arceva产品简介及不良反应处理

特罗凯基础知识特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理特罗凯药物成分通用名：厄洛替尼化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=0.002μMMoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48ONNHCIHNOOO特罗凯药代动力学特点

―吸收，分布，代谢，清除1.Tarceva®(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.Tarceva®(erlotinib)fullprescribinginformation,OSIPharmaceuticals,Inc.,2005.口服特罗凯®的生物利用度为59%1

。与食物同服可将生物利用度提高至近100%2。用药后4小时达到血浆峰浓度1。特罗凯通过肝脏代谢，主要依靠CYP3A4代谢1。中位半衰期约18小时1。达到稳态血浆浓度需要7-8天1。清除率同年龄、体重以及性别无明显联系1。吸烟者清除率较不吸烟者提高24%2。特罗凯—更强的药代动力学特征特罗凯1(150mg/d)吉非替尼2(225mg/d)吉非替尼2(525mg/d)吉非替尼2(700mg/d)Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(ng•hour/mL)38,4205,04114,72736,0771.HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–3279.

2.RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–2250.在推荐剂量下，特罗凯®的血药浓度远高于吉非替尼。吉非替尼要达到等同于特罗凯的血药浓度，需要服用3倍以上推荐剂量。特罗凯血药浓度能有效抑制EGFR突变和野生型BR.21研究中患者服用特罗凯

150mg/天之后随时间变化的血药浓度1.PKdatafromBR.21teinbindingstudyOSI-774-TILL-01;2.KCareyetal,CancerRes2006,66,81661,000100100特罗凯血药浓度(ng/mL)28 56 84 112 140 168天IC50EGFR野生型2IC50EGFR突变2特罗凯1特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理EGFR信号通路配体与EGFR结合形成二聚体酪氨酸激酶结构域改变1–3

细胞内信号传导通路被激活4,5

特定的配体与细胞外的EGFR结合受体结构的改变形成了二聚体细胞内酪氨酸激酶结构域

磷酸化细胞增殖，迁移，黏附等PPATPATP=adenosinetriphosphatePP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43酪氨酸激酶结构域改变1–3EGFR失活细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等特罗凯与ATP竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43EGFR信号通路特罗凯概况分子结构与药代动力学特征特罗凯产品信息作用机理20092010201120132012特罗罗凯凯上市市历历程程2009中国获批二线适应症2006中国获批

