CHOP方案治疗NHL合并HBV携带者肝功能损害的探讨研

CHOP方案治疗NHL合并HBV携带者肝功能损害的探讨研【内容摘要】目的观察chop方案治疗非霍奇金淋巴瘤〔nhl〕合并hbv携带者肝功能损害及肝炎病毒活化的情况。方法62例入选患者按hbv携带与否分为hbv携带组及非hbv携带组，两组患者均以chop方案正规化疗，3周反复，至少2周期。第一个周期化疗前及每次化疗后第3周末检测肝功能全套，hbv携带患者于第一个周期化疗前及每2周期化疗后第3周末检测血清hbv-dna水平,所有患者均于出现肝功能损害后依病情加用非特异性保肝药物。结果化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率均显著高于非hbv携带患者〔p0.05〕，而且hbv携带组患者中肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后〔p0.05〕；化疗后血清hbvdna阳性率有所升高，化疗6周期后血清hbvdna阳性率显著高于2周期化疗后〔p0.01〕，与4周期化疗后比较，差别无统计学意义〔p0.05〕。结论chop方案治疗非霍奇金淋巴瘤合并hbv携带患者，易发生肝功能损害，hbv复燃几率增长。积极的预防和治疗必不可少。【本文关键词语】chop；非霍奇金淋巴瘤；hbv携带者；肝功能tostudytheliverfunctioninhbsag-positivenon-hodgkinlgmphomapaitentafterchopchemotherapy.wanglin,xiexian-he,maize-feng,etal.(departmentofoncology,hainanprovincialpeople'shospital,haikou570311,hainan,p.r.china)abstract:objectivetoobservelesiontoliverfunctionandreactivationofhbvinhbsagpositivenonhodgkinlymphomapatientafterchopchemotherapy.methodsthere62nonhodgkinlymphomacaseswhichwerehospitalizedinourhospitalfrom2004to2007werecollectedincluding26hbvcarriers(hbsag-positivegroup)，36casesnegativeforhbv(non-hbsag-positivegroup).allpatientsweretreatedwithchopchemotherapy,atleasttwocycles.theliverfunctionwasmonitoredbeforechemotherapyandatendofthethirdweekofeverycycle.seriallycollectedserumsampleswereanalyzedforserumhbvdnabeforechemotherapyandatendofthethirdweekofeverytwocycleinhbsag-positivegroup.allpatientswithabnormalliverfunctionafterchemothrapyweregivenliverprotectant.resultsthepercentageofpatientswithabnormalliverfunctionincreasesignificantlyinhbsag-positivegroupmorethanthatofnon-hbsag-positivegroupaferfourandsixcyclesofchemothrapy〔p0.05〕;inhbsag-positivegroup,thepercentageofpatientswithabnormalliverfunctionwassignificantlyincreasedaftersixcyclesofchemothrapyhigherthanthatoftwocycleschemothrapy〔p0.05〕.thepositivepercentageofserumhbvdnaafersixcyclesofchemothrapywashigerthanthatoftwocyclesofchemothrapy〔p0.01〕inhbsag-positivegroup.therewerenodierencessignificantlyinthepositivepercentageofserumhbvdnabetweensixandfourcycleschemothrapy〔p0.05〕.conclusionslesionstoliverfunctionofhbsag-positivenonhodgkinlymphomapatientsafterchopchemotherapymayoccureasilyandtheriskofreactivationofhbvmayincrease,andactiveprecautionmeasueresbetaken.keywords:chop;nonhodgkinlymphoma;hbsag-positive;liverfunction我们国家是乙型肝炎病毒(hbv)感染的高发流行区，一般人群中hbsag阳性率达9.09%[1]，hbv携带的恶性肿瘤患者多见，非霍奇金淋巴瘤〔nhl〕是一种起源于淋巴造血组织的实体瘤，临床上nhl患者hbsag阳性率为一般人群的2倍以上[2]，化疗后易出现肝功能损害，以至出现重症肝炎，使部分患者被迫拖延或中止化疗而影响治疗效果。为讨论chop方案治疗nhl合并hbv携带患者肝功能损害及肝炎病毒活化的情况及防治策略，本研究采取动态方案观察这些患者肝损害及病毒复制的血清学证据。现将我科5年来此类患者62例情况报告如下。1临床资料1.1病例资料病例来源2004年1月1日~2007年12月31日在我院住院患者。入选标准：病理明确诊断nhl、按annarbor分期、参照国际预后指数(年龄小于75岁，一般状态评分少于2分)、肝肾功能正常、肝脏b超或ct检查均正常，无hcv感染，无酒精性、血吸虫性肝病；证明有肝转移、慢性肝炎发作及肝硬化患者不纳入本研究。