合成抗感染药药物化学

关于合成抗感染药药物化学第一页，共一百七十页，2022年，8月28日概念化学治疗：应用化学药物对病原体和肿瘤所致的疾病进行预防或治疗，简称化疗。抗微生物药物：能抑制或杀灭病原微生物的药物，包括合成抗菌药、抗病毒药、抗生素等第二页，共一百七十页，2022年，8月28日第一节磺胺类药物及抗菌增效剂第二节喹诺酮类药物第三节其他抗菌药第四节抗结核药物第五节抗真菌药第六节抗病毒药物第七节抗寄生虫药物学习内容第三页，共一百七十页，2022年，8月28日

第一节磺胺类药物

及抗菌增效剂

AntimicrobialSulfonamidesand

AntibacterialSynergists

第四页，共一百七十页，2022年，8月28日发展概况结构分类理化性质作用机制典型药物构效关系主要内容第五页，共一百七十页，2022年，8月28日1、发现百浪多息-杜马克（Domagk）1932年发现一、发展概况第六页，共一百七十页，2022年，8月28日1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌2）“百浪多息”在试管内却无明显的抗菌作用3）服药后病人尿中分离出对乙酰氨基苯磺酰胺第七页，共一百七十页，2022年，8月28日2、对氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基团磺胺（sulfonamide)

-1908年合成第八页，共一百七十页，2022年，8月28日3、药物化学史上重要的里程碑

开创了化学治疗的新纪元提出了“代谢拮抗”学说－开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径从副作用发现新药

具有磺胺结构的－利尿药－降血糖药第九页，共一百七十页，2022年，8月28日化学治疗概念的提出埃尔利希.P(PaulEhrlich)

－1908年提出化学治疗的概念磺胺类药物的发现与研究－化学治疗的里程碑Magicbullet-能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。第十页，共一百七十页，2022年，8月28日4、发展第一个阶段（1935-1945）

着重于结构和取代基对抗菌活性影响的研究第十一页，共一百七十页，2022年，8月28日第二个阶段（50年代以后）

着重改善溶解度、降低副作用、减轻对肾损害，寻找中长效药物磺胺甲氧嗪（t1/2＝37h）“长效磺胺”第十二页，共一百七十页，2022年，8月28日5、优缺点优点抗菌谱较广性质稳定使用方便价格低廉对某些感染有显著疗效缺点抗菌活性弱，为抑菌剂易产生耐药性肾损害第十三页，共一百七十页，2022年，8月28日基本结构：对氨基苯磺酰胺二、结构分类第十四页，共一百七十页，2022年，8月28日分类（作用时间）短效类（t1/2﹤10h)磺胺异恶唑中效类（t1/2=10~24h)磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑长效类（t1/2﹥24h)磺胺地托辛第十五页，共一百七十页，2022年，8月28日1、酸性2、重金属离子取代反应1、极弱碱性2、重氮化偶合3、还原性易自动氧化钠盐吸收空气中二氧化碳，析出沉淀3、不易水解杂环性质三、理化通性第十六页，共一百七十页，2022年，8月28日二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶四、作用机制第十七页，共一百七十页，2022年，8月28日竞争性拮抗-由于结构极为相似分子大小电荷分布－取代PABA位置生成无功能的化合物－阻碍二氢叶酸生物合成－细菌生长受到阻碍第十八页，共一百七十页，2022年，8月28日代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。

第十九页，共一百七十页，2022年，8月28日PABA

+二氢喋啶焦磷酸酯+谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶嘌呤嘧啶摄入叶酸人和哺乳动物叶酸还原酶对磺胺类敏感的微生物磺胺类抗菌增效剂××第二十页，共一百七十页，2022年，8月28日抗菌增效剂

抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。磺胺类抗菌增效剂：可逆性地抑制二氢叶酸还原酶1第二十一页，共一百七十页，2022年，8月28日抗菌增效剂

