心力衰竭患者利尿剂的选择实用版课件

大多数患者在住院期间

体重没有或只有轻微下降FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(suppl7):S21-S30.大多数患者在住院期间

体重没有或只有轻微下降Fonarow122014中国心衰指南：急性力衰处理流程22014中国心衰指南：急性力衰处理流程

2014中国心衰指南

慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”

醛固酮拮抗剂ACEI/或ARBβ受体阻滞剂金三角中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2014,42(2):98-122.

2014中国心衰指南

慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三3慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血4慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量β阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天

伊伐布雷定：2.5-7.5mgbid慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状5

利尿剂和金三角的关系利尿剂是金三角的基座消除液体潴留是金三角发挥作用的基础为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。利尿剂和金三角的关系利尿剂是金三角的基座6

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义7

利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人

(%)N=2300/7931

记录的左心室射血分数<0.4089.412.510.57.412.76.21.10102030405060708090100利尿剂多巴酚丁胺多巴胺米力农硝酸甘油奈西立肽硝普钠TheADHERERegistrydatabase.Datafrom7931patientscollectedbetweenJuly2001andJuly2002(unpublisheddata).ADHERE注册研究利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人(8

利尿剂的局限性：

晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率

Eshaghian,S.etal.:Am.J.Cardiol.,97(12),1759-1764,2006时间024681012141618202224P＜0.00010-40mg（n=465）40-80mg（n=365）80-160mg（n=320）＞160mg（n=204）100806040200Kaplan-Meier生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成４种，随访２年（%）（月）生存率利尿剂的局限性：

晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死9利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量

(mg)预测的观察到的0.00.10.20.30.40.50100200300400500600700死亡率HasselbladV,etal.JCardFail.2005利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系10袢利尿剂抑制致密斑增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构和纤维化左心室功能异常心力衰竭一袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响

Schrier.JAmCollCardiol.2006;47:1-8.袢利尿剂增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构左心室心力1112主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用中等剂量，在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法12利尿剂的应用方法

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法

新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义13急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略

利尿剂-新型利尿剂托伐普坦血管扩张剂-新活素(萘西立肽)正性肌力药超滤急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略

利尿剂-新型利尿剂14

新型利尿剂药—托伐普坦托伐普坦是一种选择性V2受体抑制剂，可竞争性阻断抗利尿激素(ADH与)V2受体的结合，终止自由水重吸收过程，使不含电解质的自由水从集合管排出增多,产生利尿作用其特点是排水不排钠。新型利尿剂药—托伐普坦托伐普坦是一种选择性V2受体抑制15

托伐普坦心衰主要临床试验

ECLIPSE

托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能

METEOR

托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果

VICTOR

单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好ACTIV

inCHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益

EVEREST

托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率托伐普坦心衰主要临床试验ECLIPSE托伐普16外周浅表静脉或中心静脉穿刺ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%血管扩张剂-新活素(萘西立肽)因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。利尿剂-新型利尿剂托伐普坦奈西立肽使气急症状减少用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。利尿剂和金三角的关系袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响芪苈强心胶囊的利尿作用奈西立肽应用不会使肾功能恶化。基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率CongestiveHeartFailure.利钠排尿，对K+及SCr无影响CARRESS-HFStudy

EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠<130mEq/L对象

(意向性分析人群总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124

2034

1784

1424

1095

844

580

398

235

95

2007

1748

1415

1090

824

569

394

228

921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy外周浅表静脉或中心静脉穿刺

EVEREST试验:17ECLIPSE研究：单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压ECLIPSE研究：单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压182014中国心衰指南对托伐普坦的推荐

用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用口服制剂，15mg/d，最大剂量为60mg/d在增加剂量时应注意监测血钠水平。2014中国心衰指南对托伐普坦的推荐

用于常规利尿剂治疗效果19体液储留心脏

重构舒张

衰竭神经激素

因素19701980019902000袢利尿剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张受体阻滞剂(ARB)β受体阻滞剂醛固酮拮抗剂2010排出自由水

