侵袭性肺部真菌感染的诊断与治疗探讨课件

侵袭性肺部真菌感染

的诊断与治疗解放军总医院第一附属医院文仲光侵袭性肺部真菌感染

的诊断与治疗解放军总医院第一附属医院文1肺部真菌感染的病原菌念珠菌属曲霉属隐球菌属卡氏肺孢子菌镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%80%肺部真菌感染的病原菌念珠菌属>70%80%2IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashS3念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率百分比(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌2.WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.2003;36:1103-1110.818/2711311/2711230/2711315/2711185/55352/24584/18861/228自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率院内血流感染前4位病原体的4念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著汪复等。实用抗感染治疗学。2004:653。美国旧金山资料显示：1980-1982年与1992-1993年相比，念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著2.6/年/百万72.8/年/百万念珠菌病4.0/年/百万65.5/年/百万隐球菌病8.4/年/百万12.4/年/百万曲霉病11.2/年/百万15.3/年/百万球孢子菌病13.9/年/百万7.1/年/百万组织胞浆菌病1980-1982年1992-1993年念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著汪复等。实用抗感染治疗学。5新型隐球菌的检出率较高PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2007;45:1735-1745.新型隐球菌是最常见的非念珠菌属类酵母菌，其检出率达33%1997年6月至2005年12月，全球134所医学研究中心对196508株念珠菌及8821株非念珠菌属类酵母菌菌株进行的流行病学调查研究。Cryptococcusneoformans*Saccharomycesspp.*Trichosporonspp.*Rhodotorulaspp.**Cryptococcusneoformans新型隐球菌；Saccharomycesspp.分裂酵母出芽后基部不縮小，在子細胞与母細胞之間直接分裂的酵母；Trichosporonspp.毛孢子菌属；Rhodotorulaspp.红酵母属。检出率(%)新型隐球菌的检出率较高PfallerMAetal.J6各种念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)热带念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:317-22.ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测30天时患者的粗计死亡率状况。各种念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念7确诊和临床诊断IPA患者的病死率确诊和临床诊断IPA患者的病死率8多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1新治疗手段应用-HSCT-CD34+筛查-器官移植患者免疫抑制剂的应用23抗菌药的用药4实验室检测和识别能力的提高MalcolmRichardson.Antifungaltherapy2008.PresentedatThe17thCongressofTheInternationalSocietyforHumanandAnimalMycology2009.Tokyo,Japan.May25-292009多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1新治疗手段9肺部是念珠菌感染的好发部位n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。肺部是念珠菌感染的好发部位n=130n=13n=10n=3n10肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,Kir11IA和宿主的相互作用DavidW.Denning.Aspergillosis–whogetswhat,whyandwhen.PresentedatPresentedon4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009IA和宿主的相互作用DavidW.Denning.As12传统诊断方法的应用局限2008版IDSA《曲霉病的治疗指南》诊断方法优点缺点培养可区分曲霉及其他丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常获得阴性结果全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性细胞学检查组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断依据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性CT检查晕轮征、空气新月征等有助于早期诊断其他某些真菌或细菌感染也有可能出现类似征象在免疫正常宿主的相关研究较少ThomasJ.Walsh,EliasJ.Anaissie,DavidW.Denning.TreatmentofAspergillosis:ClinicalPracticeGuidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February):327-360传统诊断方法的应用局限2008版IDSA《曲霉病的治疗指南》13改变诊断观念

