皓元医药研究报告：深耕工具化合物和分子砌块开拓前后端新业务

皓元医药研究报告：深耕工具化合物和分子砌块，开拓前后端新业务1.公司概览：特色工具化合物龙头上海皓元化学科技有限公司成立于2006年，由港大三位有机化学博士在两位天使投资人资助下成立。2015年建立和完善了高活性原料药(HPAPI)开发平台，并进行股份改制。2017年建立和完善药物固态化学研究技术平台。2020上海研发中心扩建升级，安徽马鞍山医药原料药及中间体建设项目奠基。2021年公司于科创板上市。公司股权结构清晰，下属子公司分工明确：实际控制人为三位创始人中的郑保富和高强，两人合计拥有皓元医药约32.93%的表决权。目前，公司共有8家控股子公司和3家参股公司。其中MCE为工具化合物销售平台，乐研和CS分别为国内和国外分子砌块销售平台。公司核心技术人员经验丰富，具备有机化学和药物化学研究背景，或具有多家药企生产/管理经验：公司创始人郑保富和高强均为港大化学系博士，自公司成立以来一直在公司任职。公司其他高管均具有丰富科研或生产管理经验。2021年12月陈永刚博士担任公司高级副总裁兼首席技术官（CTO)，全面负责公司CDMO业务的经营管理工作，鉴于陈博士在小分子药物合成工艺研发的丰富经验，我们认为陈博士的加盟有望加速推动公司小分子CDMO业务的发展。股权激励计划彰显长期增长信心：公司向激励对象授予不超过100万股限制性股票，约占草案公告时公司股本总额的1.35%，授予价格为每股110元。激励对象为管理人员、技术(业务)骨干及高潜人员，共计221人，约占公司2021年12月底员工总数1486人的14.87%。业绩考核目标为以2021年收入/净利润为基数，2022-2024年收入/净利润CAGR不低于31%。公司业绩持续高速增长：公司发布2021年业绩快报，预计2021年实现营业收入9.67亿元，同比增长53%；归母净利润1.91亿元，同比增长48%；扣非后归母净利润1.78亿元，同比增长50%，收入和利润均实现了持续高增长。公司的主要业务包括1）分子砌块和工具化合物的研发，2）小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进，为全球医药企业和科研机构提供从药物发现到原料药和医药中间体的规模化生产的相关产品和技术服务。随着后端订单的增加，原料药与中间体业务收入增加，2021年上半年两大业务收入差距缩小。公司整体毛利率保持稳步增长：随着原料药和中间体业务销售规模的提升，产生规模效应，且其中高附加值的原料药占比显著提高，毛利率稳步增长。由于管理费用率的优化，期间费用率2018年开始有所下降，使得净利率上升明显。公司整体费用率逐年下降：a)销售费用率：公司在Google、Baidu搜索平台投放线上广告，以及通过参加展会、宣传等形式的线下推广。2020年受疫情影响，通过展会、宣传等形式的线下推广费用下降，同时，2020年公司执行新收入准则，将运输费调整至主营业务成本中核算，使得整体销售费用率下降。预计随着疫情消退，销售费用率将恢复往年正常水平。b)管理费用率总体呈下降趋势：2018年上升主要因为公司当年确认了2,278.00万元的股份支付费用，剔除这部分费用后当年的管理费用率约为10.5%，呈现稳步下降趋势。公司推出2021年股权激励计划，预计2022-2025年共计摊销约6374万元。c)财务费用率整体较为稳定：由于公司境外业务收入占主营业务收入的比例较高，汇率的波动会对公司经营业绩带来影响。2020年公司财务费用大幅上升，主要是因人民币升值，汇兑损失大幅上升。2.行业分析：分子砌块和工具化合物行业高速增长2.1.全球药物研发投入持续增长根据弗若斯特沙利文统计，全球研发支出在2020年首次超过2048亿美元，2016年到2020年CAGR为6.9%，中国研发支出增速高于全球，在2020年达到247亿美元，2016年到2020年CAGR为20.0%。随着新药研发难度的加大、成功率的降低，后续全球研发支出依然有望实现稳健的增长态势，根据弗若斯特沙利文统计，全球2020到2025年总研发支出CAGR为7.6%，中国2020到2025年总研发支出CAGR为15.0%，到2025年预计可达496亿美元。2.2.