心衰治疗在日本的治疗观念改变

托伐普旦体液心脏舒张神经激素19701980019902000袢20

托伐普坦值得讨论的议题

是否可以早期应用？先于其他利尿剂应用？可以，应根据临床状况酌情决定，个体化应用

托伐普坦值得讨论的议题

21

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT-proBNP降幅达30%人群的差异Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高>30%时间(天数)0100200

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT22

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多

--JACC2013项目指标试验组对照组下降率超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)

合计244247两组比较

P<0.001％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)试验组（244例）对照组（247例）

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降23左室射血分数治疗后显著提高试验组对照组（%）项目指标试验组对照组基线Mean(SD)31.85(641)31.86(6.46)访视4Mean(SD)38.31(9.21)36.28(9.72)访视4与基线差值Mean(SD)6.33(8.60)3.89(8.41)组内访视4与基线比较P值<0.001<0.001访视4与基线差值两组比较

P值0.001访视4与基线变化率

Mean(SD)0.23(0.33)0.14.(0.28)组内访视4与基线变化率比较

P值<0.001<0.001

两组访视4与基线变化率比较P值0.001

左室射血分数基线访视4左室射血分数治疗后显著提高试验组对照组（%）项目指标试验组对24两组复合终点事件发生率项目指标试验组对照组复合终点事件无n(%)233(95.49%)220(89.07%)

有n(%)11(4.51%)27(10.93%)两组比较P0.008

复合终点事件分类比较复合终点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院02因心衰症状、体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡00脑卒中11总和1127两组复合终点事件发生率项目指标试验组对照组复合终点无n(%)25两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目指标试验组对照组基线Mean(SD)66.54(10.13)66.63(10.67)访视4Mean(SD)64.75(10.73)65.02(10.50)访视4与基线差值Mean(SD)-1.74-1.11组内访视4与基线比较P值<0.001<0.001访视4与基线差值两组比较P值0.535访视4与基线变化率Mean(SD)-0.03-0.01组内访视4与基线变化率比较P值<0.001<0.001两组访视4与基线变化率比较P值0.519左室舒张末期内径（mm)基线访视4试验组对照组两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目指标试验组对照组基线Me26新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用基线钠<130mEq/L对象在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率托伐普坦值得讨论的议题ACTIVinCHFCARRESS-HFStudy用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂HazardRatio:1.基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HasselbladV,etal.解決容量超负荷的新思考方法抑制神经内分泌系统过度激活为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。不用频繁检测电解质和血气β阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量利尿剂是心衰住院患者最常用的药物

芪苈强心胶囊的利尿作用临床经验提示，该药有良好的利尿作用可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过27DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR28

抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,29

利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusL301.奈西立肽使气急症状减少2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.奈西立肽应用不会使肾功能恶化。

临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果

ASCEND-HF试验结果ASCEND-HF试验结果31超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的专家共识超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的32VascularSpaceUFVascularSpaceInterstitialSpace(edema)NaNaNaNaKPH2OKPPR

血液超滤替代利尿快速单超脱水比常规血透

超滤具有更好的耐受性超滤-心衰的容量管理VascularUFVascularInterstitial33小膜面积滤器0.1-0.3m2

低血流速度(10-50ml/min)低体外循环容积65ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识小膜面积滤器0.1-0.3m2低血流速度(10-5034

SAFEStudyEUPHORIAStudyRAPID-CHFStudyUNLOADStudyCARRESS-HFStudy结果显示，新型血液滤过装置实现机械性利尿治疗心衰安全有效，能有效缓解钠水潴留、缩短住院时程、降低再住院率急性心衰的容量管理SAFEStudy结果显示，新型血液滤过装置实3536中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究主要疗效评价指标基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分样本量270例，试验组：对照组=1:1研究周期2015.5-2015.8牵头单位阜外心血管病医院、北京大学第一医院36中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究主要疗效评价指标36新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利钠排尿，对K+及SCr无影响270例，试验组：对照组=1:1EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂抑制神经内分泌系统过度激活托伐普坦不影响总体生存率总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.＞160mg（n=204）低血流速度(10-50ml/min)CongestiveHeartFailure.MonthsinStudy中华医学会心血管病学分会,等.利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系消除液体潴留是金三角发挥作用的基础外周浅表静脉或中心静脉穿刺不用频繁检测电解质和血气两组访视4与基线变化率资丁AndrewJ,Burger,etal.