所有hbv携带患者均经hbsag、hbsab、hbeag、hbeab、hbcab及hbvdna检测。62例入选患者按hbv携带与否分为hbv携带组及非hbv携带组，其中hbv携带组共26例，男17例，女9例，平均年龄37.6岁(14~64岁)；非hbv携带组共36例，男21例，女15例，平均年龄39.7岁(7~68岁)。两组数据无显著性差别〔p0.05〕。免疫病理分型包含b细胞来源37例，t细胞来源18例，其它非b非t,tb抗原共表达、未分型7例。1.2治疗方法两组患者均以chop方案正规化疗，3周反复，至少2周期。第一个周期化疗前及每次化疗后第3周末检测肝功能全套，alt、ast、alp、ggt及tbil等；hbv携带患者于第一个周期化疗前及每2周期化疗后第3周末检测血清hbv-dna水平(定量pcr方法)，当水平高于l×103视为阳性。所有患者均于出现肝功能损害后依病情加用非特异性保肝药物，所有患者未承受抗病毒药物治疗。1.3肝损害诊断标准根据who肝损害生化断定标准：0度：alt≤1.25×n及胆红素≤1.25×n及碱性磷酸酶〔akp〕≤1.25×n；ⅰ度：alt：1.25～2.5×n或胆红素：1.25～2.5×n或碱性磷酸酶〔akp〕：1.25～2.5×n；ⅱ度：alt：2.5～5×n或胆红素：2.5～5×n或碱性磷酸酶〔akp〕：2.5～5×n；ⅲ度：alt：5.1～10×n或胆红素：5.1～10×n或碱性磷酸酶〔akp〕：5.1～10×n；ⅳ度：alt＞10×n或胆红素＞10×n或碱性磷酸酶〔akp〕＞10×n。1.4统计学方法应用spss11.0统计软件，做卡方检验、fisher’s确切概率法。2结果26例hbv携带患者有24例完成6个周期的化疗方案，2例因经济困难及畏惧化疗半途退出。36例非hbv携带患者有35例完成4个周期的化疗方案，30例完成6个周期的化疗方案，所有6例因故半途退出者，均无严重肝损害。所有发生肝损害的患者经过积极的保肝治疗后，均恢复正常，无1例发生肝衰竭亡。2.1化疗前后肝损害发生率化疗前及化疗2周期后两组肝损害发生率比较差别无统计学意义〔p0.05〕，承受化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率均显著高于血清hbsag阴性患者〔p0.05〕，而且hbv携带患者肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，hbv携带组患者中，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后患者〔p0.05〕。详见表1。2.2hbv携带组血清hbv-dna阳性率化疗后血清hbv-dna阳性率有所升高，2、4、6周期化疗后分别为：7.7％〔2/26〕、23.1％〔6/26〕、45.8％〔11/24〕，承受化疗4周期后血清hbv-dna阳性率与2周期后比较，差别无统计学意义〔p0.05〕；承受化疗6周期后血清hbv-dna阳性率显著高于2周期后〔p0.01〕，与4周期后比较，差别无统计学意义〔p0.05〕。3讨论肝损害是抗肿瘤化疗的常见并发症，在nhl化疗中，chop方案为标准治疗方案，经过我们的比照研究发现：承受化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率(19.2%,25%)均显著高于血清hbsag阴性患者(2.9%,6.7%)，而且hbv携带患者肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后患者。曾爱屏等[3]应用chop方案治疗63例nhl患者，证明了hbv阳性者化疗后容易造成肝功能损害，发生率为55%，明显高于hbv阴性者(14%,p0.01)。发生的时间常在化疗后2~3周期。陈平湖等[4]也得到了类似的结论，以至发如今hbv阳性的癌症患者中，远期生存时间有所降低。有个案报道，病情严重者，以至出现肝衰竭而死亡[5]。肝损害的原因是多样的，其中之一与肝脏疾患原有病理损害和化疗联合作用有关，hbsag无症状携带者，hbv长期在肝脏繁衍，固然生化指标正常，但肝脏组织内可能存在不同水平的病理改变，肝药酶减少和活性减低，肝脏解毒功能下降，此时再加上化疗药物的肝毒性，出现药物性肝损害的时机明显加大。其次，以往肝损害一般全部归因于化疗药物的毒性反应，但近年来陆续有文献报道肿瘤患者在承受细胞毒化疗经过中出现hbv从新激活的临床表现和血清学证据[6]。因而肝炎病毒、尤其是hbv在肿瘤化疗相关肝损害中的的作用逐步遭到学者们的看重。本资料显示：化疗后血清hbvdna阳性率有所升高，化疗6周期后血清hbvdna阳性率〔45.8％〕，显著高于2周期后(7.7％，p0.01)。与类似的报道一致[5，6]。化疗与hbv再燃之间的关系尚不清楚。揣测hbv从新激活导致的肝损害重要经历2个阶段：首先，在大剂量的细胞毒性药物和免疫抑制治疗当时，hbv复制明显增长，表现为血清hbv-dna,hbeag和hbv-dna多聚酶水平的上升，并导致大量的肝细胞被病毒感染，引起肝细胞损伤。此后，随着大剂量的细胞毒和免疫抑制治疗的终止，患者免疫功能逐步恢复，被hbv感染的肝细胞迅速出现免疫介导的损伤。在chop方案中使用大剂量激素，因hbv-dna中含有糖皮质激素的应答成分，激素会作用于hbv-dna，使hbv复制再度活泼踊跃。大剂量糖皮质激素停药后免疫功能的恢复，细胞毒t细胞异常亢进，大量病毒感染的肝细胞能够被迅速毁坏，因此易发生重症肝炎[5]。我们以为，化疗前应惯例检测hbsag，对于hbsag阴性的患者能够使用hbv疫苗以提升抗体滴度，加强免疫能力，抵御乙肝病毒的感染。对于hbsag阳性的患者化疗时应避免或减少使用大剂量激素，惯例预防使用保肝药物，发生肝损害后多药联合，积极治疗。对于hbsag携带者化疗能否加用抗病毒治疗，当前已逐步倾向于预防性使用，能够减少或减轻hbv复燃及肝功能损害，有初步研究显示[7]：拉米夫定能够预防hbv复燃，但短期应用停药后可出现肝功能异常，水平相对较轻。所以对于用药类型及连续时间尚不明了，需进一步验证和研究。【以下为参考文献】［1］梁晓峰,陈园生,王晓军,等。中国3岁以上人群乙型