分子砌块和工具化合物受益于新药研发增长分子砌块是用于设计和构建药物活性物质的小分子化合物，属于底层结构化合物，具有种类丰富、结构新颖的特点，一般分子量小于300。结构稀有且理化参数良好的分子砌块可以减少后续合成步骤，是出色的结构修饰剂。在新药研发起始的药物发现阶段，新药研发企业需要对成千乃至上万个化合物进行筛选和评估，从而找出一个在各个方面都符合成药要求的化合物，作为临床候选物。多个药物分子砌块通过化学合成的方法连接在一起形成用于筛选和评估的化合物。在药物研发阶段使用并组合不同的分子砌块，可快速获得大量的候选化合物用于筛选与评估，高效评估化合物结构与活性的关系，最终确定临床候选化合物。例如，在抗癌靶向药考比替尼（cobimetinib）的Exelixis合成中，应用到了一种吖丁啶类分子砌块。首先将哌啶格氏试剂（1）添加到氮芥酮（2，一种吖丁啶类分子砌块）中，采用莫舍尔酯技术进行手性拆分后得到（S）-加合物（3），Pd/C催化下加氢去除了Cbz的保护，得到了暴露的氮杂环丁烷azetidine（4）。在二异丙基乙胺

（DIPEA）存在下，azetidine（4）和酸性氯化物（5）之间偶联形成酯，在Boc基团脱保护后生成最终的抗癌靶向药考比替尼（cobimetinib）。工具化合物合成路径处于分子砌块后端，是具有明确生物活性的分子，在新药研发的疾病模型中可作为化学探针激活或抑制特定靶标，改变其生物学功能，并通过运用蛋白质组学、基因组学以及代谢组学等技术研究，确定疾病可能涉及的靶标及靶标间关系，帮助研究者明确治病机理和化合物作用机制，助力药物研发。据哈佛医学院健康政策系RichardG.Frank估计，全球医药研发支出中有30%用于药物结构修饰物的生产、购买和外包，依据昭衍新药

H股招股说明书和弗若斯特沙利文统计，全球医药研发开支按照药物发现、临床前、临床阶段分类，考虑到临床阶段研发开支最大且主要为临床试验花费，我们剔除临床阶段研发费用，将药物发现和临床研发开支加和后乘以30%，估算全球药物分子砌块的市场规模2020年为185亿美元，2024年将达218亿美元，CAGR为4%。2.3.国产企业在外购及外包中市占率有望提升主动设计和开发潜在解决药物分子毒性和理化性质的药物分子砌块和工具化合物，将大大加快药物研发公司研发新药的进度，从而带动市场对新颖的高质量的药物分子砌块从研发到商业化生产的需求。对于新药研发企业来说，出于缩短新药研发时间、专业化分工和降低经济成本等多方面原因，逐步由自己生产药物分子砌块/工具化合物，转向外购和外包研发，且外购/外包的占比有望增加。分子砌块竞争格局：海外龙头公司成立时间早、业务覆盖面广、产品数量多，具有明显优势在全球市场上，世界著名的分子砌块企业大多为综合型企业，如Sigma-Aldrich（德国默克子公司）、Tocris（Bio-Techne子公司），其均面向全球市场布局，产品线几乎覆盖了基础研究、医疗诊断和生物制药生产链的各个环节。同时，业内也不乏专注于分子砌块的聚焦型企业，他们大多集研发、生产、贸易为一体，拥有丰富的产品资源和供应商整合能力，在产品数量和产品系列上具有明显优势。如业内龙头AlfaAesar（赛默飞子公司）、Combi-Blocks、Enamine等。在国内市场上，分子砌块作为科研试剂，受到科研院所、高校、医药公司的科研人员广泛使用，具有产品种类繁多、客户分散的特点。国内高端科研试剂市场基本被国际巨头垄断，若干家大型国外源头供应商通过直销、授权给独家代理或区域代理的方式，占据了90%的国内市场。工具化合物竞争格局：海外龙头公司面向全球布局，产品线广，占据市场主导地位工具化合物领域的综合型公司一般产品线丰富，不仅包含工具化合物、抗体、重组蛋白、试剂盒、分子生物学试剂等生命科学试剂，还包括生化、分析等化学试剂，以及实验室耗材及仪器等业务，工具化合物只占其业务的有限部分。聚焦型公司的产品线虽然包含部分抗体、生化试剂、重组蛋白、试剂盒等生命科学试剂，但工具化合物业务占其主要业务。国外大型跨国企业面向全球布局，产品线几乎覆盖了基础研究、医疗诊断和生物制药生产链的各个环节。