超滤的重要作用-利钠

体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过37心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者利尿剂抵抗或利尿效果不满意心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗38急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的39

总结心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿剂托伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法总结心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于40

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义4142主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用中等剂量，在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法42利尿剂的应用方法

EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠<130mEq/L对象

(意向性分析人群总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124

2034

1784

1424

1095

844

580

398

235

95

2007

1748

1415

1090

824

569

394

228

921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy

EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠<43

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT-proBNP降幅达30%人群的差异Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高>30%时间(天数)0100200

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT44DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR45

利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusL46ACTIVinCHFACEI(或ARB)+β受体阻滞剂增加肾素-血管紧张素活性基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多

--JACC2013利尿剂和金三角的关系270例，试验组：对照组=1:1静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院左室射血分数治疗后显著提高心力衰竭容量负荷控制的重要意义用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量CARRESS-HFStudyHasselbladV,etal.与平时应用相比，增加一倍。2005;11(1):30-38在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果心力衰竭容量负荷控制的重要意义抑制神经内分泌系统过度激活1.奈西立肽使气急症状减少2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.奈西立肽应用不会使肾功能恶化。

临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果

ASCEND-HF试验结果ACTIVinCHFASCEND-HF试验结果47心衰治疗在日本的治疗观念改变超滤的重要作用-利钠体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用外周浅表静脉或中心静脉穿刺分子量：3464Da奈西立肽对全因死亡率无不良影响增加肾素-血管紧张素活性1996;94:3184-3189.急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略慢性心衰优化的治疗方案主要内容重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽超滤的重要作用-利钠利钠排尿，对K+及SCr无影响HasselbladV,etal.外周浅表静脉或中心静脉穿刺EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者低体外循环容积65ml(total)急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂外周浅表静脉或中心静脉穿刺ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量增加肾素-血管紧张素活性外周浅表静脉或中心静脉穿刺奈西立肽应用不会使肾功能恶化。托伐普坦不影响总体生存率新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌中华医学会心血管病学分会,等.奈西立肽使气急症状减少中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多

--JACC2013基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分低体外循环容积65ml(total)ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量2006;47:1-8.分子量：3464Da托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压HasselbladV,etal.增加肾素-血管紧张素活性小膜面积滤器0.1-0.3m2

低血流速度(10-50ml/min)低体外循环容积65ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识心衰治疗在日本的治疗观念改变急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的48大多数患者在住院期间

体重没有或只有轻微下降FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(suppl7):S21-S30.大多数患者在住院期间

体重没有或只有轻微下降Fonarow49502014中国心衰指南：急性力衰处理流程22014中国心衰指南：急性力衰处理流程

2014中国心衰指南

慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”

醛固酮拮抗剂ACEI/或ARBβ受体阻滞剂金三角中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2014,42(2):98-122.

2014中国心衰指南

慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三51慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血52慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量β阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天

伊伐布雷定：2.5-7.5mgbid慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状53

利尿剂和金三角的关系利尿剂是金三角的基座消除液体潴留是金三角发挥作用的基础为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。利尿剂和金三角的关系利尿剂是金三角的基座54

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义55

利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人

(%)N=2300/7931

记录的左心室射血分数<0.4089.412.510.57.412.76.21.10102030405060708090100利尿剂多巴酚丁胺多巴胺米力农硝酸甘油奈西立肽硝普钠TheADHERERegistrydatabase.Datafrom7931patientscollectedbetweenJuly2001andJuly2002(unpublisheddata).ADHERE注册研究利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人(56

利尿剂的局限性：

晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率

Eshaghian,S.etal.:Am.J.Cardiol.,97(12),1759-1764,2006时间024681012141618202224P＜0.00010-40mg（n=465）40-80mg（n=365）80-160mg（n=320）＞160mg（n=204）100806040200Kaplan-Meier生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成４种，随访２年（%）（月）生存率利尿剂的局限性：

晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死57利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量

(mg)预测的观察到的0.00.10.20.30.40.50100200300400500600700死亡率HasselbladV,etal.JCardFail.2005利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系58袢利尿剂抑制致密斑增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构和纤维化左心室功能异常心力衰竭一袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响

Schrier.JAmCollCardiol.2006;47:1-8.袢利尿剂增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构左心室心力5960主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用中等剂量，在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法12利尿剂的应用方法

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法

新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义61急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略

利尿剂-新型利尿剂托伐普坦血管扩张剂-新活素(萘西立肽)正性肌力药超滤急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略

利尿剂-新型利尿剂62

新型利尿剂药—托伐普坦托伐普坦是一种选择性V2受体抑制剂，可竞争性阻断抗利尿激素(ADH与)V2受体的结合，终止自由水重吸收过程，使不含电解质的自由水从集合管排出增多,产生利尿作用其特点是排水不排钠。新型利尿剂药—托伐普坦托伐普坦是一种选择性V2受体抑制63

托伐普坦心衰主要临床试验

ECLIPSE

托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能

METEOR

托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果

VICTOR

单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好ACTIV

inCHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益

EVEREST

托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率托伐普坦心衰主要临床试验ECLIPSE托伐普64外周浅表静脉或中心静脉穿刺ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%血管扩张剂-新活素(萘西立肽)因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。利尿剂-新型利尿剂托伐普坦奈西立肽使气急症状减少用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。利尿剂和金三角的关系袢利尿剂对心衰患者RAAS系统影响芪苈强心胶囊的利尿作用奈西立肽应用不会使肾功能恶化。基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率CongestiveHeartFailure.利钠排尿，对K+及SCr无影响CARRESS-HFStudy

EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠<130mEq/L对象

(意向性分析人群总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124

2034

1784

1424

1095

844

580

398

235

95

2007

1748

1415

1090

824

569

394

228

921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy外周浅表静脉或中心静脉穿刺

EVEREST试验:65ECLIPSE研究：单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压ECLIPSE研究：单次服用托伐普坦后

显著升高血浆渗透压662014中国心衰指南对托伐普坦的推荐

用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用口服制剂，15mg/d，最大剂量为60mg/d在增加剂量时应注意监测血钠水平。2014中国心衰指南对托伐普坦的推荐

用于常规利尿剂治疗效果67体液储留心脏

重构舒张

衰竭神经激素

因素19701980019902000袢利尿剂血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张受体阻滞剂(ARB)β受体阻滞剂醛固酮拮抗剂2010排出自由水

心衰治疗在日本的治疗观念改变

托伐普旦体液心脏舒张神经激素19701980019902000袢68

托伐普坦值得讨论的议题

是否可以早期应用？先于其他利尿剂应用？可以，应根据临床状况酌情决定，个体化应用

托伐普坦值得讨论的议题

69

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT-proBNP降幅达30%人群的差异Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高>30%时间(天数)0100200

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

主要研究终点：两组治疗后NT70

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降超过30%的患者比例显著增多

--JACC2013项目指标试验组对照组下降率超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)

合计244247两组比较

P<0.001％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)试验组（244例）对照组（247例）

中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究

治疗组NT-proBNP下降71左室射血分数治疗后显著提高试验组对照组（%）项目指标试验组对照组基线Mean(SD)31.85(641)31.86(6.46)访视4Mean(SD)38.31(9.21)36.28(9.72)访视4与基线差值Mean(SD)6.33(8.60)3.89(8.41)组内访视4与基线比较P值<0.001<0.001访视4与基线差值两组比较

P值0.001访视4与基线变化率

Mean(SD)0.23(0.33)0.14.(0.28)组内访视4与基线变化率比较

P值<0.001<0.001

两组访视4与基线变化率比较P值0.001

左室射血分数基线访视4左室射血分数治疗后显著提高试验组对照组（%）项目指标试验组对72两组复合终点事件发生率项目指标试验组对照组复合终点事件无n(%)233(95.49%)220(89.07%)

有n(%)11(4.51%)27(10.93%)两组比较P0.008

复合终点事件分类比较复合终点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院02因心衰症状、体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡00脑卒中11总和1127两组复合终点事件发生率项目指标试验组对照组复合终点无n(%)73两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目指标试验组对照组基线Mean(SD)66.54(10.13)66.63(10.67)访视4Mean(SD)64.75(10.73)65.02(10.50)访视4与基线差值Mean(SD)-1.74-1.11组内访视4与基线比较P值<0.001<0.001访视4与基线差值两组比较P值0.535访视4与基线变化率Mean(SD)-0.03-0.01组内访视4与基线变化率比较P值<0.001<0.001两组访视4与基线变化率比较P值0.519左室舒张末期内径（mm)基线访视4试验组对照组两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目指标试验组对照组基线Me74新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用基线钠<130mEq/L对象在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率托伐普坦值得讨论的议题ACTIVinCHFCARRESS-HFStudy用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，一高可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂HazardRatio:1.基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HasselbladV,etal.解決容量超负荷的新思考方法抑制神经内分泌系统过度激活为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。不用频繁检测电解质和血气β阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量利尿剂是心衰住院患者最常用的药物

芪苈强心胶囊的利尿作用临床经验提示，该药有良好的利尿作用可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过75DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR76

抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,77

利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率

(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05利钠排尿，对K+及SCr无影响资MarcusL781.奈西立肽使气急症状减少2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.奈西立肽应用不会使肾功能恶化。

临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果

ASCEND-HF试验结果ASCEND-HF试验结果79超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的专家共识超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的80VascularSpaceUFVascularSpaceInterstitialSpace(edema)NaNaNaNaKPH2OKPPR

血液超滤替代利尿快速单超脱水比常规血透

超滤具有更好的耐受性超滤-心衰的容量管理VascularUFVascularInterstitial81小膜面积滤器0.1-0.3m2

低血流速度(10-50ml/min)低体外循环容积65ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识小膜面积滤器0.1-0.3m2低血流速度(10-5082

SAFEStudyEUPHORIAStudyRAPID-CHFStudyUNLOADStudyCARRESS-HFStudy结果显示，新型血液滤过装置实现机械性利尿治疗心衰安全有效，能有效缓解钠水潴留、缩短住院时程、降低再住院率急性心衰的容量管理SAFEStudy结果显示，新型血液滤过装置实8384中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究主要疗效评价指标基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分样本量270例，试验组：对照组=1:1研究周期2015.5-2015.8牵头单位阜外心血管病医院、北京大学第一医院36中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究主要疗效评价指标84新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌利钠排尿，对K+及SCr无影响270例，试验组：对照组=1:1EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者急性心力衰竭伴体液潴留

可选择的治疗策略DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂抑制神经内分泌系统过度激活托伐普坦不影响总体生存率总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.＞160mg（n=204）低血流速度(10-50ml/min)CongestiveHeartFailure.MonthsinStudy中华医学会心血管病学分会,等.利尿剂的局限性：

ESCAPE研究:利尿剂剂量和死亡率关系消除液体潴留是金三角发挥作用的基础外周浅表静脉或中心静脉穿刺不用频繁检测电解质和血气两组访视4与基线变化率资丁AndrewJ,Burger,etal.

超滤的重要作用-利钠

体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，超滤清除钠的能力优于利尿剂。新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过85心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者利尿剂抵抗或利尿效果不满意心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗86急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的87

总结心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿剂托伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法总结心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于88

主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法新型利尿剂应用超滤技术的社用主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义8990主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用中等剂量，在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法42利尿剂的应用方法

EVEREST试验:心衰伴低钠血症患者基线钠<130mEq/L对象

(意向性分析人群总体心血管病死率/病残率(意向性分析)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰剂托伐普坦基线钠≥130mEq/L对象(意向性分析人群)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124

2034

1784

1424

1095

844

580

398

235

95

2007

1748

1415

10