最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件

抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义1最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发现了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF的重要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF在多种肿瘤中，

VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子

1随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子

2–5VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005在多种肿瘤中，

VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展Baluk,etal.CurrOpinGenetVEGF诱导形成的肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGFVEGF诱导形成的肿瘤血管是异常KonerdingetaVEGF增加血管通透性，促进异常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002细胞外纤维

蛋白胶促进

内皮细胞迁移组织间压

异常影响O2

和药物递送VEGF低氧环路的

产生，进一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达小鼠的血管系统VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成Ferrara,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中（A）治抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，V抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis2004抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体抗VEGF受体抗体

可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用2–4靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1VE贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGFVEGFVEGFR-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成的VEGFVEGFR-2血管生成

贝伐珠单抗抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内贝伐珠单抗Hicklin,Ellis.JCO2005贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGFVEGFVEGFR-2内皮细贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化(药物递送)抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正Yuan,etal.PNASUSA1996贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小第7天小血管已消失

(右图)对照组

(生理盐水)抗VEGF单抗Yuan,etal.PNASUSA1996贝伐珠单I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度

(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康

(µg/g)肿瘤内浓度*

**05101520贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化WildierI期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化：降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004IFP,mmHg患者-22610141822263034567891011治疗前第12天I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化在直肠癌患者在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗

维持了持久疗效多西他赛

(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+docetaxelIgGcontrol+docetaxelB20-4.1IgG移植NSCLCDays0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tumorvolume(mm3)GNE.Dataonfile贝伐珠单抗抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长1101001,000在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久早期效应1.使现存血管系统退化2.使存活血管正常化持续效应3.抑制新生和再生血管再生增加各种治疗方案的治疗有效率抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应早期效应增加各种治疗方案的治疗有效率抑制VEGF，抑制血管生贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：

AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：

AVF210AVF2107g研究：

贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存期近5个月Hurwitz,etal.NEJM2004中位数(月)

IFL+安慰剂:15.6IFL+贝伐珠单抗:20.3HR=0.66 p<0.00115.6生存比例20.3IFL+贝伐珠单抗IFL+安慰剂生存时间AVF2107g研究：

贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存

E4599研究：

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究主要终点:总生存期贝伐珠单抗15mg/kgi.v.

，每3周一次卡铂i.v.至AUC6mg/mL，紫杉醇200mg/m2i.v.，每3周一次贝伐珠单抗+CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展*不允许交叉PD=疾病进展;i.v.=静脉给药;AUC=曲线下面积Sandler,etal.NEJM2006初治的IIIb/IV期的非鳞型NSCLC(n=878)CP6(n=444)贝伐珠单抗

(15mg/kg)每3周一次+CP6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗每3周一次，直至疾病进展

E4599研究：

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临Sandler,etal.JTO2008(Abs.133)E4599研究：

贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总生存期达14.2个月生存比例生存时间(月)10.314.2贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302)Sandler,etal.JTO2008(Abs.

E2100研究

贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研究主要终点指标:PFS其他终点指标:ORR、OS、生活质量、安全性中位随访期

试验组：41.6个月；对照组：43.5个月*不允许交叉a90mg/m2

每周一次连续3周，4周为一个周期Milleretal.NEJM2007

未经治疗的局部复发/转移性乳腺癌 (N=722)紫杉醇a紫杉醇a+贝伐珠单抗10mg/kgq2w治疗至疾病进展*治疗至疾病进展

E2100研究

贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研Miller,etal.NEJM2007;357:2666–76E2100研究：

贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS一倍月无进展生存评价IRF评估Paclitaxel(n＝354)贝伐珠单抗+paclitaxel(n＝368)P<0.0015.911.8Miller,etal.NEJM2007;357:2贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的贝伐珠单抗的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，贝伐珠单抗可带来显著的生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69总生存/无进展生存（月）总生存mCRC总生存NSCLC腺癌无进展生存mRCC无进展生存mBC20161284015.610.320.35.811.8贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的贝伐抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索相关的生物标志物？最合适的疗程？跨线治疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？适合的肿瘤类型？更恰当的疗效评估？抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态（vasculogenicmimicry,VM）的结构PAS阳性CD34阴性内有红细胞的管腔认定为VM血管TUMOURCELL-LINEDFLUIDCONDUCTINGMESHWORKMELANOMATUMOURCELLS(GREEN)PAS/LAMININNETWORKS(GREY)ENDOTHELIAL-LINEDVASCULATURE肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象，而附近无VM区域坏死明显，这说明VM能够独立地为肿瘤生长提供养分。中国医科大学杨向红教授提供在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象，而附近无VM区域坏死

