风湿病的诊治进展课件

？？1？？2现状:病人患者多误诊误治多专科医生少研究进展快现状:病人患者多3患病率(%)

患病人数(万)RA0.34400SLE0.0765SS0.77820AS0.3360OA10(>45岁)3000主要风湿病的患病率及患病人数患病率(%)患病人数(万)RA0.34400SLE0.074风湿病的概念1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能异常为主的一类疾病。2、风湿病多属自身免疫病。风湿病的概念1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能5骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病的相关学科骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病的相关学科6

风湿病的分类(1)（ACR,1993）分类

疾病Ⅰ.弥漫性风湿病

SLE、RA、PSS、SS、PM、

DM、MCTD、JRA、系统性血管炎、弥漫性筋膜炎等

Ⅱ.伴脊柱炎的关节炎

AS、RS、PSA等Ⅲ.骨关节炎

原发性、继发性Ⅳ.感染相关的风湿病病毒性关节炎、反应性关节炎V.代谢及内分泌痛风、假痛风、淀粉样变、相关风湿病

Whipple’s病风湿病的分类(1)（ACR,1993）分7SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人基因治疗（IL4、IL11etc）4、骶髂关节炎（双侧2-4级；(1)血浆置换:部分血浆清除。治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的发病机制：分子模拟，模糊识别，相关未分化型结缔组织病(UCTD)1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或—选择性COX2抑制剂人民医院风湿免疫科风湿病的实验室检查选择性抑制剂*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。一、非甾体抗炎药（NSAIDS）0BidorTidSS-A(Ro)抗体Cyclosporine环孢素A、硫唑嘌呤风湿病的实验室检查Ⅵ.肿瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤Ⅶ.神经血管性

雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良Ⅷ.骨及软骨性疾病骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死Ⅸ.关节外疾病滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎Ⅹ.其它有关节表现复发性风湿病、绒毛结节性的疾病

滑膜炎

风湿病的分类(2)（ACR,1983）

分类疾病SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋Ⅵ.肿瘤性8

概况

发病机制临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况9风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、

TCR-Vb3、14、17

风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等10

风湿病易感基因(1)疾病HLA基因

频率(%)

患者对照相对危险度强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮

B27B27B27DR4/DR1DR2DR390705070455088830202590401063.53风湿病易感基因(1)疾病HLA基因频率11风湿病的诊治进展课件12风湿病的诊治进展课件13风湿病的诊治进展课件14风湿病的诊治进展课件15

概况发病机制

临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况16风湿病的共同特点1.反复发作2.全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、血液、骨关节等4.血清学检查：多种自身抗体，如ANA等风湿病的共同特点1.反复发作17风湿病的特征性表现1、皮疹2、粘膜溃疡3、皮下结节4、腊肠指5、皮肤硬化6、多浆膜炎7、关节炎/痛8、晨僵风湿病的特征性表现1、皮疹18风湿病的诊治进展课件19风湿病的诊治进展课件20风湿病的诊治进展课件210BidorTidIR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显可局部或口服小剂量激素Cyclosporine—系统性红斑狼疮（SLE）I-VI中4项以上(IV和VI必备)；展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。3个月内开始DMARDs*近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件5、皮肤硬化6、多浆膜炎情况（1989-1999）风湿病的自身抗体(3)肿瘤性滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤敏感性(%)特异性(%)1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或眼干体征：以下检查超过1项阳性Schirmer试验阳性;2.2、风湿病多属自身免疫病。Cyclosporine（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电4、骶髂关节炎（双侧2-4级；0BidorTid22风湿病的诊治进展课件23风湿病的诊治进展课件24风湿病的诊治进展课件25风湿病的诊治进展课件26风湿病的诊治进展课件27风湿病的诊治进展课件28（1）发热（2）皮疹6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎抗着丝点抗体(ACA)风湿免疫专业NIH资助—传统的NSAIDS风湿病的自身抗体(2)可局部或口服小剂量激素肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT*不符合任何一种风湿病的诊断策略的转变血液、骨关节等其临床特点。8、神经系统异常：抽搐或精神病19891999人民医院风湿免疫科1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能0BidorTid（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退误区(<1980s):（1）发热（2）皮疹29风湿病的诊治进展课件30左图干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿右图干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显

