慢性乙型肝炎的治疗目标与策略课件

慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠1医学PPT慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠1医学PPTHBV感染的临床名词的定义和诊断标准定义诊断标准一：慢性乙型肝炎由HBV持续感染引起HBsAg阳性>6月的慢性炎症坏死性肝病。血清HBVDNA>100000拷贝/ml分HBeAg(+)HBeAg(-)。ALT、AST持续或间断性升高肝活检显示慢性肝炎二：非活动性HBsAg携带状态肝内持续性HBV感染HBsAg阳性>6月不伴显著的、进行性的坏HBeAg阴性，抗HBeAg阳性死炎症病变。血清HBVDNA<100000拷贝/ml

ALT、AST持续正常2医学PPTHBV感染的临床名词的定义和诊断标准

定义诊断标准三：乙型肝炎缓解以前有HBV感染，不伴活动已知有急性或慢性乙肝史性病毒感染或疾病进展的病HBsAg阴性毒学、生化或组织学证据。HBVDNA检测不到或水平很低

ALT水平正常四：乙型肝炎的急性恶化或“再燃”转氨酶活性间歇性升高﹥10倍ULN和基线值的2倍。五：乙型肝炎的再活动在已知的非活动性HBsAg携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。六：HBeAg清除以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失七：HBeAg血浆置换

在HBeAg阳性而抗HBe阴性的个体中HBeAg消失而出现抗HBe3医学PPT定义全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有3.5亿呈明显慢性感染者，每年大约有100万慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我国有1亿多慢性感染者。目前对慢性乙肝的长期抗病毒治疗已达成共识。但迄今为止，任何抗病毒药物或治疗都无法使所有患者达到并保持理想的治疗效果。4医学PPT全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有3.5亿治疗目标——HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换

5医学PPT治疗目标——HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换

5医学我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和(或)肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。但是,如何减少肝功能失代偿,如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率?这就需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种因素进行分析,这主要包括:①宿主因素如年龄、性别、免疫状态等;②病毒因素如病毒载量、HBV基因型等;③其他因素如嗜酒、吸烟等。其中,HBVDNA水平与乙肝病毒e抗原(HBeAg)状态是决定患者预后最重要的独立因素。

6医学PPT我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能失代偿,预防和减少2008年版《APASL（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指南》提出,慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标为“双达标”,即HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换。此外国内外慢性乙肝治疗指南均建议,对于HBeAg(+)患者,经核苷(酸)类似物治疗出现HBeAg血清学转换后,应继续治疗至少6~12个月方可停药,这进一步明确了只有实现“双达标”才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换的药物。

7医学PPT2008年版《APASL（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指

《2009年EASL乙肝指南》

治疗目标

乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果HBV持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学活动降低，肝硬化和HCC危险降低，该目的可以达到。但由于cccDNA即环状DNA（乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板）存在于受感染的肝细胞核内，HBV感染不能完全被清除。

8医学PPT

《2009年EASL乙肝指南》

治疗目标

治疗终点

1.对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。

2.在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1）。

3.未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）。9医学PPT治疗终点

1.对于HBeAg阳性和阴性患者，最理HBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。HBeAg血清学转换发生越早,肝硬化的发生率越低,<40岁和≥50岁患者人群中实现HBeAg血清学转换者的肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%

10医学PPTHBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的240例基线ALT正常但HBeAg(+)患者长期随访显示，患者越早实现HBeAg血清学转换，其肝硬化发生风险越低1.1%

