卵巢功能减退性不孕课件

卵巢功能减退性不孕2010-12-08深圳TeVeldeER,DorlandM,BroekmansFJ.AgeatmenopauseasamarkerofReproductiveageing.Maturitas1998;30:119-251:绝经年龄2:出现不规则月经3:生育能力丧失4:生育能力开始降低个体妇女年龄与生殖功能的关系Bavaria,1757-1849NorthAlgeria,1969RuralChina,1930Bangladesh,1971-1975O’ConnorKetal.Decliningfecundityandovarianageinginnaturalfertilitypopulations.Maturitas1998;30:127-136生育能力降低、丧失ShwarzDandMaauxM(1982):Femalefecundityasafunctionofage:resultsofartificialinseminationin2193nulliparouswomenwithazoospermichusbands.

NEnlgJMed;306:404-406IVF-ET成功率与年龄的关系Riskofspontaneousabortion%MaternalageatconceptionAndersenNAMetal.Maternalageandfetalloss:populationbasedregisterLinkagestudy.BrMedJ;24:1708-12自发性流产与年龄关系MaternalageatconceptionRiskofstillbirthAndersenNAMetal.Maternalageandfetalloss:populationbasedregisterLinkagestudy.BrMedJ;24:1708-12死胎风险与年龄关系13years卵母细胞数量与年龄关系折棍效应的意义

（stepreductionsoffolliclenumbers）FaddyMJ.Follicledynamicsduringovarianageing.MolCellEndocrinol2000163:43-48免疫因素感染因素医源性因素环境因素卵泡池达到临界值后，卵泡的质、量同步下降速度显著快速增加卵巢储备能力定义及评估卵巢内存留卵泡的数量和质量,反映女性的生育能力卵巢储备=卵细胞数量(b)X细胞质量(a)卵巢储备实验（FSH水平）=卵细胞数量(b)生育力=卵细胞质量=年龄(a)TonerJ(2003)，Fertil–Steril79,401And…卵巢功能减退的临床特点长期潜伏性出现闭经或月经紊乱前，没有任何临床症状相对高发生率(约占育龄妇女的10%)有规则月经周期时，需要主动筛选才能发现需要在普通人群中进行卵巢功能的监测“卵巢早衰”的流行病学一般人群中患病率为1%～3%，闭经者中占2%～10%对生殖周期间隔固定的人群进行评估，约10%的无症状女性存在“卵巢早衰”的风险NikolaouD,Lavery,Setal.卵巢对高度刺激的极弱反应与卵巢早率之间有无联系?HumReprod2002;17(4);1106-11EJ,denTonkelaarI,teVeldeERetal.体外受精时取得卵母细胞较少预示绝经早期的来临。FertilSteril2002;77(5):978-85LawsonR,El-ToukhyTetal.诱导排卵时的反应降低比基础FSH水平降低更能预示绝经早期的来临:生命表分析.HumReprod2003;18(3):527-33定义（国内外仍未统一）早——在青春期之后或原发性闭经、40岁之前衰——非生理性的月经停止,伴有潮热、原发或继发不孕、全身和生殖器萎缩,和/或伴有FSH升高和E下降我们对卵巢早衰的理解到何种程度?目前认为卵巢早衰是一种多病因所致的卵巢功能提前衰竭不再是不可逆的病理过程,而是卵巢可以保留一定的残存功能AlzubaidiNahrainH,ChapinHeatherL,VanderhoofVeienH,etal.Meetingtheneedsofyoungwomenwithsecondaryamenorrheaandspontaneousprematureovarianfailure。ObstetGynecol,2002,99(5):720-725.什么是“卵巢早衰(Prematureovarianfailure,POF)”?卵巢早衰与卵巢不敏感综合征的关系卵巢早衰卵巢抵抗综合征无卵泡型经典的卵巢早衰占高促性腺激素性闭经的80%

-90%合并有生殖器萎缩预后、疗效差有卵泡型特发卵巢早衰或卵巢早衰早

期阶段占高促性腺激素性闭经的10%-20%不存在明显的生殖器萎缩预后、疗效优于POF

POF病因学研究胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内生殖细胞过少卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子,而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂后过早退化,就会引起以遗传学因素为主的卵巢早衰原始卵泡储备过少原因比较多样化卵泡闭锁或耗竭过快病因和

/或大部分卵巢早衰患者病因仍不明而称为原发性卵巢早衰-20-淋巴细胞性卵巢炎免疫约20%卵巢Addison病和/或肾上腺自身免疫病。其中约60%患者体内存在抗自身类固醇生成细胞抗体肾上腺

抗卵巢抗体及抗透明带抗体抗内分泌器官自身抗体抗胰岛细胞抗体，抗胆碱能受体抗体促性腺激素受体抗体

甲状腺抗甲状腺抗体(ATAB)阳性,伴有甲状腺疾病(Hashimoto甲状腺炎和Grave病)POF病因学研究-21-酶缺乏或缺陷高半乳糖血症

半乳糖血症67%半乳糖血症患者可以发展为卵巢早衰，可用D(+)半乳糖建立卵巢早衰动物模型。

17α羟化酶等异常雌激素合成障碍POF病因学研究-23-化疗：后果与化疗的剂量、品种（尤其是烷化剂），接受放化疗者的年龄密切相关医源性药物卵巢手术、子宫切除术、

子宫动脉栓塞术妇科手术

中药：长期服用治疗SLE的药物如雷公藤类

放疗损害程度与剂量及与接受放疗时年龄有关POF病因学研究-24-环境环境污染等

吸烟

POF病因学研究月经周期不规则不明原因的不孕，不明原因的RSA胎儿和胎儿染色体畸形卵巢对FSH刺激的反应相对降低本人或家族的双卵双胎的高发生率超声观察到窦状卵泡数量的减少（总卵泡数<5个）绝经较早的家族史化疗史放疗史严重的盆腔感染盆腔手术（涉及卵巢）过度吸烟严重的子宫内膜异位症,HIV感染自身免疫性疾病基础期FSH和雌二醇升高卵巢早衰的高风险因素卵巢储备监测流程及分类-27-病史体检实验室检查

区分部位了解卵巢及卵泡情况了解残存卵巢功能基础激素标志物FSH,E2,inhibin,AMH生物物理实验Ovarianvolume,AFC,Dopplers动力学实验GnRHa刺激实验,GRHatest,CCstimulationtest-28-临床使用频率最常用最敏感最易忽视LH峰提前出现以及随之而来的孕激素水平的轻度上升与卵巢储备功能下降有关

卵巢储备功能的检测（静态）基础FSH水平正常的标准<10mIU/mlFSH/LH比值FSH/LH>3.6提示卵巢储备功能下降雌激素水平基础E2>80pg/ml/，黄体期孕激素水平下降时提示卵巢储备功能降低AMH水平（FertilSertil.1996;65:588-593)<0,8-2ng/ml提示卵巢储备功能降低波动最大-30-卵巢储备功能的检测（动态）

判断为卵巢储备功能下降

克罗米芬激动试验前半周期每天注射300IU促性腺激素FSH升高超过均值两个标准差以上或2次测定之和>26U/L，则。LH，FSH反应均亢进：FSH30分钟，90分钟峰值＞20IU/L血清E2<500pg/ml或成熟卵泡(最大直径≥16mm)不足4个

GnRHa刺激实验GnRH兴奋试验第3d测定基础FSH值，周期的第5-7d服用CC100mg/d，于周期的第10d再次测定FSH值戈那瑞林25μg经静脉快速推入,注入后30，90分钟采血。E2<54.9pmol/L阿拉瑞林150μg经静脉快速推入,注入后30，90分钟采血。FSH及HMG刺激试验-31-超声形态检查卵巢功能减退

卵巢体积缩小静止卵巢5.2±4.2cm/s,对照组：10.2±5.8cm/s)卵巢体积的测定FSH上升之前即变小。卵巢最大平面20mm为界。窦腔卵泡计数<5—静止卵巢5-12－正常卵巢>12－多囊卵巢卵巢血流基础状态下卵巢基质血流收缩期血流速率峰值与卵泡反应正相关窦卵泡数量与卵泡池关系原始卵泡计数通过盆腔超声扫描进行窦卵泡计数SchefferGSetal.经阴道超声计数窦卵泡数量与具有自然生育能力妇女的年龄相关.FertilSteril1999;72:845-51-33-细胞因子

基础INH水平比基础FSH更早卵巢储备功能的直接指标GnSAF反应异常组性腺激素峰衰减因子峰出现推迟卵泡液细胞因子IGF-1及IGFBP-1在卵巢储备功能下降组显著的减低基础INH水平：已在国外有被AMH取代的趋势（在国内：出师未捷身先死）性腺激素峰衰减因子（GnSAF）：在正常组GnSAF峰出现在给予GnRHa之后的第7d，而反应异常组出现在给予hCG日。卵泡液中的细胞因子：IGF-1及IGFBP-1在卵巢储备功能下降组显著的减低。卵巢储备功能减退的病因学检测

——自身免疫抗卵巢抗体（AoA）：卵巢早衰患者AoA阳性率可达18%-70%抗透明带抗体（AzpA）：可直接使卵巢损伤、卵泡过度闭锁，不断产生Zp抗原，使免疫系统持续保持自身免疫刺激，导致卵巢储备功能下降或衰竭促性腺激素（Gn）受体抗体：仅见于不足8%的卵巢早衰患者。类固醇细胞抗体（SCA）：在肾上腺功能不全但卵巢功能正常患者中，约40%SCA阳性患者将在10-15年内发展为卵巢衰竭。因此，SCA有可能预测卵巢衰竭的进展推荐使用的临床卵巢功能筛选三联指标抗苗勒氏激素(AMH或MIS)水平（以2ng/ml为界）基础FSH水平窦卵泡的数量有关POF生理学基础的认识卵泡的衰老包括生殖细胞-卵子和体细胞-颗粒细胞的衰老（环境）主要由于内环境老化,导致卵子质量下降（并非卵母细胞老化）颗粒细胞生理功能可反映卵巢的衰老程度不再是不可逆的病理过程,而是卵巢可以保留一定的残存功能

AlzubaidiNahrainH,ChapinHeatherL,VanderhoofVeienH,etal.Meetingtheneedsofyoungwomenwithsecondaryamenorrheaandspontaneousprematureovarianfailure。ObstetGynecol,2002,99(5):720-725.FSH在POF病理生理学中的作用FSH升高可能加速卵泡的耗竭，对卵泡的夭折的命运无影响循环中的持续高FSH浓度对卵泡自身的FSH受体有下调作用，残留卵泡处于功能抑制状态HRT可使部分残留卵泡的功能抑制状态解除制定卵巢早衰治疗策略的基础停经3年内至少有1/3妇女卵巢内存在卵泡（约残存1000-2000个卵母细胞）残存卵泡对升高的内源性促性腺激素不敏感；约25%患者可能在雌激素替代治疗1-5年内使衰退卵巢内残留的部分卵泡功能恢复、自行恢复卵泡生长约有5－8％的患者在雌激素替代治疗期间或之后发生妊娠；卵巢功能短暂或间断恢复具有不可预测性卵巢功能减退性和卵巢早衰性不孕基本治疗原则足够的雌激素替代（DHEA也有类似作用），降低体内过高的FSH出现卵巢储备功能下降,即需要HRT治疗病因明确者,消除病因同时启用卵巢保护措施及时、有效、长期坚持进行HRT治疗口服避孕药治疗卵巢功能减退机理E＋P、OC（EE）FSH↓、解除FSH受体的下调、抗原减少POF或卵巢功能减退E2↓、FSH↑、抗体↑卵泡的FSH受体↓、对FSH不敏感E2↑抗体减少、卵泡对FSH敏感性恢复FSH受体合成↑停药

FSH反弹性↑

残存卵泡开始发育

恢复排卵适量补充E2激素补充治疗——基本治疗方案雌孕激素序贯疗法雌激素给药法分为两种类型:逐渐增量方案和恒定剂量方案推荐用戊酸雌二醇(EV)2-4mg/天口服,黄体酮40-100mg/天肌注或口服地屈孕酮20－30mg/d在HRT治疗中，促排卵治疗前3周期加用生长激素（4IU,q3d）可以提高卵泡的质量。雌激素替代的作用可使FSH及LH值明显下降；有助于衰退卵巢内残留卵泡的FSH受体的功能复苏,恢复自然排卵。预防子宫萎缩，使肌层变厚,血供增加,子宫内膜增生,为受精卵着床作准备。窦前卵泡发育到成熟卵泡至少为85天，故至少HRT治疗3－4月后，且FSH下降至一定程度（<12-20mIU/ml）,并持续至少5周才考虑促排卵治疗。药物促排卵方案一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行GnRHa抑制内源性FSH降至绝经前水平,同时加用外源性雌激素（雌二醇

2-4mg/d）促使卵泡生长同步化。停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵或用雌激素和/或GnRHa治疗后肌注HMG诱导排卵。联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600IU/d）,至少10天以上。可以按常规用HCG冲击排卵克罗米芬可使内源性FSH进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合用其促排卵治疗。POF和卵巢功能减退治疗卵巢早衰无生育要求：倍美力

