天然药物化学萜类和挥发油

第六章萜类和

挥发油

TerpenoidsandVolatileoils(Essentialoils)本章小结:一、萜类的定义及分类二、单萜（特殊单萜及其性质）三、倍半萜（愈创木内酯及薁类）四、挥发油（组成、提取、分离）

五、几个重要的二萜化合物第一节概述骨架庞杂；种类繁多；数量巨大；结构千变万化；广泛生物活性。一、萜的定义和分类

定义：由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合(C5H8)n通式的衍生物称为萜类(terpenes)化合物。分类:

根据n的不同分类如下表

n碳原子数名称分布

15半萜植物叶

210单萜挥发油

315倍半萜挥发油

420二萜树脂,植物醇，苦味质等

525二倍半萜海绵,病菌及昆

虫的代谢产物

630三萜皂苷，树脂，植物乳汁等

840

四萜植物胡萝卜素类

二.萜类化合物的异戊二烯定则和生源（一）经验的异戊二烯定则：萜类化合物的碳架是由异戊二烯经首尾相连而成。(Wallach提出,1987年)

许多萜类化合物无法用异戊二烯的基本单元来划分。植物的代谢产物中也很难找到异戊二烯的存在。

艾里木酚酮扁柏酚

(C15H20O)(C10H12O2)不符合

（二）生源的异戊二烯法则（首先由Ruzicka提出）认为萜类化合物是经甲戊二羟酸(MVA)途径衍生的一类化合物。参看教材P217-18第二节单萜(monoterpenoids)

一.

概述定义:单萜类化合物一般指基本骨架由二个异戊二烯或异戊烷头尾相联接而成的一类化合物。分子通式C10H16。是组成挥发油的主要成分之一。分布:存在于木兰科、樟科、桃金娘科、芸香科、龙脑科、唇形科、菊科等植物中,我国资源十分丰富。

分类:按其骨架的碳环数分类:无环型,单环型,双环型,三环型等。

二.几个重要的单萜及应用:

1.樟脑(camphor)白色结晶性粉末或无色透明硬块，存在于樟树的挥发油中，具有特殊钻透性芳香气味。是最早自中草药中分得的有效成分之一,至今仍在临床使用，用作病人危重时的复苏药。

我国产的天然樟脑产量占世界第一位，在医药上，樟脑作为刺激剂和强心药。临床用作病人危重时的复苏药。卫生球的主成分之一。樟脑

2.

薄荷醇（menthol)薄荷和欧薄荷挥发油中的主要组成成分。其左旋体（l-menthol）习称薄荷脑，为白色块状或针状结晶。用作芳香剂、驱风药在医药工业及食品工业中广泛应用。

l-薄荷醇(l-menthol)

清凉油成分

3.龙脑（borneol）俗称“冰片”，又称樟醇，可看作樟脑的还原产物，具有似胡椒而又似薄荷的香气，有升华性。有发汗、兴奋、镇痉和防止虫腐蚀等作用。

l-龙脑d-龙脑苏冰滴丸：冠心病、心绞痛

三.特殊的单萜化合物:

（一）卓酚酮类(Troponoides)

Troponoides是一类变形的单萜,但他们的碳架不符合异戊二烯定则。

扁柏素γ-崖柏素抗菌作用

Troponoides性质：

1.由于羰基的存在使七元环具有一定的芳香性，具有酚的通性。

2.酚-OH显较强的酸性,其酸性介于酚类和羧酸之间，即酚<卓酚酮<羧酸。易于甲基化，但不易于酰化。

3.分子中的羰基类似于羧酸中羰基的性质，但不能和一般羰基试剂反应。

IR:>C=O1600~1650cm-1

-OH3100~3200cm-1

能与多种金属离子络合，产生鲜明色调的颜色反应。用于鉴别卓酚酮类化合物。如：Fe3+、Cu2+、Ni+等。

（二）环烯醚萜类化合物(iridoids)