左图干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿31风湿病的诊治进展课件32风湿病的诊治进展课件33风湿病的诊治进展课件341、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)治疗：DMARDs联合治疗，免疫净化，*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人198919991987年修订的RA诊断标准人民医院风湿免疫科但不能控制RA的发展。风湿病的自身抗体(2)(1)血浆置换:部分血浆清除。性血管炎、弥漫性筋膜炎等1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较博士、博士后：16名研究生科研经费：300余万(国家杰出青年基金等)具备1-4项者可诊断多肌炎代谢及内分泌痛风、假痛风、淀粉样变、3、手关节炎:腕关节或掌指关节或近端指一、非甾体抗炎药（NSAIDS）具备1-4项者可诊断多肌炎1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)35风湿病的诊治进展课件36

概况发病机制临床特点

风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况37风湿病的诊断依据1、临床特征：（1）发热（2）皮疹（3）关节痛/炎（4）浆膜炎2、辅助检查：（1）自身抗体（2）遗传标记:DR4

（3）影像学*病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准风湿病的诊断依据1、临床特征：*病史为主、检验为辅、正38关节炎的鉴别诊断1.关节和非关节2.关节痛和关节炎3.感染性和非感染性4.急性和慢性5.多关节炎和少关节炎6.关节炎和全身性疾病7.必要的检查

(1)体征、穿刺、影像学(2)实验室8.结论和演变关节炎的鉴别诊断1.关节和非关节39常见关节炎的特点鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累小关节对称性晨僵时间骶髂关节炎

X线对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27青中年1:3慢100%对称长——可有30%可见有关+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非对称有100%对称30%10%—有关—+++<409:1急≌90%非对称—<70%不对称30%10%常见有关—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少见不常见可能±+青中年1:1不定≌95%非对称可有<20%不对称偶尔少见100%无关—+青中年1:1慢≈70%非对称—<20%对称偶尔少见不常见有关—+常见关节炎的特点鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEnt401987年修订的RA诊断标准1、晨僵:

至少1小时(≥6周)。2、多关节炎:

14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周).3、手关节炎:

腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(≥6周)。4、对称性关节炎(≥6周)。5、皮下结节。6、X线:

手和腕关节的X线改变。7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人的阳性率<5%)。*具备4条或4条以上诊断的敏感性94%，特异性89%1987年修订的RA诊断标准1、晨僵:至少41

强直性脊柱炎诊断标准

（修订的纽约标准，1984）1、下背痛>3个月2、腰椎活动受限3、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级）

*具第4项及1-3中之一项可诊断

强直性脊柱炎诊断标准42SLE的分类诊断标准

(ACR,1997)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎7、肾损害：尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常：溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500或血小板<103/mm310、免疫学异常：dsDNA抗体+，或抗心磷脂抗体+，或Sm抗体+11、抗核抗体阳性*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97％、特异性89％SLE的分类诊断标准(ACR,1997)1、颊部红斑*43I.口干：3项中超过1项

1.口干>3月；2.成年后反复或持续腮腺肿大；3.咽干食需水帮助II.眼干：

3项中超过1项

1.眼干持续3月以上;2.时常眼睛发涩;3.每天至少用三次人工眼泪III.眼干体征：以下检查超过1项阳性

1.Schirmer试验阳性;2.孟加拉红角膜染色阳性IV.唇腺活检：>1个淋巴细胞浸润灶V.唾液腺检查：以下检查超过1项阳性

1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素扫描＋VI.自身抗体：抗SSA或SSB抗体阳性干燥综合症国际分类(诊断)标准(2002年)*1.pSS：无原发病，有下述两项：

a.I-VI中4项以上(IV和VI必备)；b.III-VI中3项阳性

2.sSS：CTD＋I，II中任1项＋III-V中任2项

3.除外：放疗史，丙肝等。I.口干：3项中超过1项干燥综合症国际分类(诊断)标准44基因治疗（IL4、IL11etc）4、骶髂关节炎（双侧2-4级；6、X线:手和腕关节的X线改变。2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、血清学检查：多种自身抗体，如ANA等1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较一、非甾体抗炎药（NSAIDS）ASO无诊断意义血液、骨关节等0BidorTid风湿病易感基因(1)眼干：3项中超过1项巴结肿大等a.—传统的NSAIDS诊断的敏感性94%，特异性89%Cyclosporine一、非甾体抗炎药（NSAIDS）2、风湿病多属自身免疫病。混合性结缔组织病(MCTD)1、症状（1）雷诺氏现象（2）手指和手肿胀2、抗nRNP抗体阳性3、混合表现