成功诊治IFI的核心环节改变诊断观念

成功诊治IFI的14现代诊断观念倡导分级诊断现代诊断观念倡导分级诊断15诊断构成要素一主要危险因素患者环境非医院因素危险因素诊断构成要素一主要危险因素患者环境非医院危险因素16肺念珠菌病感染的高危因素感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿、老年人和慢性病致体质衰弱肺移植血源性粒细胞缺乏腹部大手术静脉导管(包括全胃肠外营养)强力的激素治疗、抗生素治疗糖尿病肾功能不全多部位念珠菌定居先天性母体应用抗生素母体念珠菌定植绒毛膜羊膜炎、羊膜早破宫颈缝合(环扎)秦启贤主编。临床真菌学。肺念珠菌病感染的高危因素感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿17肺隐球菌病的高危因素隐球菌感染高危因素*HIV感染实体器官移植使用皮质激素免疫系统疾病肾功能衰竭/透析肺疾病淋巴瘤SatishchandraPetal.NeurologyIndia.2007;55:226-232.*隐球菌感染高危因素还包括：糖尿病、肿瘤、原发性CD4淋巴细胞减少症等。肺隐球菌病的高危因素隐球菌感染高危因素*HIV感染Satis18IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1A19环境是IFI危险因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.环境是IFI危险因素之一Praz-ChristinazSM20诊断构成要素二

IFI感染临床特征临床特征诊断构成要素二IFI感染临床特征临床21肺念珠菌病的临床表现症状和体征持续性不能解释的发热，呼吸道症状和体征一般轻微，随病情进展症状加重，咳嗽、咳痰增加支气管肺念珠菌病体征甚少，严重病例可闻及湿啰音血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭秦启贤主编。临床真菌学。肺念珠菌病的临床表现症状和体征秦启贤主编。临床真菌学。22肺念珠菌病的影像学特点X线征象支气管炎型：多无异常表现，或仅有肺纹理增深，偶见肺门淋巴结肿大支气管肺炎型：两中下肺野弥散性斑片状、小片状或片状阴影肺炎型：大量小片状或大片状阴影，常涉及整个肺叶；或有小片状阴影的大片整合，甚至脓肿形成肺念珠菌病的影像学特点X线征象23念珠菌肺炎的特征性表现念珠菌肺炎的特征性表现24肺隐球菌病的临床表现症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；常有难以言其状的胸痛和轻度气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻根据患者免疫状态的不同，可形成两种极端表现：轻症或无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有某些基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性间质性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但有大量病原菌可见秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的临床表现症状和体征秦启贤主编。临床真菌学。25肺隐球菌病的临床表现影像学改变最常见的改变是单发性或多发性结节状阴影，病灶中央可有空洞形成；另一种常见表现是片状肺泡浸润影随宿主免疫状态不同，影像学表现不一免疫机制健全：呈结节状改变免疫功能低下而临床症状轻微：斑片状浸润HIV/AIDS患者并发肺隐球菌病：呈弥散性间质性病变，伴较多小结节状阴影秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的临床表现影像学改变秦启贤主编。临床真菌学。262009-06-042009-06-04272009-10-172009-10-172009-10-172009-10-1728TransverseCTscanin46-year-oldwomanshowsseveralnodulesinthelungbases(7-mm-thicksection).Mostofthenoduleshavesmoothmargins.TransverseCTscanin46-year-29TransverseCTscanin47-year-oldmandemonstratesmultipleill-definedirregularlymarginatednodulesintheupperlobes(arrows)(5-mm-thicksection).TransverseCTscanin47-year-30TransverseCTscanin51-year-oldwoman(7-mm-thicksection).(a)Scanobtainedatlevelofthebronchusoftheupperlobeintherightlungshowsseveralnodules(thinarrows),oneofwhichiscavitated(thickarrow).(b)Scanshowscavitatedmassintheapexintherightlung(arrow).Solidandcavitatednodulesareseenintheapexintheleftlung.TransverseCTscanin51-year-31Contrast-enhancedtransverseCTscanin55-year-oldman(5-mm-thicksection).(a)Scanshowslow-attenuatingmassorlymphadenopathyinthehilumintheleftlung(whitearrow).Themasshadanendoluminalcomponent(blackarrow),whichprotrudedintothebronchusoftheupperlobeintheleftlung.(b)Scanshowspostobstructiveconsolidation(arrow)ofthelinguladistaltothemass.Contrast-enhancedtransverseC32PatternsandDistributionofPulmonaryAbnormalitiesofInitialCTScansPattenPatients,No.(%)BilateralUnilateralPulmonarynodules/masses21(72.4%)147Airspaceconsolidation17(58.6%)116Reticularpattern1(3.4%)10Ground-glassattenuation5(17.2%)41CHESTFebruary2006vol.129no.2333-340Immunocompromisedpatientsoftenundergoanevolutiontocavitarylesionsthatrepresentamoreaggressivediseasenature.PatternsandDistributionofP33肺炎和持续高热是IPA主要临床体征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601肺炎和持续高热是IPA主要临床体征GeorgMaschme34