4.1%

27.3%

33.3%

11医学PPT240例基线ALT正常但HBeAg(+)患者长期随访显示，患

抗病毒治疗的适应征：12医学PPT抗病毒治疗的适应征：12医学PPT一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HBVDNA﹥20000IU/ml(1IU约5.6拷贝/ml)必须治疗，不必行肝活检。13医学PPT一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HB二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，但ALT≦2倍ULN，不建议常规抗病毒治疗，除非他们有进展的危险因素【即﹥40岁、有肝细胞Ca家族史、ALT﹥正常范围(最高可达2倍ULN)】，应考虑肝活检，应开始治疗中—重度的坏死性炎症或纤维化。14医学PPT二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，HBVDNA﹥20000IU/ml的慢性HBV感染病人有抗病毒治疗的适应征，不必进行肝活检。15医学PPT三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，H四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、HBVDNA﹥2000IU/ml,应做肝活检，有中—重度的坏死性炎症或纤维化应治疗。16医学PPT四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、H五：非活动性HBV携带者【即HBsAg阳性（至少6个月），HBeAg阴性，无显著肝脏炎症（炎症评分小于4分）。ALT水平持久正常、HBVDNA≦2000IU/ml者】无抗病毒治疗的适应征，转变致此状态是多数治疗成功病人达到的临床终点。17医学PPT五：17医学PPT六：有代偿性肝硬化和HBVDNA水平可检出的病人（不管HBeAg状态）如DNA﹥2000IU/ml→治疗。DNA﹤2000IU/ml,只有ALT升高才治疗。对于失代偿性肝硬化和HBVDNA可检出病人应与肝移植中心协作进行治疗。18医学PPT六：18医学PPT《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括

19医学PPT《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括

19医学PPT药物治疗20医学PPT药物治疗20医学PPT

现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素)与核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦)。目前治疗药物的选择：（口服药是治疗失代偿慢性HBV感染和预防晚期肝纤维化和肝硬化病人肝脏代偿的唯一选择）21医学PPT

现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HBVDNA抑制方面,核苷(酸)类似物优于干扰素,其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强,而在HBeAg血清学转换方面,替比夫定则显示出最高的转换率。此外,研究还发现,采用替比夫定治疗的HBeAg(+)患者出现HBeAg血清学转换后,继续巩固治疗6个月以上再停药,1年的HBeAg血清学转换持久应答率达86%,这说明替比夫定的高HBeAg血清学转换及强HBVDNA抑制给患者带来停药的可能。

22医学PPT各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HB1年HBeAg血清学转换患者的比例23医学PPT1年HBeAg血清学转换患者的比例23医学PPT中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制HBVDNA.

0

-1

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恩替卡韦替比夫定

阿德福韦拉米夫定

-4.5-5.5-4.8

-6.0-5.2-6.3-5.5HBeAg(-)

HBeAg(+)

24医学PPT中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制替比夫定治疗基线HBVDNA﹤7.0log10拷贝/mlHBeAg(-)患者2年结果

100%

80%

60%

40%

20%

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2年时HBVDNA检测不到患者比率

2年时耐药率

89%3%25医学PPT替比夫定治疗基线HBVDNA﹤7.0log10拷贝/mlHB韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较入选标准:①血清HBVDNA≥107copies/ml(COBASAmplicorPCR法);②ALT≥1.3×ULN,且<10×ULN。

26医学PPT韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较26医学PPT图1替比夫定组与恩替卡韦组治疗后HBVDNA下降情况相似27医学PPT图1替比夫定组与恩替卡韦组治疗后HBVDNA下降情况相似图2两组患者游离病毒半衰期比较28医学PPT图2两组患者游离病毒半衰期比较28医学PPT图3两组患者感染细胞半衰期比较29医学PPT图3两组患者感染细胞半衰期比较29医学PPT

基于24周病毒学应答的管理路线图30医学PPT30医学PPT

根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、优化治疗的关键是准确地确定监测时间点和监测指标。监测时间点是治疗后12周和24周,最有价值的监测指标是定量检测血清HBVDNA。根据12周监测结果确定是否有原发性治疗失败,根据24周监测结果预测早期应答,包括完全病毒学应答、部分病毒学应答以及不充分病毒学应答。

31医学PPT根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、优化治疗的关键是准确地原发性治疗失败的定义为治疗12周时血清HBVDNA下降<1logcopies/ml。完全应答、部分应答、不充分应答的定义分别为治疗24周时血清HBVDNA<300copies/ml、≥300且<10000copies/ml、≥10000copies/ml。