（1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、面部红斑、白细胞及血小板减少

（2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺功能下降、食道功能障碍

（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电图示骨源性损害*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。基因治疗（IL4、IL11etc）混合性结缔组织病(MCT45皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1.对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2.肌活检阳性3.肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4.肌电图示肌源性损害5.典型皮疹具备1-4项者可诊断多肌炎具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1.对称性肌无力，伴吞咽46

未分化型结缔组织病(UCTD)诊断条件：

1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节炎、口腔溃疡等。

2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体

*不符合任何一种风湿病的诊断未分化型结缔组织病(UCTD)47

概况发病机制临床特点风湿病诊断

风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况48风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、

SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗

m-DNA抗体。2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、

HLA-B27。3、急性时相反应物：ESR、CRP、AAG。风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、R49风湿病的其它检查1、急性时相指标：

ESRASO

无诊断意义

CRP2、遗留标志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像学：

X光、CT、MRI风湿病的其它检查1、急性时相指标：50抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDNA)抗体抗单链DNA(ssDNA)抗体抗左旋DNA(z-DNA)抗体2.抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（AHA）

H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非组蛋白抗体

抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。

抗着丝点抗体(ACA)4.抗核仁抗体:抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。5.抗其它细胞成分:线粒体、中心体、肌动蛋白等。抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDN51风湿病的诊治进展课件52风湿病的自身抗体(1)

—类风湿关节炎（RA）隐性类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体RANA抗体P68抗体

敏感性(%)特异性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名称风湿病的自身抗体(1)隐性类风湿因子敏感性(%)53风湿病的自身抗体(2)—系统性红斑狼疮（SLE）抗体敏感性(%)特异性(%)抗核抗体(ANA)dsDNA抗体Sm抗体

膜DNA抗体核小体抗体组蛋白抗体U1-RNP抗体SS-A(Ro)抗体SS-B(La)抗体磷脂抗体PCNA抗体80979992955087-9470407595998025857030-805025-351520-405风湿病的自身抗体(2)抗体54风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞衬蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）SSB抗体55风湿病的自身抗体(4)血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病（MCTD）抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(4)血管炎抗中性粒细胞浆抗体56

概况发病机制临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查

风湿病的治疗概况57风湿病治疗原则1、病人教育2、早期治疗3、联合用药4、方案个体化5、功能活动风湿病治疗原则1、病人教育58风湿病治疗分类

非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、选择性抑制剂

慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶、羟氯喹等

免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华

糖皮质激素（激素）

免疫及生物学治疗

1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）

3、免疫调节药

抗痛风药

软骨保护剂

植物药风湿病治疗分类非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX59一、非甾体抗炎药（NSAIDS）

—

传统的NSAIDS

扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克—

倾向性COX2抑制剂萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—

选择性COX2抑制剂万络、西乐葆、依托考昔、COX189

风湿病的治疗(1)一、非甾体抗炎药（NSAIDS）风湿病的治疗(1)60

风湿病的治疗(2)二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病情的抗风湿药（DMARDS）柳氮磺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂

甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、环孢素A、硫唑嘌呤风湿病的治疗(2)61

风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂

细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel

多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）

T细胞疫苗基因治疗（IL4、IL11etc）经口耐受（CII）六、免疫清除与重建

免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植风湿病的治疗(4)62的阳性率<5%)。（1）发热（2）皮疹III-VI中3项阳性风湿病易感基因(1)自身抗体：抗SSA或SSB抗体阳性*近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件3个月内开始DMARDs分类疾病Clair,JRheum,2000……3个月内开始DMARDs肿瘤性滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤风湿病的实验室检查4、骶髂关节炎（双侧2-4级；干细胞移植治疗RA效果评价1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较经早期及正规治疗，绝大多数基因治疗（IL4、IL11etc）5、皮肤硬化6、多浆膜炎(1)体征、穿刺、影像学(2)实验室免疫治疗的趋势“…abrogateTcellactivation,andinhibittheoutgrowthofTcellclones”“…阻止T细胞激活,抑制T细胞增殖”