美替普林溴莫普林四氧普林第二十二页，共一百七十页，2022年，8月28日磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑新诺明（SMZ)复方新诺明：SMZ＋TMP五、典型药物第二十三页，共一百七十页，2022年，8月28日(1)氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位；（2）磺酰氨基上N单取代活性增强

-杂环取代更佳；（3）4位氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键六、构效关系第二十四页，共一百七十页，2022年，8月28日不良反应泌尿系统损伤：SD、SMZ的乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。预防：⑴同服等量碳酸氢钠；⑵用期不可过长（不＞7d）；⑶嘱病人多饮水（尿量＞1500ml/d）；⑷老年人、肾功能不良者慎用或禁用。第二十五页，共一百七十页，2022年，8月28日主要学习内容1，重点药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧苄啶2，磺胺的结构和分类（作用时间）3，代谢拮抗原理（抗代谢学说）4，作用机制和增效原理第二十六页，共一百七十页，2022年，8月28日实训十三磺胺醋酰钠的制备及

精制实训P331

第二十七页，共一百七十页，2022年，8月28日第二节喹诺酮类药物

QuinoloneAntimicrobialAgents

第二十八页，共一百七十页，2022年，8月28日基本结构发展及分类作用机制构效关系典型药物主要内容第二十九页，共一百七十页，2022年，8月28日1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）AB一、基本结构第三十页，共一百七十页，2022年，8月28日第一代（1962-1969）萘啶酸(萘啶羧酸类)氯喹二、发展第三十一页，共一百七十页，2022年，8月28日

吡哌酸西诺沙星（嘧啶并吡啶羧酸类）（噌啉羧酸类）第二代（1969-1978）N66767第三十二页，共一百七十页，2022年，8月28日诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星

(喹啉羧酸类)第三代（1978-1998）66681第三十三页，共一百七十页，2022年，8月28日西他沙星莫西沙星

第四代（1999-至今）(喹啉羧酸类)7788第三十四页，共一百七十页，2022年，8月28日①萘啶羧酸类

②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸类N分类-----化学结构第三十五页，共一百七十页，2022年，8月28日（1）抑制DNA螺旋酶（切割与连接功能，

抗G-的重要靶点

）（2）抑制拓扑异构酶IV(解环连功能，抗G+菌的重要靶点）

药物通过抑制以上两个酶，干扰细菌DNA的合成，导致细菌死亡。三、作用机制第三十六页，共一百七十页，2022年，8月28日正超螺旋DNA切断后侧的双连在前侧封闭切口负超螺旋DNA1.与DNA回旋酶A亚基结合阻碍细菌G(-)DNA复制[作用机制]喹诺酮类药物（-）（-）第三十七页，共一百七十页，2022年，8月28日药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，DNA超螺旋封口受阻。DNA螺旋酶DNA喹诺酮类药物第三十八页，共一百七十页，2022年，8月28日2.抑制拓扑异构酶IV干扰细菌G(+)

DNA复制解环连[作用机制]喹诺酮类药物（-）第三十九页，共一百七十页，2022年，8月28日第四十页，共一百七十页，2022年，8月28日ABA环是抗菌作用必需的基本药效基团。3位羧基和4位酮基为活性必须B环可作改变，苯环、吡啶环、嘧啶环均可。四、构效关系第四十一页，共一百七十页，2022年，8月28日1位由烷基和环烃基取代活性增加，以乙基、氟乙基、2,4-二氟苯基、4-羟基苯基取代最佳。1位和8位间成环时，(S)-异构体作用最强5位以氨基取代时抗菌活性最强，其他基团取代时，活性降低6位以F取代最佳7位取代可增强活性，以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基等5、6元杂环取代好8位F取代口服吸收及活性更好，若甲氧基、甲基取代光毒性减小第四十二页，共一百七十页，2022年，8月28日洛美沙星氟罗沙星司帕沙星西他沙星常用喹诺酮类药物第四十三页，共一百七十页，2022年，8月28日【化学名】1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸诺氟沙星（又名氟哌酸）