三线适应症

2011中国获批维持治疗适应症2013计划划中中国国获获批批一线线突突变变适应应症症2005欧洲获批二线/三线治疗适应症2010欧洲美国获批批一线维持适应症欧洲申请一线突变适应症OPTIMAL研究结果发表表2004FDA批准二线/三线适应症特罗凯中国适应症特罗凯单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。两个多中心、随机、安慰剂对照的III期试验中，结果显示特罗凯联合铂化疗方案(卡铂+杉醇；或者吉西他滨+顺铂)作为局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗，相对单用铂化疗增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑治疗选择。特罗凯单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、安慰剂对照研究(BO18192)结果[见(临床试验)]。目前尚获得比较一线化疗后进展和进展后使用特罗凯治疗的临床研究数据。特罗凯用法、用量特罗凯®的推荐剂量为为每日150mg特罗凯®应在餐前1小时或餐后2小时服用特罗凯®规格有两种：：150mg,100mg特罗凯注意事项及剂剂量调整策略略注意事项1育龄妇女用药药期间应避免免妊娠。因吸烟可减少少血中药物浓浓度，应推荐荐戒烟。1.Tarceva®(erlotinib)summaryofproductcharacteristics,F.Hoffmann-LaRocheLtd.,2005.2.ShepherdFAetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Dataonfile,OSIPharmaceuticals,Inc.剂量调整策略略1必要时可按每每50mg一级的梯度减减药。6%患者因皮疹需需要减量，1%患者因腹泻而而需减药。在特罗凯®关键性临床试试验中详细说说明了难以控控制的3级以上皮疹或或腹泻患者的的剂量调整指指南2,3—暂时停药直至至症状≤1级2—减量50mg1特罗凯不良反反应的处理不良反应胃肠道异常腹泻恶心呕吐口腔炎腹痛肝功能异常皮肤和皮下组织异常皮疹瘙痒皮肤干燥全身不适和用药部位情况乏力感染和侵染感染*代谢和营养异常食欲下降眼疾结膜炎干燥性角结膜炎罕见角膜溃疡呼吸道、胸部和纵隔异常呼吸困难咳嗽肝毒性罕见间质性肺病*严重感染，伴伴有或不伴有有中性粒细胞胞缺乏，包括括肺炎、脓血血症和蜂窝织织炎。表皮生长因子子受体抑制剂剂引起的皮肤肤不良反应中中国临床治治疗指导原则则EGFRIs相关皮肤毒性性的发病机制制临床表现及发发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良良反应的机制制相关皮肤不良良反应的发生生机制尚未完完全明确通常认为对滤滤泡以及滤泡泡间细胞表皮皮生长信号传传导通路的干干扰是关键的的原因EGFR在表皮中起着着重要作用:刺激表皮细胞胞生长、抑制制其分化、保保护细胞抵抗抗紫外线相关关损伤、抑制制炎症并加速速创面愈合药物抑制EGFR后可影响角质质化细胞的增增生，分化，，迁移以及黏黏附，这一理理论有助于解解释丘疹脓疱疱及干燥病的的形成LacoutureM.NatRevCancer2006;6:803–12表皮生长因子子受体抑制剂剂引起的皮肤肤不良反应中中国临床治治疗指导原则则EGFRIs相关皮肤毒性性的病因及发发病机制临床表现及发发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良良反应的临床床表现脱发丘疹脓疱型皮皮疹干燥病搔痒症眼或睫毛异常常指甲改变EGFRIs相关的皮肤不不良反应的临临床表现及发发生率肺癌生物靶向向治疗周周彩存皮疹发展的进进程0－1周皮肤红斑及水肿伴感觉障碍1－3周丘疹脓疱样皮疹3－5周皮疹结痂5－8周红斑，毛细血管扩张症皮疹的临床表现EGFRIs相关的皮肤不不良反应的临临床表现及发发生率Erbitux治疗后的甲沟沟炎甲沟炎的临床床表现Iressa治疗后的甲沟沟炎EGFRIs相关的皮肤不不良反应的临临床表现及发发生率毛发的毒性临临床表现EGFRIs相关的皮肤不不良反应的临临床表现及发发生率皮肤干燥的临临床表现表皮生长因子子受体抑制剂剂引起的皮肤肤不良反应中中国临床治治疗指导原则则EGFRIs相关皮肤毒性性的病因及发发病机制临床表现及发发生率分级治疗预防EGFRIs相关皮肤不良良反应分级—NCI-CTCAE标准(3.0版)局限于头面和和上躯干部几乎无主观症症状对日常生活无无影响无继发感染范围比较广泛泛主观症状轻对日常常生活活有轻轻微的的影响响无继发发感染染的征征象范围广广泛主观症症状严严重对日常常生活活影响响较大大有继发发感染染的可可能Grade1Grade2Grade3/4LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21中度轻度重度痤疮样样皮疹疹的分分级表皮生生长因因子受受体抑抑制剂剂引起起的皮皮肤不不良反反应中中国国临床床治疗疗指导导原则则EGFRIs相关皮皮肤毒毒性的的病因因及发发病机机制临床表表现及及发生生率分级治疗预防治疗疗病人教教育：：皮肤肤毒性性与生生存的的关系系药物治治疗：：局部部、全全身剂量调调整与与停药药皮疹与与疗效效、生生存的的相关关性皮疹的严严重程度度同疗效效正相关关皮疹患者者的生存存期显著著优于未未出现皮皮疹的患患者BR21，TRUST，PA3试验均证证实了在在EGFR-TKI中，特罗罗凯有较高的的皮疹发发生率，，且皮疹疹可以作作为临床床获益的的信号特罗凯II期临床试试验:2/3度皮疹明明显改善善生存SurvivaldistributionfunctionTime(月月)Grade2/3(n=17)Grade1(n=26)Norash(n=14)0 510152025301.000.750.500.250*vsnorashPérez-SolerR,etal.JClinOncol2004;22:3238–47