的阳性率<5%)。免疫治疗的趋势“…abrogateT63多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽

对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)。

Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗

IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)。

Moreland,A&R,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽,Copolymers)

动物试验阶段,初步结果较好。多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽64免疫净化误区(<1980s):

*免疫清除滥用(适应症及方法)。

*忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解,

但不能控制RA的发展。

1、免疫清除

(1)血浆置换:

部分血浆清除。

(2)双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬细胞,单核细胞，或单个核细胞。

*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。

2、免疫重建—干细胞移植免疫净化误区(<1980s):65干细胞移植治疗RA效果评价CenterNo.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha124111241YNNNNYYNPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCauto8Rsp(7~21m)1Rsp＞1Y,3Rsp＞3-12MCr＞2Y,Cr＞15M,10m5m3Rsp(＞1Y)＞3mRefVerburgSnowdenJoskeMcCollLowenthallDurezBurtPavletic*近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件干细胞移植治疗RA效果评价CenterNo.T-cell(66风湿病的诊治进展课件67结论

经早期及正规治疗，绝大多数风湿病患者可完全缓解。结论经早期及正规治疗，绝大多数68概念：属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一类全身性疾病。临床：表现多种多样，常有血清学免疫异常，各有其临床特点。治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的策略的转变预后：经早期及正确治疗绝大多数患者预后良好。展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。小结概念：属临床免疫的范畴，以自身免疫病为主的一小结69风湿免疫专业NIH资助情况（1989-1999）987654321019891999内科平均（美元）风湿免疫（美元）风湿免疫专业NIH资助9198970

人民医院风湿免疫科

—

风湿病学发展的缩影3人+1台显微镜40人之队伍：8名教授、副教授

博士、博士后：16名研究生科研经费：300余万(国家杰出青年基金等)……人民医院风湿免疫科3人+40人71谢谢北京大学人民医院风湿免疫科

谢谢北京大学人民医院风湿免疫科721996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较1996年药物维持量2002年药物维持量HCQSSZMTXAzaD-penGold0.2Bid1.0BidorTid7.5-15mg/W50-150mg/d250-750mg/d3mgBidHCQSSZMTXLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionAzaD-penGold0.2Bid1.0BidorTid7.5-20mg/W20mg/dor10mg/d25mg2/W3-10mg/4-8W0.1Bid2.5-4mg/kg/d1/W×1250-150mg/d250-750mg/d3mgBid1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较1996年药73改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一DMARD联合用药MTX反应欠佳联合用药其他单剂生物制剂单剂联合用药

早期确定RA的诊断记录疾病活动指标评估预后

病人教育

3个月内开始DMARDs

视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素理疗/体疗定期评估疾病活动性2002年ACR修订的RA治疗指南疗效好病情改善疗效差(≥3个月)多种DMARD治疗失败症状性或结构性关节破坏手术改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一联合MTX反应74基础及临床研究进展发病机制：分子模拟，模糊识别，相关抗原及基因的鉴定临床：新疾病的发现，诊断标准，新血清学标志，遗传标记治疗：DMARDs联合治疗，免疫净化，干细胞移植，生物制剂基础及临床研究进展发病机制：分子模拟，模糊识别，相关75风湿病的诊治进展课件76

概况发病机制临床特点

风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况77

概况发病机制临床特点风湿病诊断

风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况78风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞衬蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）SSB抗体79风湿病的自身抗体(4)血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病（MCTD）抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(4)血管炎抗中性粒细胞浆抗体80

风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂

细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel

多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）

T细胞疫苗基因治疗（IL4、IL11etc）经口耐受（CII）六、免疫清除与重建

免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植风湿病的治疗(4)81风湿免疫专业NIH资助情况（1989-1999）987654321019891999内科平均（美元）风湿免疫（美元）风湿免疫专业NIH资助91989821996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较1996年药物维持量2002年药物维持量HCQSSZMTXAzaD-penGold0.2Bid1.0BidorTid7.5-15mg/W50-150mg/d250-750mg/d3mgBidHCQSSZMTXLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionAzaD-penGold0.2Bid1.0BidorTid7.5-20mg/W20mg/dor10mg/d25mg2/W3-10mg/4-8W0.1Bid2.5-4mg/kg/d1/W×1250-150mg/d250-750mg/d3mgBid1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较1996年药83？？84？？85现状:病人患者多误诊误治多专科医生少研究进展快现状:病人患者多86患病率(%)