五、典型药物第四十四页，共一百七十页，2022年，8月28日【合成】二苯醚缩合环合N-乙基化缩合水解第四十五页，共一百七十页，2022年，8月28日1、酸碱两性（羧基，哌嗪环）【性质】第四十六页，共一百七十页，2022年，8月28日2、稳定性室温下相对稳定光照分解脱羧

脱羧分解H+回流第四十七页，共一百七十页，2022年，8月28日3、鉴别（1）叔胺反应

——–与丙二酸，醋酐反应显红棕色（2）有机氟化物的鉴别反应【临床应用】

抗菌谱较广对G+

、G－杆菌有高效，但口服血药浓度低（生物利用度35%～45%）；用于敏感菌引起的泌尿系和肠道感染。第四十八页，共一百七十页，2022年，8月28日第四十九页，共一百七十页，2022年，8月28日1、与金属离子络合2、光毒性3、水溶性小，可产生结晶尿。4、含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性5、其他–中枢毒性、心脏毒性【毒副作用】第五十页，共一百七十页，2022年，8月28日在临床应用中，应如何合理的使用、贮存喹诺酮类药物？

1、因此服用本类药物时，不宜和牛奶等含钙、铁的食物或药品同服；可影响软骨发育，孕妇、18岁以下儿童避免使用本类药物。2、服用药期间应避免紫外线和日光照射，在遮光、密封，在干燥处保存本类药物。3、服药期间多饮水以防止产生结晶尿。4、为避免对胃肠道的刺激，应饭后服用。第五十一页，共一百七十页，2022年，8月28日左氧氟沙星（1993年日本）优点：1、活性是氧氟沙星的2倍2、水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液3、口服生物利用度接近100%3、毒副作用是该类已上市药物中最小的第五十二页，共一百七十页，2022年，8月28日1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺,诺氟沙星1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向增加对G+作用改善药动学，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C新药研究概况第五十三页，共一百七十页，2022年，8月28日1、喹诺酮药物的构效关系2、典型药物诺氟沙星、左氧氟沙星的结构、性质、用途3、喹诺酮药物的结构与毒性关系主要学习内容第五十四页，共一百七十页，2022年，8月28日第三节其他类抗菌药

OtherAntimicrobialAgents

第五十五页，共一百七十页，2022年，8月28日异喹啉类黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性强、毒性低、副作用低的特点，主要用于肠道感染。第五十六页，共一百七十页，2022年，8月28日硝基呋喃类一旦口服迅速吸收，但消除快的惊人，故在血浆浓度不能被检测，不适用于全身感染，但尿中浓度高，可达有效浓度。治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿系统感染。第五十七页，共一百七十页，2022年，8月28日硝基咪唑类口服吸收好，生物利用度高，作用强，毒性小，对大多数厌氧菌有抑制作用。毒性更小第五十八页，共一百七十页，2022年，8月28日恶唑烷酮类独特的抑制细菌蛋白质合成的作用机制，与其他抗菌药无交叉耐药性，对革兰阳性菌和部分厌氧菌具有很强的活性，。对耐甲氧西林金葡球菌、耐万古霉素肠球菌有良好抗菌活性。第五十九页，共一百七十页，2022年，8月28日第四节抗结核药

Tuberculostatics第六十页，共一百七十页，2022年，8月28日结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。

目前全球每天仍有五千人死于结核病，每年患结核病的人数超过八百万。第六十一页，共一百七十页，2022年，8月28日谁是结核病人？林徽因肖邦费雯丽李叔同济慈鲁迅

第六十二页，共一百七十页，2022年，8月28日发展概况1882年德国科赫发现了结核病的病原菌为结核杆菌。1944年美国瓦克斯曼发现链霉素（1952Noble奖）

1952年，异烟肼，结核病的治疗发生了根本性的变化．该药具有药源广、价格低、毒性小、疗效高等优点，与链霉素等联合治疗结核病，其疗效已提高到90%以上，从而彻底改变了结核病是不治之症的局面．1965年，利福平，治疗结核病的药物更臻完善第六十三页，共一百七十页，2022年，8月28日发展及分类典型药物主要学习内容第六十四页，共一百七十页，2022年，8月28日合成抗结核药异烟肼对氨基水杨酸钠乙胺丁醇抗结核氨基糖苷类：链霉素、卡那霉素