贝伐珠单抗的潜在生物标志物研究探索在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从贝伐珠单抗研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估(临床前>10000;临床>100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF通路的标志物和CECsVEGF通路与贝伐珠单抗的作用机制紧密相关CECs可能反映了抗血管生成治疗后的变化aRochedataonfile

贝伐珠单抗的潜在生物标志物研究探索在多种肿瘤类型中均进行了贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果肿瘤组织标志物血浆标志物SNPs在mCRC中，贝伐珠单抗的疗效与KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53状态以及微血管密度(MVD)无关1-3在NSCLC,mCRC和RCC中，高VEGF-A是预后因子而非预测因子6-8ECOG2100研究显示，在mBC中，VEGF-2578AA和VEGF-1154AA可能与贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗有更好的OS有关10在mCRC中，数据提示VEGF-A水平较高，neuropilin(NRP)水平较低，

可能与PFS改善有关；CD31水平较高，提示与OS改善有关4在mBC中，血中VEGF-A和VEGFR-2水平高，与PFS改善有关9在其他适应症中（E4599,AVITA研究），这些SNPs没有获得证实11,12在GaC中，neuropilin水平较低，与OS改善有关5在NSCLC中，基线ICAM-1水平低，E-selectin从基线降低似乎与PFS和OS改善有关7,8

在胰腺癌中，VEGFR-1rs9582036-A等位基因可能与贝伐珠单抗+吉西他滨+厄洛替尼治疗有更好的OS有关11

在mNSCLC中，基线bFGF水平高，可能与PFS改善有关81.Inceetal.JNCI2005;2.Jubbetal.JCO2006;3.Hurwitzetal.Oncologist20094.Foernzleretal.ASCOGI2010;5.Shahetal.ECCO-ESMO20106.Bernaardsetal.ASCO2010;7.Dowlatietal.ClinCancerRes20088.Leighletal.ECCO-ESMO2009;9.Milesetal.SABCS2010；10.Schneideretal.JCO2008;11.Lambrechtsetal.ESMO200912.Zhangetal.JClinOncol2009贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果肿瘤组织标志物血浆标志物SCAIRO-3：

安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案主要终点再次诱导治疗后的PFS次要终点观察和维持治疗后的PFS比较、安全性、QoL、OS/ct2/show/NCT00442637PFS1PFS2未经治疗的mCRC(n=635)卡培他滨+安维汀R观察XELOX+安维汀CRPRSDPD退出研究PDXELOX+安维汀PDCAIRO-3：

安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案主AIO-0207：

安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案主要终点至维持治疗失败的时间和至再次诱导治疗的时间次要终点至治疗失败时间、OS、PFS、ORR、QoL、安全性、无治疗时间间隔/维持治疗时间、切除率/ct2/show/NCT00973609可切除安维汀+5-FU/卡培他滨观察切除随访再次疾病进展不可切除的mCRC(n=456)XELOX/FOLFOX+安维汀诱导：最多12周期无疾病进展安维汀首次疾病进展XELOX/FOLFOX+安维汀再次诱导直至再次疾病进展AIO-0207：

安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案总结抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗的新治疗策略弥补了单纯化疗的不足VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子，抑制VEGF成为抗血管生成的最重要及最有效的手段贝伐珠单抗精确抑制VEGF，联合抗增殖药物的治疗方案为多种肿瘤患者带来超越传统的生存获益抗血管生成治疗的研究还在不断进展中，将为更多患者带来更好的疗效总结抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗的新治疗策略弥补了单纯化

结束语谢谢大家聆听！！！41

结束语谢谢大家聆听！！！41抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义42最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件最新抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发现了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF的重要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF在多种肿瘤中，

VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子

1随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子

2–5VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005在多种肿瘤中，

VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展Baluk,etal.CurrOpinGenetVEGF诱导形成的肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGFVEGF诱导形成的肿瘤血管是异常KonerdingetaVEGF增加血管通透性，促进异常血管形成

Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002细胞外纤维

蛋白胶促进

内皮细胞迁移组织间压

异常影响O2

和药物递送VEGF低氧环路的

产生，进一步

刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达小鼠的血管系统VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成Ferrara,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中（A）治抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，V抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis2004抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体抗VEGF受体抗体

可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用2–4靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体

抑制VEGF

的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1VE贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGFVEGFVEGFR-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成的VEGFVEGFR-2血管生成

贝伐珠单抗抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内贝伐珠单抗Hicklin,Ellis.JCO2005贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGFVEGFVEGFR-2内皮细贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化(药物递送)抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正Yuan,etal.PNASUSA1996贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小第7天小血管已消失

(右图)对照组

(生理盐水)抗VEGF单抗Yuan,etal.PNASUSA1996贝伐珠单I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度

(p<0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p<0.09vsplacebo**p<0.05vsplacebo安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康