例如，默克集团（MerckKgaA）在2015年以170亿美元成功收购了全球最大的化学试剂供应商Sigma-Aldrich，旗下包括Sigma-Aldrich、Fluka、Rdh等数个品牌，产品基本覆盖了化学试剂的各个领域，拥有包括分子砌块和小分子化合物在内的生命科学类产品超30万种，2019年生命科学业务总收入近70亿欧元。国内企业全球份额占比低，随着产品数量、技术发展，具有较大提升空间：国内可比公司有药石科技、阿拉丁、泰坦科技等公司，由于国内行业起步相对较晚，行业内参与者整体规模与国际巨头相比仍有较大差距，随着产品数量提升、技术发展，国内企业凭借成本优势、快速响应，市占率有望逐步提升。3.公司分析：前后端横向拓展，打开公司长期增长空间小分子研发和实验经验积累为后续业务奠定技术和客户基础：公司成立伊始，一直致力于合成技术壁垒高、难度大、技术附加值高的小分子研究开发，凭借在药物化学和有机合成方面的技术优势，快速响应和满足客户在药物发现阶段的化合物设计、合成等研发需求。前期积累技术和客户的同时，为后续挑战高难度高壁垒高效能原料药和中间体的工艺开发、放大生产及申报注册打下了坚实基础。公司在CRO服务中逐步建立六大技术平台，为复杂药物分子研究提供技术研发支持，助力CDMO产业化应用：例如，公司高活原料药（HPAPI）GMP生产平台建立了400m²超公斤级GMP生产车间，配备符合国际OEL管理规范的无菌隔离器，可以生产OEB5（OEL＜0.1μg/m³）的化合物，满足多数高活性化合物的研发与生产服务需求。与国内可比公司相比，皓元医药具有差异化和更全面的业务覆盖。皓元医药兼具药石科技布局的分子砌块和CDMO能力，同时也已经将业务扩展到了后端的特色原料药、中间体方面，与可比公司相比业务更加丰富，前后端业务在整个药物研发产业链中可以互相导流，为客户提供研发生产一体化的产品供应服务。多年业务发展，公司已与众多国内外医药企业、科研院所及高等院校、CRO公司建立了良好合作关系，下游客户优秀的科研成果已经发表在包括Nature、Science、Cell等国际知名期刊在内的10,000多篇生物医学和新药研发科研文献中。3.1.前端业务：加速拓展品类，有望维持快速增长公司积极扩充前端产能，快速拓展分子砌块和工具化合物品类；通过AI技术合作，助力化学合成，加速拓品类；基于公司前端的客户/渠道资源，拓展重组蛋白业务，将前端业务扩展到其他生物试剂。基于公司在前端的市场地位和战略布局，我们预计前端业务有望维持快速增长。3.1.1.分子砌块和工具化合物：客户高粘性，加速扩品类分子砌块和工具化合物订单量持续增长：公司持续加大对分子砌块业务的投入，通过自主合成和外购分子砌块再开发相结合的方式快速扩充产品种类，订单数量不断增加；

工具化合物产品的销售呈现“单次销售量少，订单频次高，品类多”的特点，整体和各规格2020年增速保持20%以上。分子砌块与工具化合物库的产品种类丰富度、合成经验以及快速响应能力是公司开展相关业务的核心竞争力所在，公司除自己合成产品外，对于一些低价值、易合成的化合物进行外购再加工，快速扩充品类。依托分子砌块和工具化合物库开发孵化平台，可成为其他平台的产品、信息导入口，也为公司后端原料药及中间体业务进行导流。根据官网数据，公司已累计储备分子砌块4万种、工具化合物约1.5万种。其中，自主合成的分子砌块和工具化合物产品种类超过10,000种，处于国内较高水平，合成技术储备具有较强优势。公司积极扩充实验室产能，增加产品种类和SKU（StockKeepingUnit，即库存计量单位，是物理上不可分割的最小存货单元）。2018-2020年间，由于业务规模增长较快，公司实验室生产的产能一直处于接近饱和的状态。2021年，公司升级上海总部研发中心和安徽皓元研发中心、新建上海皓元生化、增资合肥欧创，积极提升、扩充分子砌块和工具化合物生物领域研发和生产能力。与德睿智药进一步深化合作，AI辅助化学合成研发有望加速拓品类：2022年1月16日，公司宣布与AI制药公司德睿智药签署深化合作协议。自2021年8月双方合作以来，在AI+正向以及逆向化学合成相关研发项目中相互促进、相互支持，取得了重要的进展。AI技术的应用辅助研发人员设计和改进合成路线，有望加速公司项目进程。