抗生素大环内酰胺类：利福平

一、分类第六十五页，共一百七十页，2022年，8月28日【发展】1944年，发现苯甲酸、水杨酸能促进结核杆菌呼吸。

代谢拮抗原理－发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸二、合成类第六十六页，共一百七十页，2022年，8月28日

1952年，研究含-NH-CH=S基团化合物的合成得到氨硫脲,－以其为先导物得异烟醛缩氨硫。氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼第六十七页，共一百七十页，2022年，8月28日中间体异烟肼

－对细胞内外的结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用。

－合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。第六十八页，共一百七十页，2022年，8月28日【化学名】4-吡啶甲酰肼（一）异烟肼（雷米封）第六十九页，共一百七十页，2022年，8月28日【性质】1、易溶于水2、水解性（酰肼）3、还原性（肼）本品AgNO3Ag+N2第七十页，共一百七十页，2022年，8月28日4、与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）5、鉴别1）利用还原性2）与芳醛缩合成腙（如异烟腙）3）戊烯二醛反应第七十一页，共一百七十页，2022年，8月28日【代谢】（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼

乙酰化酶有基因差异，故使用剂量因按病人需要调节

（2）具有肝毒性－乙酰肼第七十二页，共一百七十页，2022年，8月28日【合成】【杂质检查】游离肼方法：TLC法显色剂：对二甲氨基苯甲醛第七十三页，共一百七十页，2022年，8月28日第七十四页，共一百七十页，2022年，8月28日

作用机理它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。

第七十五页，共一百七十页，2022年，8月28日【用途】对结核杆菌有抑制杀灭的作用－各类活动型结核病－特别适合于结核性脑膜炎第七十六页，共一百七十页，2022年，8月28日（二）盐酸乙胺丁醇（2R，2R‘）-（＋）-2，2’-（1，2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐第七十七页，共一百七十页，2022年，8月28日1、2个手性碳，分子具有对称性，3个光学异构体，活性：右》左2、性质稳定3、与金属离子络合第七十八页，共一百七十页，2022年，8月28日

利福平

第七十九页，共一百七十页，2022年，8月28日【发现】(1）由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素B第八十页，共一百七十页，2022年，8月28日（2）经氧化、水解、还原得利福霉素SV,

第八十一页，共一百七十页，2022年，8月28日（3）SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得利福平

第八十二页，共一百七十页，2022年，8月28日（4）利福定第八十三页，共一百七十页，2022年，8月28日（5）利福喷丁第八十四页，共一百七十页，2022年，8月28日

利福平

27个碳原子的大环内酰胺环中含一个萘核一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥共轭双键第八十五页，共一百七十页，2022年，8月28日【作用机制】抑制分支杆菌依赖DNA的RNA聚合酶(DDRP)，导致在RNA起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用RNA聚合酶(DDRP)解结构中－蛋白质的芳香氨基酸－含两个Zn原子的金属酶第八十六页，共一百七十页，2022年，8月28日【代谢】第八十七页，共一百七十页，2022年，8月28日抗结核病药的用药原则早期用药；联合用药；适宜剂量坚持全程、规律性用药；第八十八页，共一百七十页，2022年，8月28日合理的有效化疗方案

初治强化:

宜用四药联用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S)/6HR组合药或复合药。*H异烟肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S链霉素、L利福喷丁*方案前面的数字为用药月数，后面的下标为每周用药次数。第八十九页，共一百七十页，2022年，8月28日重点药物

–异烟肼、利福平抗结核药的分类小结第九十页，共一百七十页，2022年，8月28日第四节抗真菌药物AntifugalDrugs

第九十一页，共一百七十页，2022年，8月28日浅部真菌感染：多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜深处、内脏、脑、骨骼等部位。真菌感染第九十二页，共一百七十页，2022年，8月28日抗真菌抗生素