(µg/g)肿瘤内浓度*

**05101520贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化WildierI期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化：降低微血管密度

增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p<0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004IFP,mmHg患者-22610141822263034567891011治疗前第12天I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化在直肠癌患者在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗

维持了持久疗效多西他赛

(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+docetaxelIgGcontrol+docetaxelB20-4.1IgG移植NSCLCDays0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tumorvolume(mm3)GNE.Dataonfile贝伐珠单抗抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长1101001,000在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久早期效应1.使现存血管系统退化2.使存活血管正常化持续效应3.抑制新生和再生血管再生增加各种治疗方案的治疗有效率抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应早期效应增加各种治疗方案的治疗有效率抑制VEGF，抑制血管生贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：

AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的

转移性结直肠癌患者IFL推注+安慰剂(n=411)IFL推注+贝伐单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐单抗

(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展

主要研究终点:OS

次要研究终点:PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次贝伐珠单抗一线治疗mCRC的III期临床研究：

AVF210AVF2107g研究：

贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存期近5个月Hurwitz,etal.NEJM2004中位数(月)

IFL+安慰剂:15.6IFL+贝伐珠单抗:20.3HR=0.66 p<0.00115.6生存比例20.3IFL+贝伐珠单抗IFL+安慰剂生存时间AVF2107g研究：

贝伐珠单抗显著延长mCRC患者总生存

E4599研究：

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究主要终点:总生存期贝伐珠单抗15mg/kgi.v.

，每3周一次卡铂i.v.至AUC6mg/mL，紫杉醇200mg/m2i.v.，每3周一次贝伐珠单抗+CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展*不允许交叉PD=疾病进展;i.v.=静脉给药;AUC=曲线下面积Sandler,etal.NEJM2006初治的IIIb/IV期的非鳞型NSCLC(n=878)CP6(n=444)贝伐珠单抗

(15mg/kg)每3周一次+CP6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗每3周一次，直至疾病进展

E4599研究：

贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临Sandler,etal.JTO2008(Abs.133)E4599研究：

贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总生存期达14.2个月生存比例生存时间(月)10.314.2贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302)Sandler,etal.JTO2008(Abs.

E2100研究

贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研究主要终点指标:PFS其他终点指标:ORR、OS、生活质量、安全性中位随访期

试验组：41.6个月；对照组：43.5个月*不允许交叉a90mg/m2

每周一次连续3周，4周为一个周期Milleretal.NEJM2007

未经治疗的局部复发/转移性乳腺癌 (N=722)紫杉醇a紫杉醇a+贝伐珠单抗10mg/kgq2w治疗至疾病进展*治疗至疾病进展

E2100研究

贝伐珠单抗一线治疗mBC的III期临床研Miller,etal.NEJM2007;357:2666–76E2100研究：

贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS一倍月无进展生存评价IRF评估Paclitaxel(n＝354)贝伐珠单抗+paclitaxel(n＝368)P<0.0015.911.8Miller,etal.NEJM2007;357:2贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的贝伐珠单抗的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的生存获益超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，贝伐珠单抗可带来显著的生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p<0.0001HR=0.66p<0.001HR=0.63p<0.0001HR=0.69总生存/无进展生存（月）总生存mCRC总生存NSCLC腺癌无进展生存mRCC无进展生存mBC20161284015.610.320.35.811.8贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的贝伐抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索相关的生物标志物？最合适的疗程？跨线治疗？单药维持？抗血管生成治疗联合化疗的最佳给药方案？适合的肿瘤类型？更恰当的疗效评估？抗血管生成治疗展望抗血管生成治疗，尚有多种问题有待探索肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态（vasculogenicmimicry,VM）的结构PAS阳性CD34阴性内有红细胞的管腔认定为VM血管TUMOURCELL-LINEDFLUIDCONDUCTINGMESHWORKMELANOMATUMOURCELLS(GREEN)PAS/LAMININNETWORKS(GREY)ENDOTHELIAL-LINEDVASCULATURE肿瘤血管生成拟态与肿瘤血管形成

共同促进肿瘤生长血管生成拟态在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象，而附近无VM区域坏死明显，这说明VM能够独立地为肿瘤生长提供养分。中国医科大学杨向红教授提供在有VM区域很少看到肿瘤组织的坏死现象，而附近无VM区域坏死

贝伐珠单抗的潜在生物标志物研究探索在多种肿瘤类型中均进行了生物标志物研究从贝伐珠单抗研发开始，对广泛的生物标志物进行了探索评估(临床前>10000;临床>100)a:血浆标志物肿瘤组织标志物循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF通路的标志物和CECsVEGF通路与贝伐珠单抗的作用机制紧密相关CECs可能反映了抗血管生成治疗后的变化aRochedataonfile

贝伐珠单抗的潜