32医学PPT原发性治疗失败的定义为治疗12周时血清HBVDNA下降<

将依从性差的患者排除后,对于原发性治疗失败患者,建议改变治疗方案。对于完全病毒学应答者,建议按原方案继续治疗,且每6个月检测一次患者的血清HBVDNA;对于部分病毒学应答者,继续原方案治疗,每3个月检测一次患者的血清HBVDNA,再根据检测结果决定是否改变治疗方案;对于不充分病毒学应答者,则应改变治疗方案,包括联合应用无交叉耐药的药物,并且每3个月检测一次患者的血清HBVDNA。

33医学PPT

将依从性差的患者排除后,对于原发性治疗失败患者,■总结

★慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功能失代偿,减少和预防肝硬化和(或)肝细胞癌的发生,延长患者生存时间;短期治疗目标为“双达标”,即HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换。

★现有的药物临床试验结果表明,在众多抗HBV药物中,替比夫定和恩替卡韦在强效病毒抑制及高HBeAg血清学转换率方面最具优势。

★在初始治疗前,应对患者进行充分评估,并根据个体化治疗原则选择治疗策略,以便获得更高的HBVDNA抑制率及HBeAg血清学转换率,从而提高患者的远期疗效。34医学PPT■总结

★慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功35医学PPT35医学PPT36医学PPT36医学PPT谢谢37医学PPT谢谢37医学PPT慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠38医学PPT慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠1医学PPTHBV感染的临床名词的定义和诊断标准定义诊断标准一：慢性乙型肝炎由HBV持续感染引起HBsAg阳性>6月的慢性炎症坏死性肝病。血清HBVDNA>100000拷贝/ml分HBeAg(+)HBeAg(-)。ALT、AST持续或间断性升高肝活检显示慢性肝炎二：非活动性HBsAg携带状态肝内持续性HBV感染HBsAg阳性>6月不伴显著的、进行性的坏HBeAg阴性，抗HBeAg阳性死炎症病变。血清HBVDNA<100000拷贝/ml

ALT、AST持续正常39医学PPTHBV感染的临床名词的定义和诊断标准

定义诊断标准三：乙型肝炎缓解以前有HBV感染，不伴活动已知有急性或慢性乙肝史性病毒感染或疾病进展的病HBsAg阴性毒学、生化或组织学证据。HBVDNA检测不到或水平很低

ALT水平正常四：乙型肝炎的急性恶化或“再燃”转氨酶活性间歇性升高﹥10倍ULN和基线值的2倍。五：乙型肝炎的再活动在已知的非活动性HBsAg携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。六：HBeAg清除以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失七：HBeAg血浆置换

在HBeAg阳性而抗HBe阴性的个体中HBeAg消失而出现抗HBe40医学PPT定义全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有3.5亿呈明显慢性感染者，每年大约有100万慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我国有1亿多慢性感染者。目前对慢性乙肝的长期抗病毒治疗已达成共识。但迄今为止，任何抗病毒药物或治疗都无法使所有患者达到并保持理想的治疗效果。41医学PPT全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有3.5亿治疗目标——HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换

42医学PPT治疗目标——HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换

5医学我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能失代偿,预防和减少肝硬化和(或)肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。但是,如何减少肝功能失代偿,如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率?这就需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种因素进行分析,这主要包括:①宿主因素如年龄、性别、免疫状态等;②病毒因素如病毒载量、HBV基因型等;③其他因素如嗜酒、吸烟等。其中,HBVDNA水平与乙肝病毒e抗原(HBeAg)状态是决定患者预后最重要的独立因素。

43医学PPT我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能失代偿,预防和减少2008年版《APASL（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指南》提出,慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标为“双达标”,即HBVDNA抑制与HBeAg血清学转换。此外国内外慢性乙肝治疗指南均建议,对于HBeAg(+)患者,经核苷(酸)类似物治疗出现HBeAg血清学转换后,应继续治疗至少6~12个月方可停药,这进一步明确了只有实现“双达标”才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换的药物。

44医学PPT2008年版《APASL（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指

《2009年EASL乙肝指南》

治疗目标

乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果HBV持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学活动降低，肝硬化和HCC危险降低，该目的可以达到。但由于cccDNA即环状DNA（乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板）存在于受感染的肝细胞核内，HBV感染不能完全被清除。