多烯类、非多烯

合成抗真菌药唑类咪唑类三氮唑类非唑类分类第九十三页，共一百七十页，2022年，8月28日【结构特点】亲水部分亲酯部分-OH、-COOH、-NH27个共轭双键构成的大环内酯一、两性霉素B（1956年）第九十四页，共一百七十页，2022年，8月28日【性质】酸碱两性（氨基和羧基

）还原性（共轭双键

）

对真菌细胞膜上的麦角固醇有亲和力，可插入膜中，损伤膜的通透性，导致细胞膜渗漏。【作用机制】

作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的药物第九十五页，共一百七十页，2022年，8月28日多烯麦角固醇孔治疗全身性、致命危险的真菌感染的首选药第九十六页，共一百七十页，2022年，8月28日制霉菌素A1第九十七页，共一百七十页，2022年，8月28日真菌细胞色素P450，14α-去甲基酶利用药物环上N原子与酶系的血红素3价铁离子结合麦角甾醇生物合成抑制剂二、唑类抗真菌药第九十八页，共一百七十页，2022年，8月28日克霉唑

咪康唑

酮康唑（第一个可口服）第九十九页，共一百七十页，2022年，8月28日氟康唑伊曲康唑第一百页，共一百七十页，2022年，8月28日构效关系1、分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的，三氮唑类治疗指数明显优于咪唑类。2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。3、Ar一般为一卤或二卤取代苯环。4、R1、R2上取代基结构类型变化较大。1，2第一百零一页，共一百七十页，2022年，8月28日硝酸益康唑1-[2，4-二氯-β-（4-氯苄氧基）苯乙基）]咪唑硝酸盐β第一百零二页，共一百七十页，2022年，8月28日氟康唑α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇第一百零三页，共一百七十页，2022年，8月28日角鲨烯羊毛固醇14α-去甲基羊毛固醇麦角甾醇真菌细胞膜乙酰辅酶A角鲨烯环氧化酶丙烯胺类特比萘芬多烯类两性霉素B、制霉菌素作用于真菌细胞膜真菌细胞P45014α-去甲基酶唑类咪康唑、酮康唑、氟康唑抑制第一百零四页，共一百七十页，2022年，8月28日第六节抗病毒药

AntiviralAgents第一百零五页，共一百七十页，2022年，8月28日病毒：能感染所有生物细胞的微小有机体(蛋白质外壳和核酸内核)，它利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。特点：没有完整的酶系统，无法进行繁殖，必须寄生在宿主细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖的必需物质和能源。一、概述第一百零六页，共一百七十页，2022年，8月28日

研究抗病毒药物的困难

因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制某些病毒极易变异、进化第一百零七页，共一百七十页，2022年，8月28日

抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分严重。第一百零八页，共一百七十页，2022年，8月28日理想的抗病毒药物

能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢

-至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的

-许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性第一百零九页，共一百七十页，2022年，8月28日DNA病毒:

水痘病毒、天花病毒、疱疹病毒（水痘、带状疱疹、口腔和生殖器疱疹）、乙型肝炎病毒。RNA病毒：

风疹病毒（麻疹）、棒状病毒（狂犬病）、正黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、核糖核酸病毒（小儿麻痹症、脑膜炎）、冠状病毒（SARS）、甲型肝炎病毒等

