药理学肾上腺皮质激素类药物课件

第三十五章

肾上腺皮质激素类药物

安徽医科大学药理教研室1.第三十五章

肾上腺皮质激素类药物概述

肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones):

是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物2.概述肾上腺皮质激素(adrenocortical盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质分泌的激素内外3.盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素4.下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短长构效关系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化学结构与构效关系185.构效关系ABCOOH20co21CH2OHR341.C3酮基、C4~5双键、C20羰基—共同特点2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为甾体抗炎药3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强结构特点6.1.C3酮基、C4~5双键、C20羰基—共同特点结构第一节糖皮质激素glucocorticoid

氢化可的松、曲安西龙、地塞米松【药理作用】广泛而复杂生理剂量影响正常物质代谢超生理剂量影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用7.第一节糖皮质激素glucocorticoid短效：氢化可的松、可的松中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效：倍他米松、地塞米松（抗炎最强）临床常用的糖皮质激素类药物8.短效：氢化可的松、可的松临床常用的糖皮质激素类药物8.【药理作用】

1、对物质代谢的影响（1）糖代谢：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡（3）脂肪代谢促分解，抑合成（4）水和电解质代谢保钠排钾，利尿（5）核酸代谢9.【药理作用】9.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.2、允许作用定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激11.2、允许作用11.药理作用3、抗炎作用：强大特点：

1.抑制各种原因引起的炎症反应

2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用

3.抗炎作用的双重性注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合12.药理作用3、抗炎作用：强大12.抗炎作用机制基因效应

GC+胞浆内GR固醇类-受体复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分(＋GRE)或负性GRE（-GRE）

基因转录mRNA或相关蛋白质合成增加或减少13.抗炎作用机制基因效应13.

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1细胞因子合成炎症-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎症14.mRNA(-)GCGRGC-GRAP抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达15.抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响15.2.对细胞因子的作用①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.对炎性细胞凋亡的影响16.2.对细胞因子的作用16.4.免疫抑制和抗过敏作用对免疫系统的抑制作用

对免疫系统由多方面的抑制作用，种属差异抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质17.4.免疫抑制和抗过敏作用对免疫系统的抑制作用17.①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成③扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩④提高机体对细菌内毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克18.①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤5、抗休克作用：感染中6、其他作用1.退热作用严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放2.血液与造血系统①红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞②淋巴细胞19.6、其他作用1.退热作用严重的中毒性感染19.3.中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥4.骨骼骨质疏松抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成20.3.中枢神经系统20.1.80%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合

10%＋白蛋白结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.肝脏代谢：可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长【体内过程】21.1.80%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合【体内过程】21.严重感染或炎症A.严重急性感染有效的抗菌药物+皮质激素、大剂量短期治疗病毒性感染不用B.防止某些炎症后遗症早期应用小剂量【临床应用】22.1.严重感染或炎症【临床应用】22.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.自身免疫性疾病多发性皮肌炎首选不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始B.过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗C.器官移植排斥反应与环胞素等免疫抑制剂合用临床应用23.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病临床应用23.3.抗休克治疗感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克与首选药肾上腺素合用低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量临床应用24.3.抗休克治疗临床应用24.4.血液病急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等5.局部应用一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松临床应用25.4.血液病临床应用25.6.替代疗法：小剂量急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后26.6.替代疗法：小剂量26.1.大剂量冲击疗法

用于严重中毒性休克及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d2.一般剂量长期疗法

结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月用法与疗程27.1.大剂量冲击疗法用法与疗程27.用法与疗程

3.小剂量替代疗法

垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d28.用法与疗程3.小剂量替代疗法28.【不良反应】1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征

脂类代谢和水盐代谢紊乱所致（2）消化系统并发症

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染

免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药29.【不良反应】1.长期大剂量应用引起的不良反应29.（4）心血管系统并发症

水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等

促Pr分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常

不良反应30.（4）心血管系统并发症不良反应30.2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防不良反应（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天31.2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全不良反应（2）轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应糖皮质激素不良反应32.轻度：重度：糖皮质激素不良反应32.禁忌证病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量33.禁忌证病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活GS药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙34.GS药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑GS药理作用与不良反应物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖诱发或加重感染神经兴奋骨质疏松消化系统并发症功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙35.GS药理作用与不良反应物质代谢抗炎36.12/21/202236.12/14/2022第三十五章