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《2009年EASL乙肝指南》

治疗目标

治疗终点

1.对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。

2.在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1）。

3.未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）。46医学PPT治疗终点

1.对于HBeAg阳性和阴性患者，最理HBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。HBeAg血清学转换发生越早,肝硬化的发生率越低,<40岁和≥50岁患者人群中实现HBeAg血清学转换者的肝硬化发生率分别为2.8%和33.3%

47医学PPTHBeAg血清学转换是免疫清除与疾病缓解的240例基线ALT正常但HBeAg(+)患者长期随访显示，患者越早实现HBeAg血清学转换，其肝硬化发生风险越低1.1%

4.1%

27.3%

33.3%

48医学PPT240例基线ALT正常但HBeAg(+)患者长期随访显示，患

抗病毒治疗的适应征：49医学PPT抗病毒治疗的适应征：12医学PPT一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HBVDNA﹥20000IU/ml(1IU约5.6拷贝/ml)必须治疗，不必行肝活检。50医学PPT一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HB二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，但ALT≦2倍ULN，不建议常规抗病毒治疗，除非他们有进展的危险因素【即﹥40岁、有肝细胞Ca家族史、ALT﹥正常范围(最高可达2倍ULN)】，应考虑肝活检，应开始治疗中—重度的坏死性炎症或纤维化。51医学PPT二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，HBVDNA﹥20000IU/ml的慢性HBV感染病人有抗病毒治疗的适应征，不必进行肝活检。52医学PPT三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，H四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、HBVDNA﹥2000IU/ml,应做肝活检，有中—重度的坏死性炎症或纤维化应治疗。53医学PPT四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、H五：非活动性HBV携带者【即HBsAg阳性（至少6个月），HBeAg阴性，无显著肝脏炎症（炎症评分小于4分）。ALT水平持久正常、HBVDNA≦2000IU/ml者】无抗病毒治疗的适应征，转变致此状态是多数治疗成功病人达到的临床终点。54医学PPT五：17医学PPT六：有代偿性肝硬化和HBVDNA水平可检出的病人（不管HBeAg状态）如DNA﹥2000IU/ml→治疗。DNA﹤2000IU/ml,只有ALT升高才治疗。对于失代偿性肝硬化和HBVDNA可检出病人应与肝移植中心协作进行治疗。55医学PPT六：18医学PPT《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括

56医学PPT《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括

19医学PPT药物治疗57医学PPT药物治疗20医学PPT

现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素)与核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦)。目前治疗药物的选择：（口服药是治疗失代偿慢性HBV感染和预防晚期肝纤维化和肝硬化病人肝脏代偿的唯一选择）58医学PPT

现有的抗HBV药物主要可分为两类:干扰素(包括普通各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HBVDNA抑制方面,核苷(酸)类似物优于干扰素,其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强,而在HBeAg血清学转换方面,替比夫定则显示出最高的转换率。此外,研究还发现,采用替比夫定治疗的HBeAg(+)患者出现HBeAg血清学转换后,继续巩固治疗6个月以上再停药,1年的HBeAg血清学转换持久应答率达86%,这说明替比夫定的高HBeAg血清学转换及强HBVDNA抑制给患者带来停药的可能。

59医学PPT各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在HB1年HBeAg血清学转换患者的比例60医学PPT1年HBeAg血清学转换患者的比例23医学PPT中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制HBVDNA.

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恩替卡韦替比夫定

阿德福韦拉米夫定

-4.5-5.5-4.8

-6.0-5.2-6.3-5.5HBeAg(-)

HBeAg(+)

61医学PPT中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制替比夫定治疗基线HBVDNA﹤7.0log10拷贝/mlHBeAg(-)患者2年结果

100%

80%

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2年时HBVDNA检测不到患者比率

2年时耐药率

89%3%62医学PPT替比夫定治疗基线HBVDNA﹤7.0log10拷贝/mlHB韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较入选标准:①血清HBVDNA≥107copies/ml(COBASAmplicorPCR法);②ALT≥1.3×ULN,且<10×ULN。

63医学PPT韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较26医学PPT图1替比夫