人GLP1类似物开启2型糖尿病治疗新篇章诺和课件

人GLP-1类似物利拉鲁肽

开启2型糖尿病治疗新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽

开启2型糖尿病2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–443%的患者HbA1c不达标(<7.0%)1

有必要进行早期干预以维持血糖控制HbA1c、FPG和PPG的控制逐渐恶化“常规”治疗方法导致体重增加和/或低血糖β细胞功能减退收缩压升高随时间延长，患者2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Fordetal.β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因

多数常规治疗方法无法改变β细胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能

(%,HOMA-B)诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失诊断前β细胞功能推算β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因多数常规治疗方法理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制β细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统

(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1L细胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏(心肌)增加葡萄糖摄入

(非胰岛素机制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–50

3.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏(心肌)血管系统肾GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1pmol)

05001000150020002500–20308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1pmol)胰岛素:↑

外周葡萄糖的利用↓

肝糖生成胰高糖素:↓肝糖生成Vilsbølletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmolGLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素(pmol/L)在高糖钳夹试验中，持续静脉输注(15mmol/L)时间（分）GLP-1(1pmol/kg/min)GIP(16pmol/kg/min)05001000150020002500–20308012030000Vilsbølletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1(而非GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素(pmoGLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)安慰剂人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点NaucketaGLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=0.013绝对值p=0.16体重变化值–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.0GLP-1

生理盐水

8小时血糖监测

(GLP-1患者)体重持续皮下输注GLP-1或生理盐水6周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后(小时)开始0第1周GLP-1第6周GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450

Zanderetal.Lancet2002;359:824–30GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=02型糖尿病患者GLP-1的分泌减少05101520060120180240

*******时间(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆GLP-1(pM)进餐*p<0.052型糖尿病vs.健康人群Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–237

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–5282型糖尿病患者GLP-1的分泌减少051015200601212利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg内源性人GLP-1半衰期

=1.5–2.1分钟

被DPP-4酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-4降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13h，降糖作用>24小时.97%的氨基酸与人GLP-1同源;

通过酰基化与白蛋白结合16碳脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943426利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物7369LysHi13LEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家602个中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家Lira14饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6利拉鲁肽+metvs.西格列汀+metLira-DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲利拉鲁肽+metvs.SU+met1796(中国)利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2009;26:268–78LEAD-2(Met)Naucketal.2009;32;84–90LEAD-3(单药)Garberetal.2009;373:473–81LEAD-4(Met+TZD)Zinmanetal.2009;32:1224–30LEAD-5(Met+SU)Russell-Jonesetal.2009;52:2046–55LEAD-6

(vs.艾塞那肽)Buseetal.2009;374:39–47LEAD-6延长期研究Buseetal.2010;33:1300-1303利拉鲁肽vs西格列汀Pratleyetal.2010;375:1447-56LEAD-32年延长研究Garberetal.DOM2011;122;1128-34FDA安全性综述Parksetal.2010;362:774-77复合终点Zinmanetal.DOM在线发表利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.2～1.6%总体人群HbA1c的变化(LEAD-4,-5,-6,利拉鲁肽vs西格列汀);饮食和运动治疗失败时加用(LEAD-3);或在既往口服药单药治疗基础上加用(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.活性对照药。数据来自核心试验。

Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1与SU合用LEAD-2

与MET合用LEAD-4与MET+TZD合用LEAD-5与MET+SU合用LEAD-3单药治疗***********HbA1c的变化(%)LEAD-6与MET±SU合用***利拉鲁肽vs.西格列汀与MET合用******利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基线

HbA1c(%)******加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.2～1.6%总体人群HbA早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c≤7%总体人群(利拉鲁肽–DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1)达到ADAHbA1c控制标准的受试者***p<0.0001**p<0.001vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.DPP-4i)

利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀达到HbA1c≤7%的受试者%*****LEAD-1与磺脲类合用LEAD-2

与二甲双胍合用Lira-DPP-4i与二甲双胍合用******早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c≤7%总体人群(利利拉鲁肽能够改善β细胞功能罗格列酮利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲艾塞那肽安慰剂LEAD3LEAD2LEAD1LEAD4LEAD5LEAD6p=0.0033p<0.0001p<0.0001p<0.0001NA-55152535455565HOMA(%)Mean(2SE)LEAD3,Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–481;LEAD2,Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90;LEAD1,DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x;LEAD4,originallypresentedasZinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359;LEAD5,originallypresentedasRussell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159;LEAD6,originallypresentedasBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).利拉鲁肽能够改善β细胞功能罗格列酮利拉鲁肽1.2mg利拉LEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;†p<0.0001和††p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mgBID,每日两次;HOMA-B,β-细胞功能评价稳态模型；

OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值:β-细胞压力测定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的β细胞功能治疗利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮格列美脲艾塞那肽安慰剂LEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标利拉鲁肽降低体重可达3.4kgLEAD-1与SU合用LEAD-2

与MET合用LEAD-4与MET+TZD

合用LEAD-5与MET+SU合用LEAD-3单药治疗*******************体重变化(kg)LEAD-6与MET±SU合用***利拉鲁肽vs.西格列汀与MET合用*************p<0.01,***p≤0.0001vs.活性对照药;†p≤0.01,†††p≤0.0001vs.安慰剂.[未显示活性对照药vs.安慰剂的结果]。数据来自核心试验。

†††††利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

利拉鲁肽降低体重可达3.4kgLEAD-1LEAD-2利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描

-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11:1163–72利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪体重降低的三分之二是脂肪组利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP变化(mmHg)与SU合用

LEAD-1与Met合用LEAD-2与Met+TZD合用LEAD-4与Met+SU合用

LEAD-5单药治疗LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8–6.7利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg–5.6–4.0–2.3–2.1–3.6******与Met±SU合用LEAD-6–2.5–2.0–0.70.40.5–0.9–1.1*vs.对照药有显著差异格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰岛素安慰剂罗格列酮利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarreetal.荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p<0.0001)HbA1c数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件发生率/患者年26周时的HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲类(格列美脲)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg荟萃分析：利拉鲁肽降糖同时低血糖发生非常少Goughet利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性出现恶心的患者比例（以周计算）–安全性人群患者比例时间（周）利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3;nauseaovertime)利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性出现恶心的患者比例（以周计算

人GLP-1类似物利拉鲁肽

开启2型糖尿病治疗新篇章改善β细胞功能，延缓疾病进展强效控制血糖，低血糖发生少减轻体重，改善代谢降低收缩压，减少心血管危险因素人GLP-1类似物利拉鲁肽

26Thankyou!Thankyou!人GLP-1类似物利拉鲁肽

开启2型糖尿病治疗新篇章人GLP-1类似物利拉鲁肽

开启2型糖尿病2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–443%的患者HbA1c不达标(<7.0%)1

有必要进行早期干预以维持血糖控制HbA1c、FPG和PPG的控制逐渐恶化“常规”治疗方法导致体重增加和/或低血糖β细胞功能减退收缩压升高随时间延长，患者2型糖尿病治疗中尚未满足的需求1.Fordetal.β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因

多数常规治疗方法无法改变β细胞功能Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能

(%,HOMA-B)诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失诊断前β细胞功能推算β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因多数常规治疗方法理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症理想的治疗药物应从多方面干预T2DM需要药物治疗糖尿病并发症主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生利拉鲁肽大型临床研究数据血糖控制β细胞功能体重降低收缩压下降安全性和耐受性主要内容GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统

(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1L细胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏(心肌)增加葡萄糖摄入

(非胰岛素机制)一氧化氮合成p38MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿GLP-11.Gutzwilleretal.EndocrinolMetab2004;89:3055–61;2.Gutzwilleretal.Digestion2006;73:142–50

3.Golponetal.RegulPept2001;102:81–6;4.Liuetal.JEndocrinol2008;196:57–65;5.Liuetal.JEndocrinol2009;201:59–66;6.Zhaoetal.JPharmacolExpTher2006;317:1106–13.;7.Boseetal.Diabetes2005;54:146–51GLP-1对心血管系统可能产生的作用心脏(心肌)血管系统肾GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmol/L)Time(min)GLP-1(1pmol)

05001000150020002500–20308012030000051015-2050120190Time(min)Glucagon(pmol/L)GLP-1(1pmol)胰岛素:↑

外周葡萄糖的利用↓

肝糖生成胰高糖素:↓肝糖生成Vilsbølletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1的双重降糖机制GLP-1Insulin(pmolGLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素(pmol/L)在高糖钳夹试验中，持续静脉输注(15mmol/L)时间（分）GLP-1(1pmol/kg/min)GIP(16pmol/kg/min)05001000150020002500–20308012030000Vilsbølletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1(而非GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌GLP-1显著增加2型糖尿病患者的胰岛素分泌胰岛素(pmoGLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)安慰剂人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点NaucketaGLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=0.013绝对值p=0.16体重变化值–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.0GLP-1

生理盐水

8小时血糖监测

(GLP-1患者)体重持续皮下输注GLP-1或生理盐水6周血糖(mmol/L)0510152025012345678注射后(小时)开始0第1周GLP-1第6周GLP-1900180270血糖(mg/dL)360450