患病人数(万)RA0.34400SLE0.0765SS0.77820AS0.3360OA10(>45岁)3000主要风湿病的患病率及患病人数患病率(%)患病人数(万)RA0.34400SLE0.0787风湿病的概念1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能异常为主的一类疾病。2、风湿病多属自身免疫病。风湿病的概念1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能88骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病的相关学科骨科呼吸血液肾内心内风湿病免疫学皮肤内分泌风湿病的相关学科89

风湿病的分类(1)（ACR,1993）分类

疾病Ⅰ.弥漫性风湿病

SLE、RA、PSS、SS、PM、

DM、MCTD、JRA、系统性血管炎、弥漫性筋膜炎等

Ⅱ.伴脊柱炎的关节炎

AS、RS、PSA等Ⅲ.骨关节炎

原发性、继发性Ⅳ.感染相关的风湿病病毒性关节炎、反应性关节炎V.代谢及内分泌痛风、假痛风、淀粉样变、相关风湿病

Whipple’s病风湿病的分类(1)（ACR,1993）分90SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人基因治疗（IL4、IL11etc）4、骶髂关节炎（双侧2-4级；(1)血浆置换:部分血浆清除。治疗：治疗方法应规范，激素及免疫抑制剂应用的发病机制：分子模拟，模糊识别，相关未分化型结缔组织病(UCTD)1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或—选择性COX2抑制剂人民医院风湿免疫科风湿病的实验室检查选择性抑制剂*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。一、非甾体抗炎药（NSAIDS）0BidorTidSS-A(Ro)抗体Cyclosporine环孢素A、硫唑嘌呤风湿病的实验室检查Ⅵ.肿瘤性

滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤Ⅶ.神经血管性

雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良Ⅷ.骨及软骨性疾病骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死Ⅸ.关节外疾病滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎Ⅹ.其它有关节表现复发性风湿病、绒毛结节性的疾病

滑膜炎

风湿病的分类(2)（ACR,1983）

分类疾病SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋Ⅵ.肿瘤性91

概况

发病机制临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况92风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等环境：潮湿、寒冷、紫外线等内分泌：雌孕激素失调免疫紊乱：T、B细胞亚类异常遗传：HLA-DRb1、HLA-DRb2、DR3、

TCR-Vb3、14、17

风湿病的病因感染：病毒、细菌、衣原体等93

风湿病易感基因(1)疾病HLA基因

频率(%)

患者对照相对危险度强直性脊柱炎赖特综合征肠病性关节炎类风湿关节炎系统性红斑狼疮

B27B27B27DR4/DR1DR2DR390705070455088830202590401063.53风湿病易感基因(1)疾病HLA基因频率94风湿病的诊治进展课件95风湿病的诊治进展课件96风湿病的诊治进展课件97风湿病的诊治进展课件98

概况发病机制

临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况99风湿病的共同特点1.反复发作2.全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋巴结肿大等3.多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、血液、骨关节等4.血清学检查：多种自身抗体，如ANA等风湿病的共同特点1.反复发作100风湿病的特征性表现1、皮疹2、粘膜溃疡3、皮下结节4、腊肠指5、皮肤硬化6、多浆膜炎7、关节炎/痛8、晨僵风湿病的特征性表现1、皮疹101风湿病的诊治进展课件102风湿病的诊治进展课件103风湿病的诊治进展课件1040BidorTidIR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显可局部或口服小剂量激素Cyclosporine—系统性红斑狼疮（SLE）I-VI中4项以上(IV和VI必备)；展望：基础及临床研究正经历迅速发展的阶段。3个月内开始DMARDs*近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件5、皮肤硬化6、多浆膜炎情况（1989-1999）风湿病的自身抗体(3)肿瘤性滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤敏感性(%)特异性(%)1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或眼干体征：以下检查超过1项阳性Schirmer试验阳性;2.2、风湿病多属自身免疫病。Cyclosporine（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电4、骶髂关节炎（双侧2-4级；0BidorTid105风湿病的诊治进展课件106风湿病的诊治进展课件107风湿病的诊治进展课件108风湿病的诊治进展课件109风湿病的诊治进展课件110风湿病的诊治进展课件111（1）发热（2）皮疹6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎抗着丝点抗体(ACA)风湿免疫专业NIH资助—传统的NSAIDS风湿病的自身抗体(2)可局部或口服小剂量激素肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT*不符合任何一种风湿病的诊断策略的转变血液、骨关节等其临床特点。8、神经系统异常：抽搐或精神病19891999人民医院风湿免疫科1、风湿病是结缔组织病变及免疫功能0BidorTid（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退误区(<1980s):（1）发热（2）皮疹112风湿病的诊治进展课件113左图干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿右图干燥综合征患者双侧腮腺肿大，右侧尤为明显