逆转录病毒（艾滋病、T-细胞白血病）：以RNA为模板，在逆转录酶的催化下合成DNA链第一百一十页，共一百七十页，2022年，8月28日1吸附、穿入2脱壳3增殖复制4蛋白质的合成5组装6释放病毒增殖过程第一百一十一页，共一百七十页，2022年，8月28日第一百一十二页，共一百七十页，2022年，8月28日二、分类（一）按作用靶点1、阻止病毒在细胞上吸附丙种球蛋白2、阻止病毒穿入细胞金刚烷胺3、阻止病毒复制核酸核苷类4、抑制蛋白质合成沙奎那韦5、免疫调节剂干扰素6、疫苗卡介苗第一百一十三页，共一百七十页，2022年，8月28日（二）按结构分：三环胺类（金刚烷胺）核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）其它类（丙种球蛋白、干扰素、疫苗、膦甲酸钠等）二、分类第一百一十四页，共一百七十页，2022年，8月28日三环3,7]癸烷-1-胺盐酸盐（一）三环胺类盐酸金刚烷胺三、代表药物第一百一十五页，共一百七十页，2022年，8月28日作用特点对预防和治疗各种A（甲）型流感病毒，尤其对亚洲A2型流感病毒特别有效。但需48h内给药。抗病毒谱窄口服能穿透血脑屏障，引起中枢毒性，如头痛、失眠、兴奋、震颤等。（本品可抗震颤麻痹）第一百一十六页，共一百七十页，2022年，8月28日快克（复方氨酚烷胺胶囊

）对乙酰氨基酚250毫克盐酸金刚烷胺100毫克马来酸氯苯那敏2毫克人工牛黄10毫克（清热解毒、化痰开窍）咖啡因15毫克辅料为糊精。第一百一十七页，共一百七十页，2022年，8月28日小快克小儿氨酚黄那敏颗粒说明书对乙酰氨基酚0.125g，人工牛黄5mg，马来酸氯苯那敏0.5mg。第一百一十八页，共一百七十页，2022年，8月28日仁和可立克对乙酰基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、马来酸氯苯那敏2毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克。辅料为淀粉，聚维酮K-30。第一百一十九页，共一百七十页，2022年，8月28日（二）核苷类核苷：碱基（嘧啶、嘌呤）糖（核糖或去氧核糖）

【设计思路】人工合成核苷：通过化学修饰改变天然的碱基或糖中基团后形成的核苷。可能竞争性的与聚合酶或逆转录酶等结合，抑制病毒DNA或RNA合成。代谢拮抗学说生物电子等排原理DNA或RNA合成的基本原料第一百二十页，共一百七十页，2022年，8月28日阿昔洛韦（无环鸟苷）广谱，治疗疱疹病毒感染首选药鸟苷第一百二十一页，共一百七十页，2022年，8月28日代谢物第一百二十二页，共一百七十页，2022年，8月28日缺点水溶性小口服吸收少，生物利用度低产生耐药性第一百二十三页，共一百七十页，2022年，8月28日结构改造更昔洛韦喷昔洛韦第一百二十四页，共一百七十页，2022年，8月28日前药（改善口服吸收，提高生物利用度）泛昔洛韦伐昔洛韦第一百二十五页，共一百七十页，2022年，8月28日碘苷（疱疹净）胸苷（天然）第一百二十六页，共一百七十页，2022年，8月28日齐多夫定又名叠氮胸苷1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批准作为第一个用于艾滋病的核苷类逆转录酶抑制剂

第一百二十七页，共一百七十页，2022年，8月28日利巴韦林（三氮唑核苷，病毒唑）鸟苷第一百二十八页，共一百七十页，2022年，8月28日临床应用

广谱抗病毒药（口服或注射给药）用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎对流行性出血热有效可用于艾滋病治疗，抑制HIV感染者出现艾滋病前期临床症状第一百二十九页，共一百七十页，2022年，8月28日膦甲酸钠（三）其他类焦磷酸类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制DNA聚合酶也可抑制HIV逆转录病毒等。临床可用于敏感病毒所致的皮肤感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。剂型：霜剂局部外用，静脉滴注制剂。第一百三十页，共一百七十页，2022年，8月28日抗艾滋病药物的研究进展第一百三十一页，共一百七十页，2022年，8月28日AIDS的蔓延