客户在研发阶段对产品黏性高，深挖老客户和开拓新客户带来更多增量：为提升实验可重复性，避免因更换试剂造成的实验结果不一致，同一研究者或同一研究单位的人对于最开始使用、质量有保障的产品具有很高粘性，倾向不随意更换产品，因此公司分子砌块及工具化合物的客户保有量大，随着公司品牌知名度的提升，未来预计有更多的科研用户会从研发阶段的开始就选择公司，为公司带来更多业绩增量。分子砌块客户集中度下降，药企客户占比增加：公司前端分子砌块的主要客户包括CRO公司、Biotech、国内Bigpharma以及经销商。从客户结构来看，经销商的占比逐年降低，更多的B端客户直接向公司订购交易产品，其中Biotech、国内Bigpharma企业占比连续升高，公司对头部客户的依赖程度降低。工具化合物前十大客户占比稳定，科研院所及高等院校、CRO企业占比增加：工具化合物客户主要包括科研院所及高等院校、CRO企业和经销商。科研院所及高等院校对癌症、炎症/免疫系统、神经系统、代谢领域等应用领域的工具化合物产品和技术服务需求增加，十大客户中的销售额占比不断增加。客户使用公司工具化合物品牌MCE产品在包括Nature、Science、Cell等国际知名期刊在内的学术刊物中，发表的文章超过14,800篇。3.1.2.基于已有渠道，拓展重组蛋白业务基于已有客户和渠道优势，横向拓展重组蛋白业务：公司增资合肥欧创基因，获得90%股权，建设医药研发及生物试剂研发产业化基地项目（一期）。由于公司工具化合物客户多为生物科研机构或生物药企，经过多年合作培育已与之建立良好关系，能够快速了解客户需求、紧跟市场研发趋势，基于渠道优势新产品有望快速上量。根据公司公告，欧创基因将对现有技术平台进行完善升级，以分子诊断工具酶为基础，重点开展重组蛋白研发项目，实现多种表达平台、纯化工艺和技术团队的共享互通和前后端一体化，搭建原核表达平台、真核表达平台，从分子诊断工具酶拓展到各种重组蛋白制品，并侧重于科研服务市场的需求，与公司的分子砌块和工具化合物业务在市场和客户资源等方面充分协同。3.2.后端业务：原料药和中间体是基础，CDMO打开长期发展空间高技术壁垒、高难度、复杂手性原料药和中间体业务为创新药CDMO打下基础，安徽马鞍山GMP产能落地预计将打破产能瓶颈，获得自有GMP产能；与荣昌生物合作的中国首个ADC产品在去年上市，公司品牌力大大提升，在ADC、PROTAC领域实力有望转化为公司业绩。整体来看，公司在创新药CDMO方面有望加速发展。3.2.1.原料药及中间体：项目数量增加、规模扩大，收入不断增长公司在高质量满足客户需求提供原料药和中间体的委托开发、药证申报等相关技术服务的同时，专注于特色仿制药原料药及其相关中间体和创新药CDMO业务，其中艾日布林、曲贝替定、艾地骨化醇等产品属于高技术壁垒、高难度、复杂手性药物原料药和中间体产品。原料药及中间体销售额逐年增加，前十大产品销售量整体呈增长趋势：随着客户研发注册进度的推进，公司供应量逐步扩大，商业化阶段的产品随着下游客户市场推广的进展，供应量也逐步增加，前十大产品销售量整体呈增长趋势。公司原料药和中间体业务与可比公司存在部分业务重叠，但我们认为，公司深耕分子砌块和工具化合物领域多年，服务的客户众多，通过自身的技术平台为客户提供CRO服务，使得公司与客户间建立了更紧密的合作关系，能够同时为公司原料药和中间体业务以及CDMO业务不断赋能，带来更多合作的机会。拟收购药源药物化学，快速补充后端制剂CDMO能力：公司公告，通过发行股份及支付现金的方式收购药源药物化学（上海）有限公司（以下简称“药源药物”）100%股权。药源药物深耕CMC领域近20年，助力国内外80余项目从临床前达到临床及上市阶段，具有丰富的中美双报药学研究及注册的成功经验。研发团队由富有欧美经验的博士领衔，骨干均至少有十余年的工艺和质量研究经验。根据公司公告，WANGYUAN（王元）、上海源盟以及启东源力为本次交易业绩承诺方，业绩承诺方拟承诺公司2021-2024年净利润CAGR不低于40%。药源医药源生物科技（启东）是药源药物的生产基地，能够为客户提供注册批、临床批样品生产服务，并承接MAH委托商业化生产，中美双报。根据药源官网，药源生物科技（启东）持有药品生产许可证，多次通过药监局研发现场核查和国内外客户cGMP现场审计，2021年3月接受并通过欧盟QP的GMP远程审计。