中位生存期

(95%CI)

(months)

Norash

1.5(1–2.2)

Grade1

8.5(4.8–14.8),p<0.0001*

Grade2/3

19.6(10.8–22.1+),p<0.0001*

BR.21研究中特特罗凯生存期与与皮疹的的关系除去入组组试验28日内死亡亡的患者者两者间相相互关系系数据源源自多变变量分析析生存概率率1.00.750.500.2500 61218243036生存期(月)0度(n=86)中位:3.3个月1度(n=135)中位:7.1个月2+度(n=223)中位:11.1个月级别HR95%CIp值2+vs00.290.22–0.38<0.0011vs00.410.31–0.55<0.0012+vs10.700.54–0.900.005WackerB,etal.ClinCancerRes2007;13:3913––21TRUST亚洲：PFS与皮疹严严重程度度的关系系MokTSetal,JClinOncol,2008;26(Suppl.):abstr19001.P<0.0001N=609N=556药物治疗疗：推荐荐治疗规规范ororEGFRIs相关皮肤肤不良反反应的推推荐治疗疗规范EGFRIs相关皮肤肤不良反反应的推推荐治疗疗规范分级毒性治疗11出现无症状斑、丘疹或红斑治疗选择和2级一致，见下2a发生斑、脓疱疹或红斑伴瘙痒或其他可以耐受的症状局部2％克林霉素、1％氢化可的松软膏局部使用Bid2b发生斑或脓疱疹或红斑并瘙痒或其他症状干扰日常生活局部2％克林霉素、1％氢化可的松软膏局部使用Bid口服米诺环素100mgBid×4周并持续至皮疹消退结痂破损局部使用2％克林霉素、0.1％曲安奈德3严重的，全身性皮肤发红或斑疹，广泛爆发停止特罗凯®治疗1周，由100mg每天重新开始局部2％克林霉素、1％氢化可的松软膏局部使用Bid口服米诺环素100mgBid×4周并持续至皮疹消退为1或1a级结痂破损局部使用2％克林霉素、0.1％曲安奈德软膏2014年ESMO一项大型型、多中中心、开开放性、、前瞻性性II期临床研研究显示示：EGF软膏可使使剥脱性性皮疹、、痤疮样样皮疹分分别改善善55.7%、44.1%；皮疹、、瘙痒等等分级均均明显降降低21.BarbaraL.Meloskyetal.,2014ASCOAbs.8013.2.H.Kimetal.,ESMO2014;1339PD.特罗凯®所致皮疹疹的米诺环素素分级治疗疗方案甲沟炎的的推荐治治疗规范范一旦出现现甲沟炎炎，则可可应用金金银花水水泡足/手，百多多邦、环环丙沙星星（达维维邦）或或夫西地地酸（立立思汀））外涂，，每日1~2次；若症症状无缓缓解，给给予美满满霉素100mgBid或头孢呋呋辛（西西力欣））250mgBid口服；严重者可可外科拔拔甲治疗疗。对指甲脱脱色、褶褶皱等改改变，可可不做特特殊处理理肺癌生物物靶向治治疗周周彩存存表皮生长长因子受受体抑制制剂引起起的皮肤肤不良反反应中中国临床床治疗指指导原则则EGFRIs相关皮肤肤毒性的的病因及及发病机机制临床表现现及发生生率分级治疗预防合理的预预防性措措施是控控制EGFRIs皮肤不良良反应的的重要步步骤:嘱患者注注意避光，靶向药药物多有有光敏反反应，尤尤其是小小分子抑抑制剂每天要保保持身体体的清洁及干燥部位位皮肤的的湿润。