左图干燥综合征患者口腔干燥、口唇干裂及多发性龋齿114风湿病的诊治进展课件115风湿病的诊治进展课件116风湿病的诊治进展课件1171、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)治疗：DMARDs联合治疗，免疫净化，*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人198919991987年修订的RA诊断标准人民医院风湿免疫科但不能控制RA的发展。风湿病的自身抗体(2)(1)血浆置换:部分血浆清除。性血管炎、弥漫性筋膜炎等1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较博士、博士后：16名研究生科研经费：300余万(国家杰出青年基金等)具备1-4项者可诊断多肌炎代谢及内分泌痛风、假痛风、淀粉样变、3、手关节炎:腕关节或掌指关节或近端指一、非甾体抗炎药（NSAIDS）具备1-4项者可诊断多肌炎1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)118风湿病的诊治进展课件119

概况发病机制临床特点

风湿病诊断风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况120风湿病的诊断依据1、临床特征：（1）发热（2）皮疹（3）关节痛/炎（4）浆膜炎2、辅助检查：（1）自身抗体（2）遗传标记:DR4

（3）影像学*病史为主、检验为辅、正确运用诊断标准风湿病的诊断依据1、临床特征：*病史为主、检验为辅、正121关节炎的鉴别诊断1.关节和非关节2.关节痛和关节炎3.感染性和非感染性4.急性和慢性5.多关节炎和少关节炎6.关节炎和全身性疾病7.必要的检查

(1)体征、穿刺、影像学(2)实验室8.结论和演变关节炎的鉴别诊断1.关节和非关节122常见关节炎的特点鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累小关节对称性晨僵时间骶髂关节炎

X线对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27青中年1:3慢100%对称长——可有30%可见有关+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非对称有100%对称30%10%—有关—+++<409:1急≌90%非对称—<70%不对称30%10%常见有关—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少见不常见可能±+青中年1:1不定≌95%非对称可有<20%不对称偶尔少见100%无关—+青中年1:1慢≈70%非对称—<20%对称偶尔少见不常见有关—+常见关节炎的特点鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEnt1231987年修订的RA诊断标准1、晨僵:

至少1小时(≥6周)。2、多关节炎:

14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周).3、手关节炎:

腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(≥6周)。4、对称性关节炎(≥6周)。5、皮下结节。6、X线:

手和腕关节的X线改变。7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人的阳性率<5%)。*具备4条或4条以上诊断的敏感性94%，特异性89%1987年修订的RA诊断标准1、晨僵:至少124

强直性脊柱炎诊断标准

（修订的纽约标准，1984）1、下背痛>3个月2、腰椎活动受限3、胸扩展度受限4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级）

*具第4项及1-3中之一项可诊断

强直性脊柱炎诊断标准125SLE的分类诊断标准

(ACR,1997)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎7、肾损害：尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常：溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500或血小板<103/mm310、免疫学异常：dsDNA抗体+，或抗心磷脂抗体+，或Sm抗体+11、抗核抗体阳性*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97％、特异性89％SLE的分类诊断标准(ACR,1997)1、颊部红斑*126I.口干：3项中超过1项