Zanderetal.Lancet2002;359:824–30GLP-1控制血糖2型糖尿病患者的体重体重变化(kg)p=02型糖尿病患者GLP-1的分泌减少05101520060120180240

*******时间(分)健康人群2型糖尿病葡萄糖耐量受损血浆GLP-1(pM)进餐*p<0.052型糖尿病vs.健康人群Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab2001;86:3717–237

Naucketal.Diabetologia1986;29:46–5282型糖尿病患者GLP-1的分泌减少051015200601239利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物7369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg内源性人GLP-1半衰期

=1.5–2.1分钟

被DPP-4酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-4降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13h，降糖作用>24小时.97%的氨基酸与人GLP-1同源;

通过酰基化与白蛋白结合16碳脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943426利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物7369LysHi40LEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家602个中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据41个国家Lira41饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽vs.SULEAD-3利拉鲁肽+metvs.SU+metLEAD-2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD-1利拉鲁肽+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4利拉鲁肽+met+SUvs.甘精+met+SULEAD-5利拉鲁肽+met和/或SUvs.艾塞那肽+met和/或SULEAD-6利拉鲁肽+metvs.西格列汀+metLira-DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.TZD,噻唑烷二酮;met,二甲双胍;SU,磺脲利拉鲁肽+metvs.SU+met1796(中国)利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段饮食/运动开始一种口服药治疗加用另一种口服药加用第三种口服药研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2009;26:268–78LEAD-2(Met)Naucketal.2009;32;84–90LEAD-3(单药)Garberetal.2009;373:473–81LEAD-4(Met+TZD)Zinmanetal.2009;32:1224–30LEAD-5(Met+SU)Russell-Jonesetal.2009;52:2046–55LEAD-6

(vs.艾塞那肽)Buseetal.2009;374:39–47LEAD-6延长期研究Buseetal.2010;33:1300-1303利拉鲁肽vs西格列汀Pratleyetal.2010;375:1447-56LEAD-32年延长研究Garberetal.DOM2011;122;1128-34FDA安全性综述Parksetal.2010;362:774-77复合终点Zinmanetal.DOM在线发表利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊研究作者期刊LEAD-1(SU)Marreetal.2加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.2～1.6%总体人群HbA1c的变化(LEAD-4,-5,-6,利拉鲁肽vs西格列汀);饮食和运动治疗失败时加用(LEAD-3);或在既往口服药单药治疗基础上加用(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.活性对照药。数据来自核心试验。

Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

8.28.68.48.58.38.48.3LEAD-1与SU合用LEAD-2

与MET合用LEAD-4与MET+TZD合用LEAD-5与MET+SU合用LEAD-3单药治疗***********HbA1c的变化(%)LEAD-6与MET±SU合用***利拉鲁肽vs.西格列汀与MET合用******利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3基线

HbA1c(%)******加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.2～1.6%总体人群HbA早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c≤7%总体人群(利拉鲁肽–DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1)达到ADAHbA1c控制标准的受试者***p<0.0001**p<0.001vs.活性对照药。数据来自核心试验。Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.DPP-4i)

利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀达到HbA1c≤7%的受试者%*****LEAD-1与磺脲类合用LEAD-2

与二甲双胍合用Lira-DPP-4i与二甲双胍合用******早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c≤7%总体人群(利利拉鲁肽能够改善β细胞功能罗格列酮利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲艾塞那肽安慰剂LEAD3LEAD2LEAD1LEAD4LEAD5LEAD6p=0.0033p<0.0001p<0.0001p<0.0001NA-55152535455565HOMA(%)Mean(2SE)LEAD3,Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–481;LEAD2,Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90;LEAD1,DiabeticMedicine2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x;LEAD4,originallypresentedasZinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359;LEAD5,originallypresentedasRussell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159;LEAD6,originallypresentedasBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).利拉鲁肽能够改善β细胞功能罗格列酮利拉鲁肽1.2mg利拉LEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;†p<0.0001和††p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mgBID,每日两次;HOMA-B,β-细胞功能评价稳态模型；

OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值:β-细胞压力测定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的β细胞功能治疗利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮格列美脲艾塞那肽安慰剂LEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标利拉鲁肽降低体重可达3.4kgLEAD-1与SU合用LEAD-2

与MET合用LEAD-4与MET+TZD

合用LEAD-5与MET+SU合用LEAD-3单药治疗*******************体重变化(kg)LEAD-6与MET±SU合用***利拉鲁肽vs.西格列汀与MET合用*************p<0.01,***p≤0.0001vs.活性对照药;†p≤0.01,†††p≤0.0001vs.安慰剂.[未显示活性对照药vs.安慰剂的结果]。数据来自核心试验。

†††††利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD