof‘Zoladex’‘Zoladex91Administrationof‘Zoladex’Administrationof‘Zoladex’92FigureAHypersecretionofLHfollowingacuteadministrationof‘Zoladex’FigureBHyposecretionofLHfollowingchronicadministrationof‘Zoladex’goserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelinPituitaryCellLHPituitaryCellLHMechanismofActionof‘Zoladex’—2goserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelinFigureAFigureBgoserelingoser93‘Zoladex’3.6mgasAdjuvantTreatment:Rationale(2)

‘Zoladex’3.6mgprovidesamedicalovarianablation

Effectof‘Zoladex’3.6mgonLHandoestradiollevels30025020015010050001234567812162035302520151050LH(mU/ml)Oestradiol(pg/ml)Time(weeks)‘Zoladex’3.6mgdepot012345678121620Time(weeks)‘Zoladex’3.6mgdepot(n=7)(n=7)123456123456WestCP,etal.ClinEndocrinol1987;26:213–20.‘Zoladex’3.6mgasAdjuvantTr94诺雷德与三苯氧胺联合应用AMeta-AnalysisofFourRandomizedTrials诺雷德与三苯氧胺联合应用AMeta-Analysisof95乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件96ZEBRA:TrialDesign

Surgery±radiotherapy‘Zoladex’3.6mg

every28days

for2yearsPre-/perimenopausalpatientswithnode-positive

earlybreastcancer,aged50years

Follow-upCMF6´28-day

cyclesRandomised1:1(open,multicentre)TumourrecurrenceDeathDeathZEBRA:TrialDesign

Surgery±97JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.ZEBRA:EfficacyResults—DFSInER+patients(74%),‘Zoladex’3.6mgwasequivalenttoCMFforDFS(HR=1.01;95%CI0.84–1.20;p=0.94)InER–patients(19%),CMFwassuperiorto‘Zoladex’3.6mgforDFS(HR=1.76;95%CI1.27–2.44;p=0.0006)Medianfollow-up6yearsJonatW,etal.JClinOncol298ZEBRA:Kaplan–MeierPlotofDFS

inER+Patients‘Zoladex’3.6mgCMF01.0012345678910Disease-freesurvival(years)ProportionaliveandfreeofdiseaseNumberofevents:ER+(n=1,189)487JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.ZEBRA:Kaplan–MeierPlotofDF99ZEBRA:EfficacyResults—OverallSurvivalOverallsurvivalNumberof

deathsHR95%CI

pvalueER+2250.990.76–1.280.92ER–1041.771.19–2.630.0043(n=1,189)(n=304)JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.AnHR<1.00favours‘Zoladex’3.6mgZEBRA:EfficacyResults—Over100ZEBRA试验Amenorrheaoccurred>95%ofgoserelinby6monthsversus58.6%ofCMF.Mensesreturnedinmostgoserelinaftertherapystopped,whereasamenorrheawasgenerallypermanentinCMF(22.6%v76.9%amenorrheicat3yearZEBRA试验Amenorrheaoccurred>95101GoserelinVersusCyclophosphamide,Methotrexate,and

FluorouracilasAdjuvantTherapyinPremenopausalPatients

WithNode-PositiveBreastCancer:TheZoladexEarlyBreast

CancerResearchAssociationStudy

GoserelinVersusCyclophospham102CMFx6cycles‘Zoladex’3.6mg/28days

for3yearsPLUStamoxifen20mg/day

for5yearsrandomise1:1PremenopausalwomenwithER+veand/orPgR+ve

breastcancerJakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.1,045evaluablepatientsNode+veornode–veIncluded28%ofalleligiblepatientsinAustriaABCSGAC05Trial

AustrianAdjuvantBreastCancerTrial

(‘Zoladex’3.6mg+tamoxifenvschemotherapy)CMFx6cycles‘Zoladex’3.6mg/103RandomizedAdjuvantTrialofTamoxifenandGoserelinVersusCMF:Evidencefor

theSuperiorityofTreatmentWithEndocrineBlockadeinPremenopausalPatientsWithHormone-ResponsiveBreastCancer—AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroupTrial5RandomizedAdjuvantTrialofT104StGallen乳腺癌风险

内分泌治疗敏感性不明1.ER<10％2.PR阴性3.表达对某药物耐药指标（Neu对Tam）4.淋巴结转移数较多5.肿瘤高表达uPA/PAI-16.高增殖指数PCNAStGallen乳腺癌风险

内分泌治疗敏感性不明105StGallen乳腺癌风险StGallen乳腺癌风险106乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件107LHRH拮抗剂可快速抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起女性血清雌二醇的下降，无初期用药暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度，不造成肿瘤flare现象。醋酸西曲瑞克CetrorelixLHRH拮抗剂可快速抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起女性108乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件109乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件110Let耐药Let耐药111乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件112乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件113乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件114patientsareoftendividedintolow-andhigh-riskgroups.年龄合并症器官转移的程度和分布重要器官的功能肿瘤对内分泌治疗的反应性发病的过程patientsareoftendividedint115Excellentcandidatesforhormonetherapyasthefirstinterventionformetastaticbreastcancer.lowrisk:长的DFS