肾上腺皮质激素类药物

安徽医科大学药理教研室37.第三十五章

肾上腺皮质激素类药物概述

肾上腺皮质激素(adrenocorticalhormones):

是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物38.概述肾上腺皮质激素(adrenocortical盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质分泌的激素内外39.盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素40.下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短长构效关系

ABCOOH20co21CH2OHR3451711化学结构与构效关系1841.构效关系ABCOOH20co21CH2OHR341.C3酮基、C4~5双键、C20羰基—共同特点2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为甾体抗炎药3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强结构特点42.1.C3酮基、C4~5双键、C20羰基—共同特点结构第一节糖皮质激素glucocorticoid

氢化可的松、曲安西龙、地塞米松【药理作用】广泛而复杂生理剂量影响正常物质代谢超生理剂量影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用43.第一节糖皮质激素glucocorticoid短效：氢化可的松、可的松中效：泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效：倍他米松、地塞米松（抗炎最强）临床常用的糖皮质激素类药物44.短效：氢化可的松、可的松临床常用的糖皮质激素类药物8.【药理作用】

1、对物质代谢的影响（1）糖代谢：增加肌、肝糖原含量和升高血糖（2）蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡（3）脂肪代谢促分解，抑合成（4）水和电解质代谢保钠排钾，利尿（5）核酸代谢45.【药理作用】9.脂肪重新分布，形成向心性肥胖46.脂肪重新分布，形成向心性肥胖10.2、允许作用定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激47.2、允许作用11.药理作用3、抗炎作用：强大特点：

1.抑制各种原因引起的炎症反应

2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用

3.抗炎作用的双重性注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合48.药理作用3、抗炎作用：强大12.抗炎作用机制基因效应

GC+胞浆内GR固醇类-受体复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分(＋GRE)或负性GRE（-GRE）

基因转录mRNA或相关蛋白质合成增加或减少49.抗炎作用机制基因效应13.

mRNA(-)GCGRGC-GRAP-1细胞因子合成炎症-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎症50.mRNA(-)GCGRGC-GRAP抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达51.抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响15.2.对细胞因子的作用①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.对炎性细胞凋亡的影响52.2.对细胞因子的作用16.4.免疫抑制和抗过敏作用对免疫系统的抑制作用

对免疫系统由多方面的抑制作用，种属差异抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质53.4.免疫抑制和抗过敏作用对免疫系统的抑制作用17.①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成③扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩④提高机体对细菌内毒素的耐受力5、抗休克作用：感染中毒性休克54.①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤5、抗休克作用：感染中6、其他作用1.退热作用严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放2.血液与造血系统①红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞②淋巴细胞55.6、其他作用1.退热作用严重的中毒性感染19.3.中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥4.骨骼骨质疏松抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成56.3.中枢神经系统20.1.80%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合

10%＋白蛋白结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.肝脏代谢：可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长【体内过程】57.1.80%+皮质激素转运蛋白(CBG)结合【体内过程】21.严重感染或炎症A.严重急性感染有效的抗菌药物+皮质激素、大剂量短期治疗病毒性感染不用B.防止某些炎症后遗症早期应用小剂量【临床应用】58.1.严重感染或炎症【临床应用】22.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.自身免疫性疾病多发性皮肌炎首选不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始B.过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗C.器官移植排斥反应与环胞素等免疫抑制剂合用临床应用59.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病临床应用23.3.抗休克治疗感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克与首选药肾上腺素合用低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量临床应用60.3.抗休克治疗临床应用24.4.血液病急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等5.局部应用一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松临床应用61.4.血液病临床应用25.6.替代疗法：小剂量急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后62.6.替代疗法：小剂量26.1.大剂量冲击疗法

用于严重中毒性休克及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d2.一般剂量长期疗法

结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月用法与疗程63.1.大剂量冲击疗法用法与疗程27.用法与疗程

3.小剂量替代疗法

垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d64.用法与疗程3.小剂量替代疗法28.【不良反应】1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征

脂类代谢和水盐代谢紊乱所致（2）消化系统并发症

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染

免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药65.【不良反应】1.长期大剂量应用引起的不良反应29.（4）心血管系统并发症

水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等

促Pr分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常

不良反应66.（4）心血管系统并发症不良反应30.2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防不