勿接触触碱性和和刺激性性强的的洗漱用用品，沐沐浴后涂涂温和的的润肤露露建议使用用SPF>15的广谱防防晒用品品若患者出出现皮疹疹，则按按以上共共识进行行处理预防及教教育有趾甲倒刺刺（逆剥））的患者者用药过过程中可可能出现现甲沟炎炎及局部部增生反反应，EGFRIs治疗期间间需改变变足部受受力习惯惯、穿宽宽松、透透气鞋EGFRIs治疗前一一周即热热温水泡泡足（在在用药中中继续））或食用用盐+水+白萝卜片片（或花椒椒）（煮煮沸）泡泡足后后涂抹护护肤物或或硅霜可可预防足足部皮疹疹的发生生积极治疗疗足癣肺癌生物物靶向治治疗周周彩存存病人教育育加强与患患者的沟沟通交流流，用药药前医护护人员即即告之可可能发生生的皮肤肤不良反反应合理解释释皮疹严严重程度度与疗效效和生存存期的关关系协同家属属给予患患者各方方面的支支持指导患者者采取正正确的预预防措施施肺癌生物物靶向治治疗周周彩存存如何处理理特罗凯凯引起的的腹泻发生率为为50-60%，通常是轻轻或中度度只有6％的患者者是3级或4级中位发生生时间:12天通常是暂暂时性的的只有1％的患者者因腹泻泻需要减减量肺癌生物物靶向治治疗周周彩存存腹泻的处处理多数患者者可用洛哌丁胺胺(易蒙停停)控制推荐方案案在症状出出现时应应用4mg洛哌丁胺胺，然后每每2-4小时应用用2mg，直到患患者腹泻泻停止12小时适当补充充水分在严重腹腹泻患者者(洛哌丁胺胺治疗无效效)，特罗凯凯应减量量或停药药肺癌生物物靶向治治疗周周彩存存间质性肺肺炎(ILD)的发生机机制所有试验验中（包包括无对对照组试试验和有有同时化化疗的试试验）共共4900例厄洛替替尼治疗疗患者ILD总的发生生率约为为0.6%可能的危危险因素素：男性；吸烟；合并间质质性肺炎炎；接受过胸胸部放疗疗或化疗疗的患者者肺癌生物靶靶向治疗周周彩存存间质性肺炎炎(ILD)的临床表现现呼吸困难咳嗽发热症状迅速恶恶化特罗凯发生生ILD的的中位发病病时间为47天TKI引起起的ILD预后差，，死亡率高高达33-44%肺癌生物靶靶向治疗周周彩存存间质性肺炎炎(ILD)的处理怀疑出现ILD时，立即停停用药物并给予吸氧氧及全身应应用激素支持治疗：：机械通气，，采用低潮潮气量的通通气方式限制输液肺癌生物靶靶向治疗周周彩存存有关EGFRIs减量或停药药的专家建建议EGFRIs减量或停药药须作为III度皮肤不良良反应治疗疗失败后的的最后选择择，只有皮皮肤反应持持续2-4周仍无法消消除时才中中断治疗EGFRIs停药期间，，对皮疹的的治疗不能能停止，因因为可能持持续很长时时间部分患者仅仅需暂时停停药，待皮皮疹改善后后即可继续续用药当患者怀疑疑ILD时，应停药药，排除诊诊断后可继继续使用，，一旦确诊诊ILD，将永久停停用出现严重肝肝功能受损损时应停药药，待肝功功能恢复后后应减量使使用出现3度以上腹泻泻时应停药药，待腹泻泻停止后减减量使用必须根据肝肝毒性的严严重程度及其对对患者造成成的影响，对每每位患者进进行个体化管理理1管理原则监测方案必须严密监监测肝毒性性2启用TKI治疗前进