A.定义:环烯醚萜是蚁臭二醛的缩醛衍生物。分子中具有环戊烷结构单元，属单萜衍生物。蚁臭二醛烯醇式蚁臭二醛环烯醚萜醇

B.分类：secoiridoid

C.几个重要的环烯醚萜

（1）环烯醚萜苷类

~~~~~~~~清热泻火，凉血利胆促进胆汁分泌（2）4-去甲环烯醚萜苷类

梓醇

降血糖利尿

（3）裂环环烯醚萜苷类

龙胆苦苷

泻肝胆实火，除下焦湿热的主药

D.理化性质：（1）.多数为白色结晶性固体或无定形具吸湿性粉末。味苦，具旋光性（C1,C5,C9为手性碳原子)。（2）.分子量不大，且往往含有极性功能基。所以在溶解性方面虽然苷元比苷的亲脂性强，但总的来讲都偏于亲水性。易溶于乙醇、丙酮、正丁醇，难溶于氯仿、苯、石油醚等亲脂性有机溶剂。

（3）.环烯醚萜苷类化合物对酸很敏感,苷键易被酸水解,苷元具有半缩醛结构,性质活泼,容易发生氧化聚合等反应,产生各种不同颜色的沉淀。

环烯醚萜苷

难于得到原来的苷元，而水解生成苷元氧化聚合后的产物，产生各种不同颜色的沉淀。如：桃叶珊瑚苷、车叶草苷和梓苷水解后均得到黑色沉淀。H+

酸、碱、热作用下分解或聚合反应，使植物组织呈色。如在炮炙过程中，植物药组织易变黑者,常常可作为提示有环烯醚萜苷存在的线索。如玄参,地黄等。

（4）颜色反应:该类成分定性鉴别方法a.环烯醚萜化合物+氨基酸→蓝紫色沉淀

(与皮肤接触能使皮肤染成蓝色）

C.环烯醚萜化合物+Shear试剂→产生颜色反应(黄色→棕色→深绿色）(Shear试剂:浓盐酸与苯胺按比1:15的混合液)D.苷阳性，说明有糖

Molish试剂

第三节倍半萜类

（Sesquiterpenoids）

一.概述定义：倍半萜是由三个异戊二烯首尾相连而成的一类化合物。分子中含有15个碳原子，通式C15H24。

骨架超过200种，化合物几千种分布及应用：广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中。倍半萜是挥发油高沸点部分的主要成分,其含氧衍生物多具有较强的香气和生物活性,是医药、食品、化妆品工业的重要原料。分类：（1）按结构分：按其结构碳环数分类有：无环型、单环型、双环型、三环型、四环型。（2）按含氧官能团分：

倍半萜醇、醛、酮、酸、过氧化物及内酯等。

二.重要的倍半萜类化合物

1

无环倍半萜

高级香料原料金合欢香茅Thai-food:冬阴功2单环倍半萜

3.双环倍半萜

双环倍半萜结构类型很多山道年是强力驱蛔剂但服用过量产生毒性，已被淘汰青蒿素是我国发现的抗疟新药

三．薁类及其衍生物

（azulenoids）

1.定义：凡具有五元与七元骈合而成的芳香骨架称为薁(azulene)。

12345678C5-C7

具有1,4-二甲基-7-异丙基的五元与七元骈合的结构骨架称为愈创木烷(guaiane)，为薁类的还原产物。147抗癌OO2.理化性质:(1).Azulenoids多具有兰色、紫色、绿色等美丽的颜色（挥发油中高沸点部分）。

(2).Azulenoids溶于有机溶剂,不溶于水,但能溶于强酸,加水稀释后又可以析出。可用60~65%硫酸或磷酸提取。

(3).Azulenoids能与苦味酸或三硝基苯试剂产生具有敏锐熔点的azulenoids络合物结晶，利用此性质来鉴定azulenoids。

(4).Azulenoids的化学检测方法:Br2/CHCl3

研究实例青蒿素

我国是青蒿素的发明国，青蒿素是我国现在唯一被世界卫生组织（WHO）列入基本用药目录的药物。青蒿素的发现在中国当代中药发展史上具有特殊的地位，被国外专家誉为“20世纪后半叶最伟大的发明”。

一、植物来源：黄花蒿(ArtemisiaaunuaL.)