1.口干>3月；2.成年后反复或持续腮腺肿大；3.咽干食需水帮助II.眼干：

3项中超过1项

1.眼干持续3月以上;2.时常眼睛发涩;3.每天至少用三次人工眼泪III.眼干体征：以下检查超过1项阳性

1.Schirmer试验阳性;2.孟加拉红角膜染色阳性IV.唇腺活检：>1个淋巴细胞浸润灶V.唾液腺检查：以下检查超过1项阳性

1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素扫描＋VI.自身抗体：抗SSA或SSB抗体阳性干燥综合症国际分类(诊断)标准(2002年)*1.pSS：无原发病，有下述两项：

a.I-VI中4项以上(IV和VI必备)；b.III-VI中3项阳性

2.sSS：CTD＋I，II中任1项＋III-V中任2项

3.除外：放疗史，丙肝等。I.口干：3项中超过1项干燥综合症国际分类(诊断)标准127基因治疗（IL4、IL11etc）4、骶髂关节炎（双侧2-4级；6、X线:手和腕关节的X线改变。2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、血清学检查：多种自身抗体，如ANA等1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较一、非甾体抗炎药（NSAIDS）ASO无诊断意义血液、骨关节等0BidorTid风湿病易感基因(1)眼干：3项中超过1项巴结肿大等a.—传统的NSAIDS诊断的敏感性94%，特异性89%Cyclosporine一、非甾体抗炎药（NSAIDS）2、风湿病多属自身免疫病。混合性结缔组织病(MCTD)1、症状（1）雷诺氏现象（2）手指和手肿胀2、抗nRNP抗体阳性3、混合表现

（1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、面部红斑、白细胞及血小板减少

（2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺功能下降、食道功能障碍

（3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电图示骨源性损害*符合症状之一+nRNP抗体阳性+混合表现之一者可诊断。基因治疗（IL4、IL11etc）混合性结缔组织病(MCT128皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1.对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退2.肌活检阳性3.肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT4.肌电图示肌源性损害5.典型皮疹具备1-4项者可诊断多肌炎具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975)1.对称性肌无力，伴吞咽129

未分化型结缔组织病(UCTD)诊断条件：

1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节炎、口腔溃疡等。

2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体

*不符合任何一种风湿病的诊断未分化型结缔组织病(UCTD)130

概况发病机制临床特点风湿病诊断

风湿病的实验室检查风湿病的治疗概况131风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、

SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、角蛋白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗

m-DNA抗体。2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、

HLA-B27。3、急性时相反应物：ESR、CRP、AAG。风湿病的实验室检查1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、R132风湿病的其它检查1、急性时相指标：

ESRASO

无诊断意义

CRP2、遗留标志：

HLA-B27HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1）3、影像学：

X光、CT、MRI风湿病的其它检查1、急性时相指标：133抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDNA)抗体抗单链DNA(ssDNA)抗体抗左旋DNA(z-DNA)抗体2.抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（AHA）

H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非组蛋白抗体

抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。

抗着丝点抗体(ACA)4.抗核仁抗体:抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。5.抗其它细胞成分:线粒体、中心体、肌动蛋白等。抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDN134风湿病的诊治进展课件135风湿病的自身抗体(1)

—类风湿关节炎（RA）隐性类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗体抗CCP抗体RANA抗体P68抗体

敏感性(%)特异性(%)5025-45373348-9260-7060-907070-9099.678-9787-9570-909887-9092名称风湿病的自身抗体(1)隐性类风湿因子敏感性(%)136风湿病的自身抗体(2)—系统性红斑狼疮（SLE）抗体敏感性(%)特异性(%)抗核抗体(ANA)dsDNA抗体Sm抗体

膜DNA抗体核小体抗体组蛋白抗体U1-RNP抗体SS-A(Ro)抗体SS-B(La)抗体磷脂抗体PCNA抗体80979992955087-9470407595998025857030-805025-351520-405风湿病的自身抗体(2)抗体137风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）硬皮病（PSS）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）SSB抗体SSA抗体抗核抗体（ANA）类风湿因子（RF）a-胞衬蛋白抗体（AaFA）RNP抗体Scl70抗体抗着丝点抗体（ACA）抗核抗体（ANA）PM-1抗体Jo-1抗体抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(3)干燥综合征（SS）SSB抗体138风湿病的自身抗体(4)血管炎抗磷脂抗体综合征混合性结缔组织病（MCTD）抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）抗磷脂抗体（Acl）狼疮抗凝物质U1RNP抗体（70kd）抗核抗体（ANA）风湿病的自身抗体(4)血管炎抗中性粒细胞浆抗体139