（获得性免疫缺陷综合症）1981年报道首例AIDS以来，全世界累积HIV感染者7000万人，2000多万人死于AIDS。2007年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为3320万。2007年新感染HIV的人数250万，死于AIDS的人数为210万。每年新感染人数呈指数上升趋势。第一百三十二页，共一百七十页，2022年，8月28日1985年中国发现首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%的感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。中国AIDS的概况第一百三十三页，共一百七十页，2022年，8月28日AIDS的治疗1995年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物，即齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（ddI）、司他夫定（d4T）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000~5000元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。第一百三十四页，共一百七十页，2022年，8月28日HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。第一百三十五页，共一百七十页，2022年，8月28日整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。翻译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。第一百三十六页，共一百七十页，2022年，8月28日逆转录酶病毒RNADNA正性链DNA互补链前病毒DNA病毒整合酶进入宿主基因组宿主细胞基因复制、蛋白表达蛋白酶抗病毒药物第一百三十七页，共一百七十页，2022年，8月28日基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）

B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白水解酶抑制剂（PIS）

D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物第一百三十八页，共一百七十页，2022年，8月28日临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡韦(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline第一百三十九页，共一百七十页，2022年，8月28日NNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦（Lopinavir）2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris第一百四十页，共一百七十页，2022年，8月28日NRTIS结构齐多夫定扎西他宾去羟肌苷司他夫定拉米夫定阿巴卡韦替诺福韦第一百四十一页，共一百七十页，2022年，8月28日NNRTIS结构奈韦拉平地拉韦啶依非韦伦第一百四十二页，共一百七十页，2022年，8月28日PIS结构（拟肽、非肽）沙奎那韦茚地那韦利托那韦奈非那韦第一百四十三页，共一百七十页，2022年，8月28日洛匹那韦氨普那韦第一百四十四页，共一百七十页，2022年，8月28日CombinationTherapy

主要问题：耐药性

组合疗法(鸡尾酒疗法何大一

)—三种药物，占总处方的76.8%。

1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%

其他13.3%第一百四十五页，共一百七十页，2022年，8月28日第一百四十六页，共一百七十页，2022年，8月28日组合疗法的优缺点优点：★疗效明显优于单方药

★延缓药物抗药性的产生缺点：★剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副

作用使病人难以忍受★对早期病人相当有效，对中晚期帮助不大，

★服药次数频繁，病人难以坚持

★药品价格昂贵，病人难以承受第一百四十七页，共一百七十页，2022年，8月28日第七节抗寄生虫药

AntiparasiticDrugs第一百四十八页，共一百七十页，2022年，8月28日

简介钩虫疥虫蓝氏贾第虫班氏吴策线虫蛲虫蛔虫绦虫痢疾阿米巴第一百四十九页，共一百七十页，2022年，8月28日采采蝇疟原虫—疟疾第一百五十页，共一百七十页，2022年，8月28日血吸虫病第一百五十一页，共一百七十页，2022年，8月28日蛔虫、钩虫、蛲虫、绦虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外根据化学结构分为：哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类和酚类驱肠虫药抗寄生虫病药物第一百五十二页，共一百七十页，2022年，8月28日阿苯达唑（Albendazole）★

苯并咪唑化合物★

结构中含胍基和丙硫基★

广谱驱肠虫药★

有致畸作用和胚胎毒性，孕妇禁用（治疗剂量）作用机制：选择性抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖源耗竭；同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍琥珀酸的产生，干扰虫体肌肉的无氧代谢，使寄生虫无法生存与繁殖。理化性质：不溶于水，显碱性可溶于冰醋酸；结构中含硫原子，灼烧后产生的气体可使醋酸铅试纸显黑色。第一百五十三页，共一百七十页，2022年，8月28日抗疟药

早期是从天然植物金鸡钠树皮中提取的生物碱奎宁。合成抗疟药主要有：喹啉类：奎宁、氯喹、甲氟喹和伯氨喹；氨基嘧啶类：乙胺嘧啶；萜内酯类：青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯。第一百五十四页，共一百七十页，2022年，8月28日硫酸奎宁(QuinineSulfate）123456789只能控制疟疾发作时的症状，不能根治，毒性大，原料来源有限奎宁：3R，4S，8S，9R

奎尼丁：

3R，4S，8R，9S

第一百五十五页，共一百七十页，2022年，8月28日

优奎宁（无味奎宁）是奎宁的前药。消除了奎宁的苦味，保留了奎宁的抗疟作用，适合