3.2.2.依托技术和客户基础，创新药CDMO有望加速发展基于公司在原料药和中间体生产的成功经验，创造了客户和项目基础，公司利用六大技术开发平台及技术储备，结合客户生产药品时对原料药和中间体需求，提供创新药或仿制药的工艺研发及小批量制备、工艺优化、放大生产、注册和验证批生产以及商业化生产的CDMO业务。公司CDMO项目主要布局在中国、日本、美国和韩国市场：截至2021年6月底，公司正在服务的CDMO项目共127个，其中5个已经获批上市、2个处于新药申报期、5个处于临床III期、9个处于临床II期。随着客户项目研究的不断推进，公司项目所处研发阶段也会逐渐往下游延伸，为公司带来更多收入增量。公司在有机合成方面项目经验丰富，在高技术壁垒、高难度、复杂手性药物陆续合成了高活性、VD衍生物，通过艾日布林、曲培替丁等项目积累的丰富经验，创新药CDMO项目数和客户数都不断增加。2021年H1公司创新药CDMO收入8300万元，同比大幅增加286%。创新药方面，皓元大部分以CDMO的业务模式与客户进行合作，主要服务模式包括为客户提供创新药物临床申报所需的质量研究以及样品制备服务、为客户提供临床前或者临床阶段原料药或中间体的生产制备服务以及已上市专利药的中间体商业化生产服务。皓元在ADC（抗体偶联药物）、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）方面重点布局，有望充分受益行业增长：公司设计并建立了涵盖大量双官能团连接体的Linker库；

构建了丰富多样的配体-Linker库；利用配体-Linker库实现与其他配体的快速偶联，加快ADC、PROTAC相关产品的研发过程。与荣昌生物

ADC的合作研发是公司创新药CDMO的代表之作，也是公司在ADC药物linker和毒素CDMO的成名作：在与荣昌生物就ADC领域的深度合作中，皓元医药助力其完成维迪西妥单抗（RC48）小分子（毒素MMAE-连接子Linker）的研发（工艺、质量标准、分析开发），成功推动维迪西妥单抗小分子的CMC进程，并提供临床和上市后的物料供应，该药品作为首款中国自主研发的ADC新药，于2021年6月9日在中国获批上市，也是目前首个获批上市的国产ADC药物，获批适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）。2022年1月，RC48国内获批第二个适应症：用于既往接受过系统化疗且HER2表达为免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。RC48在多个肿瘤治疗中显示的良好数据证明了ADC药物的治疗潜力。根据Insight数据库，维迪西妥单抗目前已经在国内登记启动了14项临床试验。除胃癌之外，荣昌生物还开展了多项针对不同实体瘤类型的后期临床研究，包括尿路上皮癌（UC）、乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤。其中两大适应症三获中美突破性疗法认定：尿路上皮癌适应症于2020年获得中美突破性疗法认定，HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌在2021年6月底获NMPA突破性疗法认定。投资设立南京晶立得，为ADC毒素等产品开发提供技术支持：公司在2021年通过投资设立了南京晶立得，致力于打造晶体培养、测试、结构解析、晶型筛选一站式服务平台，主要应用于药物分子结构确认、微量杂质结构鉴定、药物晶型研发，为公司ADC的毒素结构确定、微量杂质结构鉴定、晶型研发提供了技术支持。优化六大技术平台，积极扩建小分子创新药CDMO产能：公司投资建设皓元医药新药创制服务实验室建设项目（一期），计划总投资9,500万元，针对公司现有的六大核心技术平台进行升级优化，为国内外制药企业提供小分子创新药CDMO技术服务，更好地服务于创新药的临床前和临床研究阶段、注册申报，协同公司外协及皓元自有GMP生产基地提供创新药商业化生产，不断拓展公司小分子创新药CDMO业务能级，助力全球创新药研发。安徽马鞍山cGMP产能落地后有望解决产能瓶颈：公司首发募集项目中，马鞍山附研发中心已于202