概况发病机制临床特点风湿病诊断风湿病的实验室检查

风湿病的治疗概况140风湿病治疗原则1、病人教育2、早期治疗3、联合用药4、方案个体化5、功能活动风湿病治疗原则1、病人教育141风湿病治疗分类

非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX2抑制剂、选择性抑制剂

慢作用抗风湿药：柳氮磺胺吡啶、羟氯喹等

免疫抑制剂：甲氨喋呤、环磷酰胺、爱若华

糖皮质激素（激素）

免疫及生物学治疗

1、靶分子治疗(HLA、TCR疫苗及基因治疗)2、免疫净化（免疫清除、免疫重建）

3、免疫调节药

抗痛风药

软骨保护剂

植物药风湿病治疗分类非甾体抗炎药：传统NSAIDs、倾向性COX142一、非甾体抗炎药（NSAIDS）

—

传统的NSAIDS

扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、萘普生、布洛芬、奥湿克—

倾向性COX2抑制剂萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸—

选择性COX2抑制剂万络、西乐葆、依托考昔、COX189

风湿病的治疗(1)一、非甾体抗炎药（NSAIDS）风湿病的治疗(1)143

风湿病的治疗(2)二、慢作用抗风湿药（SAARDS）或称改变病情的抗风湿药（DMARDS）柳氮磺吡啶、羟氯喹、瑞得、青霉胺三、免疫抑制剂

甲氨喋呤、爱若华、环磷酰胺、骁悉、环孢素A、硫唑嘌呤风湿病的治疗(2)144

风湿病的治疗(4)五、免疫及生物制剂

细胞因子及其受体抑制剂：Enbrel

多肽（TCR-Vb、HLA-DRb1）

T细胞疫苗基因治疗（IL4、IL11etc）经口耐受（CII）六、免疫清除与重建

免疫吸咐、血浆置换、干细胞移植风湿病的治疗(4)145的阳性率<5%)。（1）发热（2）皮疹III-VI中3项阳性风湿病易感基因(1)自身抗体：抗SSA或SSB抗体阳性*近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件3个月内开始DMARDs分类疾病Clair,JRheum,2000……3个月内开始DMARDs肿瘤性滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤风湿病的实验室检查4、骶髂关节炎（双侧2-4级；干细胞移植治疗RA效果评价1996年与2002年ACR的RA治疗指南的比较经早期及正规治疗，绝大多数基因治疗（IL4、IL11etc）5、皮肤硬化6、多浆膜炎(1)体征、穿刺、影像学(2)实验室免疫治疗的趋势“…abrogateTcellactivation,andinhibittheoutgrowthofTcellclones”“…阻止T细胞激活,抑制T细胞增殖”

的阳性率<5%)。免疫治疗的趋势“…abrogateT146多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽

对关节肿痛及晨僵效果良好,患者耐受较好(1.3,4,13mg,皮下注射,1次/6-8周)。

Clair,JRheum,20002.TCR-Vb疫苗

IR501(Vb3,14,17mix)-可缓解关节肿痛及晨僵,无明显不良反应(肌注,90-300mg,1次/4周)。

Moreland,A&R,19983.非抗原性多肽(HLA-DRb1结合肽,Copolymers)

动物试验阶段,初步结果较好。多肽/疫苗类制剂1.HLA-DR4/DR1多肽147免疫净化误区(<1980s):

*免疫清除滥用(适应症及方法)。

*忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解,

但不能控制RA的发展。

1、免疫清除

(1)血浆置换:

部分血浆清除。

(2)双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。

*(3)免疫吸附：吸附免疫球蛋白,巨噬细胞,单核细胞，或单个核细胞。

*(4)选择性细胞清除:选择性去除单个核细胞等。

2、免疫重建—干细胞移植免疫净化误区(<1980s):148干细胞移植治疗RA效果评价CenterNo.T-cell(-)GraftRemissionLeidenSydneyPerthMelbourneHobartBrusselsChicagoOmaha124111241YNNNNYYNPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSCautoPBSC