老年人药物肝损伤诊治培训课件

老年人药物肝损伤诊治老年人药物肝损伤诊治1（优选）老年人药物肝损伤诊治（优选）老年人药物肝损伤诊治2药物性肝损伤

(drug—inducedliverinjury,DILI)

指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。药物性肝损伤

(drug—inducedliverinj3主要内容

药物性肝损伤的流行病学

一、

肝损伤的机制

二、

临床类型和表现

三、

药物性肝损伤的诊断四、

药物性肝损伤的治疗原则五、主要内容药物性肝损伤的流行病学一、4一、流行病学在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰5%；美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。一、流行病学在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤56一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它肝损90％药物性肝损伤10％药物性肝损伤所占比例（一般人群）其它肝损60％药物性肝损伤40％药物性肝损伤所占比例（50岁以上人群）一、流行病学6一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它6203例药物性肝损害相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例肝损害构7-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR≥1.如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给符合以上诊断标准的①+②+③，甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、2、促进体内药物的清除药物肝毒性临床监测建议主要包括下列2种状况：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。易引起肝损害的化疗药物（优选）老年人药物肝损伤诊治有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：8患者比例总体平均20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障8中药占首位（26.1%），抗肿瘤药物（17%）；肝损伤的程度以轻-中度为主乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等88%治愈好转，死亡率为5.1%。药物特点临床表现

预后*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究药物性肝损伤的研究结果中药占首位（26.1%），肝损伤的程度乏力、纳差、尿黄、恶心9老年人药物肝损伤诊治培训课件10随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给药物肝毒性临床监测建议对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性药物性肝损伤的治疗原则出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性88%治愈好转，死亡率为5.主要包括下列2种状况：11易引起肝损害的化疗药物N＝105初步研究随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病1112易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素环磷酰胺顺铂5-氟尿嘧啶以治疗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。12易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素环磷酰胺顺铂5-1213药物种类与肝损程度

药物性肝损伤的病因13药物种类与肝损程度药物性肝损伤的病因1314药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。发病机制14药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细1415药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。发病机制药物肝损伤机制15药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物15药物性肝损伤的病理表现病理表现BECDA肝细胞坏死胆汁淤积细胞内微脂滴沉积肝硬化慢性肝脏炎症药物性肝损伤的病理表现病理表现BECDA肝细胞坏死胆汁淤积细16二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；易引起肝损害的化疗药物有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。药物性肝损伤的治疗原则补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。药物肝毒性临床监测建议5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给17三、临床类型和表现1.病程：急性和慢性2.病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5（一）临床类型二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、17三、临床类型和表现1.病17有明显临床意义的肝脏血清检测-

ALT水平升高超过正常范围上限的8～10倍-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR≥1.5)及任何程度的意识改变，有紧急肝移植的指征。

肝脏实质细胞受到损伤药物诱发的肝细胞性黄疸急性肝功能衰竭有明显临床意义的肝脏血清检测-ALT水平升高超过正常范围上181．诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降>50%(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。1．诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：符合以192.排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。2.排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。如果具备第③203.疑似病例主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统(表1)进行量化评估。3.疑似病例主要包括下列2种状况：21老年人药物肝损伤诊治培训课件22附：临床诊断1234567用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。附：临床诊断1234567用药后1--4周(或更长时间)甲、23

发病时间差异太大大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝损伤尚无完好确诊方法和诊断标准临床表现与用药关系隐蔽诊断常常根据病史及排除法进行4.临床漏诊的相关因素发病时间差异太大大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎24在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。ALP超过正常值上限1.②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型药物肝毒性临床监测建议药物性肝损伤的治疗原则对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。主要包括下列2种状况：二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、88%治愈好转，死亡率为5.淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，支持疗法出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。药物肝毒性临床监测建议未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化.在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤药物肝毒性临床监测建议2526药物性肝损伤的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；26药物性肝损伤的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，2627药物性肝病的预防原则4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。27药物性肝病的预防原则4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再2728药物性肝损伤的治疗原则1、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。①清除胃肠残留的药物2、促进体内药物的清除②促进药物在体内的排泄3、如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。

28药物性肝损伤的治疗原则1、立即停止使用导致药物性肝病或2829药物性肝损伤的支持治疗1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外,日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB1229药物性肝损伤的支持治疗1.卧床休息2930药物性肝损伤的治疗非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、多烯磷脂酰胆碱

特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠

支持疗法肝功衰竭治疗人工肝支持 肝移植

解毒剂应用30药物性肝损伤的治疗非特异性：30②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，药物性肝损伤的治疗原则药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。抗生素（包括抗真菌药）易引起肝损害的化疗药物或30d内下降≥50%(提示)；有特异质反应者潜伏期可<5d，③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤或30d内下降≥50%(提示)；均可确诊为药物性肝损伤。特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5或30d内下降≥50%(提示)；病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型依地酸钙钠主要包括下列2种状况：再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；肝移植淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。支持疗法如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。ALP超过正常值上限1.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性易引起肝损害的化疗药物-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；药物性肝损伤的病理表现在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；尚无完好确诊方法和诊断标准在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；诊断常常根据病史及排除法进行③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、仅有ALP>正常上限2倍或≤2淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性-ALT水平升高超过正常范围上限的8～10倍88%治愈好转，死亡率为5.有特异质反应者潜伏期可<5d，2、促进体内药物的清除31药物性肝病常用处方“保肝降酶”：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、复方益肝灵、百赛诺、联苯双酯、水飞蓟等促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等外源性的GSH促进黄疸消退的药物：思美泰、熊去氧胆酸②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验31老年人药物肝损伤诊治老年人药物肝损伤诊治32（优选）老年人药物肝损伤诊治（优选）老年人药物肝损伤诊治33药物性肝损伤