CT影像学检查有助于IPA的诊断

0102030405060708090100≥1个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为52%，而没有者成功率为29%)

GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%

CT影像学检查有助于IPA的诊断

01020304050635早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R.E.Greene,H.T.Schlamm,P.Stark,etal.Radiologicfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:Utilityandreliabilityofhalosignandair-crescentsignfordiagnosisandtreatmentofIPAinhigh-riskpatients.Presentedat13thECCMID,10-13May2003,Glasgow,UK早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R.E.Green36肺曲菌病晕轮征Halosign肺曲菌病晕轮征Halosign37肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)38确诊和临床诊断病人晕轮征分类病人总数CT检查例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人6717317%确诊和临床诊断病人晕轮征分类3983例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变例数（%）正常0弥漫性网状小结节影12（14%）非特异渗出和实变42（50%）结节样改变25（30%）新月征1（1%）晕论征2（2%）空洞形成1（1%）CritCare.2006;10(1):R3183例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变40COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性Ⅳ期COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性Ⅳ期41COPD合并IPA影像学（69岁，男性，Ⅳ期）COPD合并IPA影像学42COPD合并IPA79岁，ⅣCOPD合并IPA43诊断构成要素三早期提示

高危患者发生侵袭性真菌感染微生物学诊断构成要素三早期提示

高危患者发生侵袭性真菌感染微生44172例下呼吸道真菌培养阳性

ICU患者的最后诊断CritCare2006;10:R32172例下呼吸道真菌培养阳性

ICU患者的最后诊断Crit45呼吸道分泌物检测结果

有助于IFI早期诊断PerfectJR,CoxGM,LeeJY,.etal.TheimpactofcultureisolationofAspergillusspecies:ahospital-basedsurveyofaspergillosis.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-1833呼吸道分泌物检测结果

有助于IFI早期诊断PerfectJ46GM检测有助于IA快速诊断KawazuM,etal.Prospectivecomparisonofthediagnosticpotentialofreal-timePCR,double-sandwichenzyme-linkedimmunosorbentassayforgalactomannan,anda(1-3)-β-D-glucantestinweeklyscreeningforinvasiveaspergillosisinpatientswithhematologicaldisorders.JClinMicrobiol2004;42:2733-2741.GM检测有助于IA快速诊断KawazuM,etal.47ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类病人总数GM测定例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人67512753%ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类48BAL及血清GM结果比较BALF血清AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)

BAL及血清GM结果比较BALF血清AmericanJou49肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数（198人）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088BeckerM.J.,LugtenburgE.J.,CornelissenJ.J.,etal.Galactomannandetectionincomputerizedtomography-basedbroncho-alveolarlavagefluidandseruminhaematologicalpatientsatriskforinvasivepulmonaryaspergillosis.Br.J.Haematol2003.,121,pp.448-457肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数敏感性特异性（%）PPVNP5072例病理诊断患者GM和培养的比较项目IA（26例）non-IA（46例）总计（72例）血清GM阳性11(42%)3(6%)14阴性15(58%43(94%)58BAL-GM阳性23(88%)6(13%)29阴性3(12%)40(87%)43BAL镜检和培养阳性15(57%)14(30%)29阴性11(43%)32(70%)43AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)