0.625－1.25mgqd+孕激素序贯疗法

补佳乐1－2mgqd+孕激素序贯疗法

卵巢早衰有生育要求(两种疗法)：

避孕药疗法

用避孕药3－6个月，使FSH下降到10Iu/ml雌、孕激素周期序贯疗法

倍美力

0.625－1.25mgqd＋孕激素补佳乐2－4mgqd＋孕激素促排卵方案一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行GnRHa抑制内源性FSH降至绝经前水平,同时加用外源性雌激素（雌二醇

2-4mg/d）促使卵泡生长同步化。停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵或用雌激素和/或GnRHa治疗后肌注HMG诱导排卵。联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600IU/d）,至少10天以上。可以按常规用HCG冲击排卵克罗米芬可使内源性FSH进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合用其促排卵治疗恢复排卵功能的可能性闭经短（闭经1年以内的治疗后排卵恢复率为42.9%,闭经1年以上的治疗后排卵恢复率为9.1%）经雌激素替代治疗有卵泡发育的迹象超声提示患者卵巢中有卵泡活动出现卵巢早衰典型前补充雌激素治疗者,提示患者恢复生育的可能性较大免疫抑制剂的应用积极治疗原发病。对自身免疫抗体阳性者，予皮质激素治疗；抗心磷脂抗体阳性者,可用阿司匹林方法：在周期序贯疗法或口服避孕药3-6周期的基础上，强的松（100mg/d，二周）和大剂量HMG促排卵。疗效优于不明原因的卵巢早衰者。若3个周期失败则以后妊娠的机会明显减少。由于有明显的副作用，

目前并不提倡广泛应用免疫抑制剂治疗。治疗卵泡老化的新星

——DHEA的循证医学证据提高卵子/胚胎数量与质量提高自然妊娠率提高IVF妊娠率减少流产率增加累计妊娠率DHEA改善AMH指标提高累计妊娠率<35岁35-42岁提高卵子及胚胎的获得数量DHEA降低流产率使用DHEA后AMH水平对妊娠率的影响DHEA治疗方案25mg3次/日口服可持续使用10-12月检测肝肾功能赠卵人工受精与胚胎移植赠卵IVF-ET的临床妊娠率达54.2%卵巢冷冻移植(OTCP)代价高,且难以找到捐赠者许多有关伦理和法律等方面的争论维持妊娠

一旦妊娠后必须使用雌孕激素维持妊娠剂量和疗程个体化（戊酸雌二醇2-4mg/天，天然孕酮

40-80mg/天或地屈孕酮40mg/d）孕7-9周或超声见胎心搏动可开始减量孕10-12周停药吸烟盆腔感染,HIV疾病治疗不依赖手术!正确的人生观和健康的生活方式潜在的可预防因素总结POF促排卵及受孕问题仍是妇产科医生面临的一大难题缺乏对卵巢的衰老机制精准的描述和确认其程度方法卵巢储备实验主要预示绝经年龄和剩余生育年龄，预测现阶段生育能力（卵母细胞质量检测）方法缺乏对存在高危因素而无症状年轻妇女进行定期卵巢功能监测首选HRT药物治疗，可试用DHEA改善卵泡微环境总体来说疗效较差，但仍有5%-10%的机会自然妊娠,80%的妊娠获得了健康的新生儿。几种促排卵方法在治疗方案和疗效的优劣上均没有定论卵巢功能减退性不孕治疗--病例分享钱××37岁

婚后12年不育月经:2-3日/23-25日.婚前流产3次，其中两次双孕囊.IVF6次失败，超排每次获卵5-3枚，最后一次FSH300IUqd×24日，获卵2枚精液常规、HSG无异常发现，BBT均50%周期无排卵FSF:23;LH:2.3AMH(澳洲);0.8ng/ml;E2:238B-us（13d）:EN:35mmROV16×14×9mm;LOV18×22×8mm双卵巢见3-5mm小卵泡Thankyou

但这是最终的结局吗？我们是否必须放弃一切希望呢？我们的失败是否已成定数而无法挽救了呢？我对这些问题的回答是：不！

法国戴高乐治疗过程达英-35×3周期（加用坤泰胶囊）FSH:8.3，LH:1.2E2:58B-us：同前促排卵后：HMG150IUqd+GH4Uqd×18日B-us：EN12mmLOV48×42×38mmLF15×17×19mm×2枚多个较小ROV54×48×28mmRF19×19×18mm×1枚多个略小盆腔积液：15mm结果HMG6000IU当