转移部位局限-通常在软组织和骨转移.包括一些局限性的内脏转移.年龄大的绝经后患者ER/PR+.除了骨痛外，无明显其它症状.Excellentcandidatesforhormo116Excellentcandidatesforchemotherapymetastaticbreastcancer对内分泌治疗的耐药Symptomaticwithwidespread/aggressivevisceralmetastases-anorexia,weightlossDFS<2yrER/PR–Carcinomatousmeningitis,extensivelivermetastases,lymphangiticlungmetastases,orbrainmetastasesevenifER/PR+Excellentcandidatesforchemo117Case1w对于绝经后的患者，循环血雌激素浓度底的患者AI治疗对于AI治疗后雌激素浓度无改变者Case1w对于绝经后的患者，循环血雌激素浓度底的患者A118Case2CLet用药二周后增多一月后不变Case2CLet用药119Case3判断术后6年第二肋软骨表面结节，增大ERPR－Case3判断术后6年第二肋软骨表面结节，增大120乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件121清平乐会昌1934夏东方欲晓，莫道君行早。踏遍青山人未老，风景这边独好。会昌城外高峰，颠连直接东溟。战士指看南粤，更加郁郁葱葱。清平乐会昌122谢谢！谢谢！123乳腺癌内分泌治疗策略乳腺癌内分泌治疗策略124历史的回顾1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。1896年,Beatson报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。1952年Huggins和Bergenstal报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。LuftandOlivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。

历史的回顾1836年,Cooper观察到乳腺肿瘤的生长与125ER的发现靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的发现靶器官对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以126ER的作用途径雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA转录。ER的作用途径雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合127乳腺癌的进展过程0 5 10年*非常早期乳腺癌临床不能发现细胞数细胞增殖的倍数0 5 10 15 20 25 30 35 40101210101081061041021mm1cm10cmDCIS临床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.乳腺癌的进展过程0 5 10年*非常早期乳腺癌细胞数细胞增殖128正常 化学预防癌前病变 DCIS原发性乳腺癌 新辅助治疗手术后 辅助治疗转移性 姑息性治疗不同阶段治疗的名称DCIS=Ductalcarcinomainsitu.正常 化学预防不同阶段治疗的名称DCIS=Ductal129乳腺癌细胞的分类激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。乳腺癌细胞的分类激素依赖性130激素依赖性乳腺癌的特点表达功能性的ER和PR组织学分级低S期细胞的比例低，多为二倍体细胞往往具有长的无病生存间期转移的部位多为淋巴结、软组织等临床进程缓慢在老年患者中多见对内分泌治疗具有敏感性激素依赖性乳腺癌的特点表达功能性的ER和PR131内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)绝经前肾上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制剂周围的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素释放激素;LH=黄体生成数;FSH=卵泡刺激素内分泌机制(B)绝经后GNRH类似物BreastBrea132ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物学指标ER和PR的检测结果将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗是所有乳腺癌治疗手段选择的标准ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物学指标ER和PR133ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果提示其预后较好对内分泌治疗敏感并不提示对化疗不敏感ER和PgR的临床意义ER和PR的检测结果134在1975年所用的内分泌治疗手段卵巢的切除手术(去势)放射去势双侧肾上腺切除垂体切除术雌激素雄激素孕激素糖皮质激素在1975年所用的内分泌治疗手段卵巢的切除135目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)选择性雌激素受体调节剂（SERM）选择性雌激素受体下调剂（SERD）GHRH激动剂和拮抗剂卵巢的切除手术(去势)放射去势孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段芳香化酶抑制剂(非选择性和选136内分泌治疗的目标抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达内分泌治疗的目标抑制或者阻断雌激素的形成137E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAER+雌激素细胞浆E2 =

雌二醇ER =雌激素受体E2•ER =ER－E2复合物PgR =孕激素受体激素依赖性乳腺癌E2E2•ERE2•ER染色质PgR有丝分裂细胞核RNAE138雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMs E2 Tam RalREs启动子目标基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;

E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.雌激素受体的作用机制雌激素受体ERERCoacti139SERM作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。转录活性仅保留了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态SERM作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三140三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率最近的研究

三苯氧胺有效率

(CR+PR)18studies 17%-59%Torimifene(1995)* 19%AnastrazoleNorthAmerica(2000)* 17%AnastrazoleEurope(2000)* 32%FemaraP025(2000)* 20%CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*UnionInternationaleContreleCancer(UICC)criteria.BonneterreJ,etal.JClinOncol.2000;18:3758-3767.NabholtzJM,etal.JClinOncol.2000;18:3748-3757.MouridsenH,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):Abstract610.三苯氧胺在转移性乳腺癌中的有效率最近的研究 三苯氧胺有效率141三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B14三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP－B14142乳腺癌内分泌治疗策略汇总课件143三苯氧胺的副作用血栓形成(1.3%vs.0.1%;p<.001)肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)子宫内膜癌（年危险度1.6/1,000VS.0.2/1,000）三苯氧胺的副作用血栓形成144法乐通与三苯氧胺结构比较法乐通与三苯氧胺结构比较145与三苯氧胺不同的代谢与三苯氧胺不同的代谢146法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果5项III随机临床试验的meta分析 法乐通组三苯氧胺组P值 总例数 725696 有效数 174176缓解率24%25%CR率7%5.5%治疗终止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果PyrhonenSeta147

法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比

法乐通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年

平均3.4年随访899例中期结果

终点

法乐通组（459例）三苯氧胺组（440例）

P值

复发率

23.1%26.1%

乳癌死亡率5.3%9.6%

P=0.05

继发性子宫内膜癌

02例

脑心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000法乐通辅助治疗芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、148逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗,16个月后多部份肺转移复发,用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量

法乐通(120mg/日)作治疗，9周期CAF后，肺转移在X线片几乎完全消失，之后用法乐通及UFT作巩固治疗，治疗32个月，肿块无增加。小结:

大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。

1.KusamaMetal,AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene,GanToKagakuRyoho;26(8)