72例病理诊断患者GM和培养的比较项目51GM可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳甘露聚糖试验对侵袭性曲霉菌感染早期诊断和治疗的价值.中华血液学杂志2009年9月第30卷第9期592-595GM可系统性评价抗真菌治疗效果姚佳峰,苏东,黄勇等.血清半乳52侵袭性真菌感染中葡聚糖(glucan)检测AML,MDSReceivingantifungalprophylaxisClinInfectDis2004;39:199-205侵袭性真菌感染中葡聚糖(glucan)检测AML,MDSC53GM和G试验的诊断价值中华结核呼吸杂志2007；11：821-834GM和G试验的诊断价值中华结核呼吸杂志2007；11：8254诊断构成要素四在组织切片中发现真菌菌丝和(或)孢子是诊断的有力证据组织病理学诊断构成要素四组织55多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomalnystatin）吡咯类（azole）(三唑类,triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶常见抗真菌药物多烯类常见抗真菌药物56两性霉素B脂质体LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：L-AMB、ABLC、ABCD;同等疗效下，LFABs的使用剂量较其普通剂型大（LFABs较多的被网状内皮系统细胞吞噬）；LFABs较普通剂型肾毒性小（LFABs与肾小管上皮细胞的亲附性低）；不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；剂量：3～5mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，故目前推荐使用剂量3mg/kg/d。两性霉素B脂质体LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：L-57伊曲康唑为一种高分子量、脂溶性药物；低PH及脂类饮食有利于药物吸收；危重病人不推荐使用；剂量：200mg静脉滴注bid×2天，继之以200mg静脉滴注qd×12天伊曲康唑为一种高分子量、脂溶性药物；58泊沙康唑仅有口服制剂；起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；血药浓度监测相当重要；剂量：200mgtidpo泊沙康唑仅有口服制剂；59棘球白素截然不同的抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性曲霉感染的首选药物或联合治疗；推荐剂量：70mg静脉滴注D1,继之50mg/d静脉滴注。棘球白素截然不同的抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物60伏立康唑静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或择期口服序贯治疗副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。伏立康唑静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，61IDSA治疗指南IDSA治疗指南62氟康唑

在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位疾病分类首选非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者泌尿系统、骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd氟康唑

在2009年IDSA念珠菌病指南中的地位疾病分类首选63早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低患者死亡率11.1％<12小时12-24小时24-48小时>48小时一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果院内死亡率(％)*自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时一项自2001年至2004年对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。4.MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12*小时后平均死亡率为33.1%P=0.169早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低患者死亡率11.1％<12小时64大扶康®具有良好的安全性和耐受性1990-2002年期间，国外9228例患者的54项研究研究结果显示：大扶康®未发生因肾毒性而停药的事件，因肝毒性而停药的发生率仅为0.3%回顾总结和荟萃分析国外自1990年至2002年期间，主要常用抗真菌药物治疗侵袭性真菌病涉及9228例患者的54项研究中的不良事件的发生率。n=1850n=650n=462n=1294n=1230n=442因肾毒性而停药因肝毒性而停药停药率(%)GiroisSBetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:138-149.大扶康®具有良好的安全性和耐受性1990-2002年期间，国65感染类型治疗首选备选侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,随后4mg/kgIVq12h；口服剂量为200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬净（第一天70mgIV,随后50mg/dIV),米卡芬净（100－150mg/dIV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mgQID,病情稳定后改为400mgBIDpo.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea

大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗指南感染类型治疗首选备选侵袭性肺66

在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的67侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周;侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗68连续的临床评价(症状和体征)影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III).侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗效监测连续的临床评价(症状和体征)侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗效监测69侵袭性肺曲霉病治疗指南-曲霉种类

在选择曲霉病时也需要考虑不同曲霉种的影响.烟曲霉Aspergillusfumigatus黄曲霉Aspergillusflavus黑曲霉Aspergillusniger土曲霉Aspergillusterreus……其中