(drug—inducedliverinjury,DILI)

指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。药物性肝损伤

(drug—inducedliverinj34主要内容

药物性肝损伤的流行病学

一、

肝损伤的机制

二、

临床类型和表现

三、

药物性肝损伤的诊断四、

药物性肝损伤的治疗原则五、主要内容药物性肝损伤的流行病学一、35一、流行病学在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰5%；美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。一、流行病学在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤3637一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它肝损90％药物性肝损伤10％药物性肝损伤所占比例（一般人群）其它肝损60％药物性肝损伤40％药物性肝损伤所占比例（50岁以上人群）一、流行病学6一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它37203例药物性肝损害相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例肝损害构38-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR≥1.如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给符合以上诊断标准的①+②+③，甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、2、促进体内药物的清除药物肝毒性临床监测建议主要包括下列2种状况：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。易引起肝损害的化疗药物（优选）老年人药物肝损伤诊治有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：39患者比例总体平均20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障39中药占首位（26.1%），抗肿瘤药物（17%）；肝损伤的程度以轻-中度为主乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等88%治愈好转，死亡率为5.1%。药物特点临床表现

预后*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究药物性肝损伤的研究结果中药占首位（26.1%），肝损伤的程度乏力、纳差、尿黄、恶心40老年人药物肝损伤诊治培训课件41随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给药物肝毒性临床监测建议对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性药物性肝损伤的治疗原则出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性88%治愈好转，死亡率为5.主要包括下列2种状况：42易引起肝损害的化疗药物N＝105初步研究随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病4243易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素环磷酰胺顺铂5-氟尿嘧啶以治疗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。12易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素环磷酰胺顺铂5-4344药物种类与肝损程度

药物性肝损伤的病因13药物种类与肝损程度药物性肝损伤的病因4445药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。发病机制14药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细4546药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。发病机制药物肝损伤机制15药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物46药物性肝损伤的病理表现病理表现BECDA肝细胞坏死胆汁淤积细胞内微脂滴沉积肝硬化慢性肝脏炎症药物性肝损伤的病理表现病理表现BECDA肝细胞坏死胆汁淤积细47二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；易引起肝损害的化疗药物有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。药物性肝损伤的治疗原则补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。药物肝毒性临床监测建议5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给48三、临床类型和表现1.病程：急性和慢性2.病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5（一）临床类型二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、17三、临床类型和表现1.病48有明显临床意义的肝脏血清检测-

ALT水平升高超过正常范围上限的8～10倍-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR≥1.5)及任何程度的意识改变，有紧急肝移植的指征。

肝脏实质细胞受到损伤药物诱发的肝细胞性黄疸急性肝功能衰竭有明显临床意义的肝脏血清检测-ALT水平升高超过正常范围上491．诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降>50%(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。1．诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：符合以502.排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。2.排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。如果具备第③513.疑似病例主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统(表1)进行量化评估。3.疑似病例主要包括下列2种状况：52老年人药物肝损伤诊治培训课件53附：临床诊断1234567用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。附：临床诊断1234567用药后1--4周(或更长时间)甲、54

发病时间差异太大大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝损伤尚无完好确诊方法和诊断标准临床表现与用药关系隐蔽诊断常常根据病史及排除法进行4.临床漏诊的相关因素发病时间差异太大大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎55在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。ALP超过正常值上限1.②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型药物肝毒性临床监测建议药物性肝损伤的治疗原则对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。主要包括下列2种状况：二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、88%治愈好转，死亡率为5.淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，支持疗法出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。药物肝毒性临床监测建议未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化.在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤药物肝毒性临床监测建议5657药物性肝损伤的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；26药物性肝损伤的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，5758药物性肝病的预防原则4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；5.有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。27药物性肝病的预防原则4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再5859药物性肝损伤的治疗原则1、立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。①清除胃肠残留的药物2、促进体内药物的清除②促进药物在体内的排泄3、如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。

28药物性肝损伤的治疗原则1、立即停止使用导致药物性肝病或5960药物性肝损伤的支持治疗1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外,日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB1229药物性肝损伤的支持治疗1.卧床休息6061药物性肝损伤的治疗非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、多烯磷脂酰胆碱

特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠

支持疗法肝功衰竭治疗人工肝支持 肝移植

解毒剂应用30药物性肝损伤的治疗非特异性：61②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，药物性肝损伤的治疗原则药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。抗生素（包括抗真菌药）易引起肝损害的化疗药物或30d内下降≥50%(提示)；有特异质反应者潜伏期可<5d，③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤或30d内下降≥50%(提示)；均可确诊为药物