A.terreus对两性霉素耐药侵袭性肺曲霉病治疗指南-曲霉种类烟曲霉Aspergill70咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一的办法.侵袭性肺曲霉病治疗指南-咯血咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一71感染类型外科操作备注肺部病灶接近大血管或心包肺部病灶切除可阻止肺部病灶侵蚀大血管和心包心包炎心包切除术心包切除术减少了心脏周围的真菌负荷量并且防止包填塞邻近肺部病灶侵蚀胸壁肺部病灶切除病灶切除可缓解疼痛并防止发生胸膜皮肤瘘曲霉性脓胸胸腔置管引流减少胸腔内的真菌负荷单个空洞引起的持续喀血空洞切除术可防止出血性喀血;其它治疗喀血的措施包括相应血管的栓塞术和烧灼术;然而,出血可能会复发皮肤和皮肤软组织感染清创术,广泛外科切除术如果有指征,清创和切除的范围需要进行外科评价静脉导管和人工装置的感染去除导管和人工装置去除感染的导管和人工装置有明确的清除效果心内膜炎赘生物和感染瓣膜切除术赘生物可发生于瓣膜或心脏内壁尚;单个心脏内壁病灶是可切除的,尤其当赘生物有柄时骨髓炎感染骨的清创术对坏死和感染的骨质清创可减少真菌负荷,并且提高药物渗透性;外科判断决定清创范围鼻窦炎感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于外科判断脑部病灶感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于部位、神经系统后遗症、易接近性和外科判断侵袭性肺曲霉病治疗指南-外科感染类型外科操作备注肺部病灶接近大血管或心包肺部病灶切除可阻72集落刺激因子：免疫抑制状态的逆转对于侵袭性肺曲霉病的治疗成功也至关重要.细胞因子：IFN-γ能上调单核细胞、巨噬细胞的吞噬作用和呼吸爆发。个别病例报道提示IFN-γ可作为非粒缺的免疫缺陷患者(如慢性肉芽肿病)中侵袭性曲霉病的辅助治疗.侵袭性肺曲霉病治疗南-支持疗法集落刺激因子：免疫抑制状态的逆转对于侵袭性肺曲霉病的治疗成功73感染类型治疗首选备选侵袭性鼻窦曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似支气管曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似慢性坏死性肺曲霉病（亚急性侵袭性鼻窦曲霉病）与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似中枢神经系统曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似心脏曲霉感染（心内膜炎，心包炎和心肌炎）……f与侵袭性肺曲霉病相似f在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。曲霉病治疗指南-感染类型感染类型治疗首选备选侵袭性鼻窦曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵74谢谢！谢谢！75侵袭性肺部真菌感染

的诊断与治疗解放军总医院第一附属医院文仲光侵袭性肺部真菌感染

的诊断与治疗解放军总医院第一附属医院文76肺部真菌感染的病原菌念珠菌属曲霉属隐球菌属卡氏肺孢子菌镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）>70%80%肺部真菌感染的病原菌念珠菌属>70%80%77IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7IFI导致的死亡率不断攀升McNeilMM,NashS78念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率百分比(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌2.WisplinghoffHetal.ClinInfectDis.2003;36:1103-1110.818/2711311/2711230/2711315/2711185/55352/24584/18861/228自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率院内血流感染前4位病原体的79念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著汪复等。实用抗感染治疗学。2004:653。美国旧金山资料显示：1980-1982年与1992-1993年相比，念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著2.6/年/百万72.8/年/百万念珠菌病4.0/年/百万65.5/年/百万隐球菌病8.4/年/百万12.4/年/百万曲霉病11.2/年/百万15.3/年/百万球孢子菌病13.9/年/百万7.1/年/百万组织胞浆菌病1980-1982年1992-1993年念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著汪复等。实用抗感染治疗学。80新型隐球菌的检出率较高PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2007;45:1735-1745.新型隐球菌是最常见的非念珠菌属类酵母菌，其检出率达33%1997年6月至2005年12月，全球134所医学研究中心对196508株念珠菌及8821株非念珠菌属类酵母菌菌株进行的流行病学调查研究。Cryptococcusneoformans*Saccharomycesspp.*Trichosporonspp.*Rhodotorulaspp.**Cryptococcusneoformans新型隐球菌；Saccharomycesspp.分裂酵母出芽后基部不縮小，在子細胞与母細胞之間直接分裂的酵母；Trichosporonspp.毛孢子菌属；Rhodotorulaspp.红酵母属。检出率(%)新型隐球菌的检出率较高PfallerMAetal.J81各种念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌(n=1090)光滑念珠菌(n=269)近平滑念珠菌(n=263)热带念珠菌(n=140)死亡率(%)*ECMM:TheEuropeanConfederationofMedicalMycology3.TortoranoMAetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:317-22.ECMM*对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果欧洲7国自1997年9月至1999年12月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测30天时患者的粗计死亡率状况。各种念珠菌感染均具有很高的死亡率白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念82确诊和临床诊断IPA患者的病死率确诊和临床诊断IPA患者的病死率83多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1新治疗手段应用-HSCT-CD34+筛查-器官移植患者免疫抑制剂的应用23抗菌药的用药4实验室检测和识别能力的提高MalcolmRichardson.Antifungaltherapy2008.PresentedatThe17thCongressofTheInternationalSocietyforHumanandAnimalMycology2009.Tokyo,Japan.May25-292009多重因素导致IFI发病率上升易感宿主数量增多1新治疗手段84肺部是念珠菌感染的好发部位n=130n=13n=10n=3n=86n=20n=9n=9老年(≥60岁)患者(n=156)中青年患者(n=124)一项对280例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位刘永碧等。中华医院感染学杂志。1998;8(1):31-32。一项对1980年1月至1997年6月间的280例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中156例为老年患者(年龄大于60岁)，124例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。肺部是念珠菌感染的好发部位n=130n=13n=10n=3n85肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60肺部是IPA的主要感染部位PattersonTF,Kir86IA和宿主的相互作用DavidW.Denning.Aspergillosis–whogetswhat,whyandwhen.PresentedatPresentedon4thTrendsinMedicalMycology(TIMM),Athens,Grace,Oct.18-21,2009IA和宿主的相互作用DavidW.Denning.As87传统诊断方法的应用局限2008版IDSA《曲霉病的治疗指南》诊断方法优点缺点培养可区分曲霉及其他丝状真菌血培养作用有限，某些播散性感染常常获得阴性结果全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性细胞学检查组织病理学检查可获取明确的曲霉病诊断依据需侵入性手段获取标本全身使用抗真菌治疗或其他原因易导致假阳性CT检查晕轮征、空气新月征等有助于早期诊断其他某些真菌或细菌感染也有可能出现类似征象在免疫正常宿主的相关研究较少ThomasJ.Walsh,EliasJ.Anaissie,DavidW.Denning.TreatmentofAspergillosis:ClinicalPracticeGuidelinesoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February):327-360传统诊断方法的应用局限2008版IDSA《曲霉病的治疗指南》88改变诊断观念

成功诊治IFI的核心环节改变诊断观念

成功诊治IFI的89现代诊断观念倡导分级诊断现代诊断观念倡导分级诊断90诊断构成要素一主要危险因素患者环境非医院因素危险因素诊断构成要素一主要危险因素患者环境非医院危险因素91肺念珠菌病感染的高危因素感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿、老年人和慢性病致体质衰弱肺移植血源性粒细胞缺乏腹部大手术静脉导管(包括全胃肠外营养)强力的激素治疗、抗生素治疗糖尿病肾功能不全多部位念珠菌定居先天性母体应用抗生素母体念珠菌定植绒毛膜羊膜炎、羊膜早破宫颈缝合(环扎)秦启贤主编。临床真菌学。肺念珠菌病感染的高危因素感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿92肺隐球菌病的高危因素隐球菌感染高危因素*HIV感染实体器官移植使用皮质激素免疫系统疾病肾功能衰竭/透析肺疾病淋巴瘤SatishchandraPetal.NeurologyIndia.2007;55:226-232.*隐球菌感染高危因素还包括：糖尿病、肿瘤、原发性CD4淋巴细胞减少症等。肺隐球菌病的高危因素隐球菌感染高危因素*HIV感染Satis93IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601IA感染的主要危险因素GeorgMaschmeyer,1A94环境是IFI危险因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.环境是IFI危险因素之一Praz-ChristinazSM95诊断构成要素二

IFI感染临床特征临床特征诊断构成要素二IFI感染临床特征临床96肺念珠菌病的临床表现症状和体征持续性不能解释的发热，呼吸道症状和体征一般轻微，随病情进展症状加重，咳嗽、咳痰增加支气管肺念珠菌病体征甚少，严重病例可闻及湿啰音血源播散型常出现迅速进展的念珠菌败血症和休克，最终导致呼吸衰竭秦启贤主编。临床真菌学。肺念珠菌病的临床表现症状和体征秦启贤主编。临床真菌学。97肺念珠菌病的影像学特点X线征象支气管炎型：多无异常表现，或仅有肺纹理增深，偶见肺门淋巴结肿大支气管肺炎型：两中下肺野弥散性斑片状、小片状或片状阴影肺炎型：大量小片状或大片状阴影，常涉及整个肺叶；或有小片状阴影的大片整合，甚至脓肿形成肺念珠菌病的影像学特点X线征象98念珠菌肺炎的特征性表现念珠菌肺炎的特征性表现99肺隐球菌病的临床表现症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；常有难以言其状的胸痛和轻度气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻根据患者免疫状态的不同，可形成两种极端表现：轻症或无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有某些基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性间质性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但有大量病原菌可见秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的临床表现症状和体征秦启贤主编。临床真菌学。100肺隐球菌病的临床表现影像学改变最常见的改变是单发性或多发性结节状阴影，病灶中央可有空洞形成；另一种常见表现是片状肺泡浸润影随宿主免疫状态不同，影像学表现不一免疫机制健全：呈结节状改变免疫功能低下而临床症状轻微：斑片状浸润HIV/AIDS患者并发肺隐球菌病：呈弥散性间质性病变，伴较多小结节状阴影秦启贤主编。临床真菌学。肺隐球菌病的临床表现影像学改变秦启贤主编。临床真菌学。1012009-06-042009-06-041022009-10-172009-10-172009-10-172009-10-17103TransverseCTscanin46-year-oldwomanshowsseveralnodulesinthelungbases(7-mm-thicksection).Mostofthenoduleshavesmoothmargins.TransverseCTscanin46-year-104TransverseCTscanin47-year-oldmandemonstratesmultipleill-definedirregularlymarginatednodulesintheupperlobes(arrows)(5-mm-thicksection).TransverseCTscanin47-year-105TransverseCTscanin51-year-oldwoman(7-mm-thicksection).(a)Scanobtainedatlevelofthebronchusoftheupperlobeintherightlungshowsseveralnodules(thinarrows),oneofwhichiscavitated(thickarrow).(b)Scanshowscavitatedmassintheapexintherightlung(arrow).Solidandcavitatednodulesareseenintheapexintheleftlung.TransverseCTscanin51-year-106Contrast-enhancedtransverseCTscanin55-year-oldman(5-mm-thicksection).(a)Scanshowslow-attenuatingmassorlymphadenopathyinthehilumintheleftlung(whitearrow).Themasshadanendoluminalcomponent(blackarrow),whichprotrudedintothebronchusoftheupperlobeintheleftlung.(b)Scanshowspostobstructiveconsolidation(arrow)ofthelinguladistaltothemass.Contrast-enhancedtransverseC107PatternsandDistributionofPulmonaryAbnormalitiesofInitialCTScansPattenPatients,No.(%)BilateralUnilateralPulmonarynodules/masses21(72.4%)147Airspaceconsolidation17(58.6%)116Reticularpattern1(3.4%)10Ground-glassattenuation5(17.2%)41CHESTFebruary2006vol.129no.2333-340Immunocompromisedpatientsoftenundergoanevolutiontocavitarylesionsthatrepresentamoreaggressivediseasenature.PatternsandDistributionofP108肺炎和持续高热是IPA主要临床体征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601肺炎和持续高热是IPA主要临床体征GeorgMaschme109

CT影像学检查有助于IPA的诊断

0102030405060708090100≥1个大结节晕轮征实变梗死形状的结节空洞空气半月征组织病理学支持晕轮征是曲霉菌病的表现但是其他病原体感染也可引起晕轮征有晕轮征的患者治疗反应好(成功率为52%，而没有者成功率为29%)

GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%

CT影像学检查有助于IPA的诊断

010203040506110早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R.E.Greene,H.T.Schlamm,P.Stark,etal.Radiologicfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:Utilityandreliabilityofhalosignandair-crescentsignfordiagnosisandtreatmentofIPAinhigh-riskpatients.Presentedat13thECCMID,10-13May2003,Glasgow,UK早期CT检查有助于提供IPA治疗满意率R.E.Green111肺曲菌病晕轮征Halosign肺曲菌病晕轮征Halosign112肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)肺曲菌病-新月征(air-crescentsign)113确诊和临床诊断病人晕轮征分类病人总数CT检查例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人6717317%确诊和临床诊断病人晕轮征分类11483例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变例数（%）正常0弥漫性网状小结节影12（14%）非特异渗出和实变42（50%）结节样改变25（30%）新月征1（1%）晕论征2（2%）空洞形成1（1%）CritCare.2006;10(1):R3183例非血液病患者IPA的CT表现影像学改变115COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性Ⅳ期COPD合并IPA影像及纤支镜下表现（54岁，男性Ⅳ期116COPD合并IPA影像学（69岁，男性，Ⅳ期）COPD合并IPA影像学117COPD合并IPA79岁，ⅣCOPD合并IPA118诊断构成要素三早期提示

高危患者发生侵袭性真菌感染微生物学诊断构成要素三早期提示

高危患者发生侵袭性真菌感染微生119172例下呼吸道真菌培养阳性

ICU患者的最后诊断CritCare2006;10:R32172例下呼吸道真菌培养阳性

ICU患者的最后诊断Crit120呼吸道分泌物检测结果

有助于IFI早期诊断PerfectJR,CoxGM,LeeJY,.etal.TheimpactofcultureisolationofAspergillusspecies:ahospital-basedsurveyofaspergillosis.ClinInfectiousDiseases.2001;33:1824-1833呼吸道分泌物检测结果

有助于IFI早期诊断PerfectJ121GM检测有助于IA快速诊断KawazuM,etal.Prospectivecomparisonofthediagnosticpotentialofreal-timePCR,double-sandwichenzyme-linkedimmunosorbentassayforgalactomannan,anda(1-3)-β-D-glucantestinweeklyscreeningforinvasiveaspergillosisinpatientswithhematologicaldisorders.JClinMicrobiol2004;42:2733-2741.GM检测有助于IA快速诊断KawazuM,etal.122ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类病人总数GM测定例数阳性例数阳性率血液肿瘤病人38352880%其他病人67512753%ICU确诊和临床诊断IA病人GM结果分类123BAL及血清GM结果比较BALF血清AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicineVol177.pp.27-34,(2008)

BAL及血清GM结果比较BALF血清AmericanJou124肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数（198人）敏感性（%）特异性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088BeckerM.J.,LugtenburgE.J.,CornelissenJ.J.,etal.Galactomannandetectionincomputerizedtomography-basedbroncho-alveolarlavagefluidandseruminhaematologicalpatientsatriskforinvasivepulmonaryaspergillosis.Br.J.Haematol2003.,121,pp.448-457肺泡灌洗液GM优于血清GM患者数敏感性特异性（%）PPVNP12572例病理诊断患者GM和培养的比较项目IA（26例）non-IA（46例）总计（72例）血清GM阳性11(42%)3(6%)14阴性15(58%43(94%)58BAL-GM阳性23(88%)6(13%)29阴性3(12%)40(87%)43BAL镜检和培养阳性15(57%)14(30%)29阴性11(43%)32(70%)43Americ