东晋葛洪《肘后备急方》最早有用青蒿治疗疟疾的记载:“以青蒿一握，水二升渍，绞取汁尽服之，以治寒热诸疟”。明朝李时珍《本草纲目》则明确指出青蒿可治“疟疾寒热”。宋代《圣济总录》有用“青蒿汤”、元代《丹溪心法》有“截疟青蒿丸”、明《普济方》有“青蒿散”、“祛疟神应丸”等，皆以青蒿复方配伍治疗疟疾

。历代医家的治疗经验为现代青蒿素的抗疟研究提供了丰富的临床依据.

二、主要化学成分

三、提取分离青蒿素artemisinin来源：菊科植物黄花蒿ArtemisiaannuaL.青蒿素的发现：源于历史书籍-入药五十二病方，神农本草经，大关本草，本草纲目

1964年--我国抗疟药的研究

1969年--研究青蒿在内的中药筛选

1971年--青蒿乙醇冷浸部位有效

1972年--得到单体青蒿素

1974年--临床应用成功治疗

1976年--X射线衍射确定过氧基的倍半萜内酯（无N)

开始全国性的资源，生产工艺，质量标准,药理，临床，制剂，化学合成

1986-1987年--蒿甲醚油针剂，青蒿琥酯钠盐的水针剂，青蒿素栓剂-一类新药（中国批准生产）

1989年--WHO同意青蒿素衍生物在国外进行临床试验

1995年—蒿甲醚列为世界药典

2001年--青蒿素复方治疗-WHO推荐为抗疟基本疗法现状-5种抗疟新药2007年--全球第三大制药公司Sanofi-Aventis已经决定生产新的青蒿素－阿菲地喹片剂，巴西Far-Manguinhos公司将生产青蒿素－甲氟喹片剂

(两药同一片剂）青蒿素的生产化学合成萜类生物合成途径复杂1983年Schmid报道全合成路线—多步骤，产率低，无商业可行性半合成：青蒿酸，青蒿素B8-10%，可行性代谢途径乙酰辅酶AFDPFarnesyldiphosphate青蒿酸二氢青蒿酸青蒿素FDP合酶倍半萜环化酶内酯氧化酶生物合成青蒿素的生产现仍来源于植物植物来源采收〉0.4%有价值（通常0.01%-1%）部位叶

〉枝嫩叶〉老叶生长盛期至花蕾期晴天中午12时-16时20世纪80年代末：选种，京厦1号—含量1%特点：青蒿素不溶于水，使用低极性有机溶剂植物来源汽油法乙醚法稀醇法提取方法超临界流体萃取微波萃取青蒿素的生产青蒿素衍生物的制备artemisininderivatives必需基团增效基团青蒿素双氢青蒿素醚类衍生物酯类衍生物碳酸酯衍生物〈〈〈〈活性顺序青蒿素的测定高效，灵敏的检测方法是各项工作中的“眼睛”过氧基团，内酯：酸碱热敏感薄层色谱扫描法TLCS气相色谱法GC柱前衍生化-HPLC法HPLC-ECD法（电化学）超临界流体色谱法放射免疫法RIA和ELISA分析方法常规非常规青蒿素的测定薄层色谱扫描法TLCS分离效率低，易受干扰，还需显色灵敏度低气相色谱法GC柱前衍生化-HPLC法HPLC-ECD法（电化学）超临界流体色谱法青蒿素180度时分解，不方便。用GC/MSGC/MS/MS测定其降解产物分子结构无共轭基团，故用HPLC-UCV很难。先碱化开环后调酸性在260nm测定。受限制结构中过氧桥能在还原电极上响应而被检测。灵敏度极高，是UV的100倍，GC的10倍.适合体内代谢动力学，生合成等方面的检测。不受其他物质的干扰SFE-SFC-FID（加入MeOH改性剂的CO2在50℃低压15MPa提取，经毛细管柱低温（100℃）快速（20min)分离后用FID检测.优于GCRIA和ELISA比上述更高的灵敏度和更强的专属性。缺点是昂贵，放射性危险，费力放射免疫法RIA和ELISA青蒿素及其衍生物的制剂药物组成剂型作用特点青蒿素栓剂生物利用度得到提高，但复燃率高蒿甲醚注射剂片剂胶囊抗疟活性比青蒿素大6倍青蒿琥酯片剂针剂栓剂适用于脑型疟疾及各种危重疟疾的抢救二氢青蒿素片剂对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有较好疗效蒿甲醚，木芴醇片剂片剂适应症广，治愈率高，抗性小复燃率低，治愈率高二氢青蒿素，哌喹四、结构测定mp.156~7℃,[]+66.3(C=1.64,CHCl3),HRMS282.1472

(M+).

元素分析：

C63.72%,H7.86%,C15H22O5。

IR:cm-1:1745(-CO-O-)；831,881，

1115(-O-O-)。

1H-NMR(CCl4,):0.93(3H,d,J=6Hz,14-CH3),1.06(3H,d,J=6Hz,13-CH3),1.36(3H,s,15-CH3),3.26(1H,m,11-H),5.68(s,1H,5-H)。去偶实验：照射3.26(m),1.06变成s,照射1.06时，3.26变成d,示互相偶合。

CC145d925

×t235.3t1025.1△d337t1150d479.5s12172s593.5d1319q6105s1412q732.5△d1523q835×t13C-NMR:制剂：注射剂、栓剂、口服剂第四节二萜类及二倍半萜类

二萜类化合物

(diterpenoids)

（一）概述定义：

二萜类化合物是由四个异戊二烯单位构成，含20个碳原子的化合物,分子式可用(C5H8)4通式代表.

（一）概述物理性质：

分子量大、挥发性低。大多数不能随水蒸汽蒸馏。并很少在挥发油中出现。分类：1.链状二萜：自然界存在不多2.单环二萜：维生素A(存在于鱼的肝脏)3.双环二萜：为数众多，含氧衍生物(主要是内酯)具有多方面显著的生物活性。4.三环二萜：雷公藤内酯、紫杉醇、丹参酮等。5.四环二萜：阿替烷型、贝壳杉烷型、大戟烷型等。

（二）.重要的二萜化合物

急性菌痢、胃肠炎、咽喉炎、感冒发热

用于上呼吸道感染、细菌性痢疾

注射剂

银杏中根皮及叶的强苦味成分，有A、B、C、M、J等（ginkgolidesA,B,C,M,J)等多种内酯。银杏内酯类可作为拮抗血小板活化因子，跟银杏双黄酮是银杏制剂中的主要有效成分，是治疗脑血管疾病的有效药物

抗肿瘤作用有望成为新一代的抗肿瘤药物治疗心绞痛效果显著，副作用小菲醌（邻菲醌），三环二萜类衍生物

总销售额已经超过20亿美元90年代国际上抗肿瘤三大成就之一重要的有机中间体广泛应用于医药、增塑剂、除草剂、涂料和农药的合成

对映-贝壳杉烷型

治疗心律失常05年已获得新药证书及生产批准文号，正式投产上市。---二萜类生物碱盐酸关附甲素注射液（商品名：达芬齐芯注射液）二倍半萜类化合物

（sesterterpenoids）指分子通式为(C5H8)5的化合物。数量少,主要存在于菌类,地衣,海绵及某些昆虫的分泌物中.如：蛇孢假壳素A；呋喃海绵素-3结构复杂的多环化合物第五节萜类化合物的理化性质一.物理性质1.形态：单萜和倍半萜多为具有特殊香气的油状液体，在常温下可以挥发，或为低熔点固体。二萜和二倍半萜多为结晶性固体。味苦。旋光和折光性。

2.溶解度萜类化合物亲脂性强，易溶于醇及脂溶性有机溶剂，难溶于水。单萜和倍半萜能随水蒸气蒸馏。

具内酯结构的萜类化合物能溶于碱水，酸化后，又从水中析出。此性质可用于内酯结构的萜类化合物的分离与纯化。

萜类的苷化合物具有一定的亲水性。

二.化学性质（一）.加成反应⑴.双键加成反应：在冰水中析出结晶性加成产物

⑵.与溴加成反应

⑶.与亚硝酰氯反应不饱和萜类的鉴别浓

六氢吡啶用于鉴定亚硝基胺类有一定的结晶形状和一定的物理常数

⑷.Diels-Alder加成反应共轭双键的萜类化合物结晶形加成产物

2.羰基加成反应p245

a.与亚硫酸氢钠加成。

b.与硝基苯肼加成。

c.与吉拉德试剂加成。自学~~（二）氧化反应常用的氧化剂有臭氧、铬酸（三氧化铬）、四醋酸铅、高锰酸钾和二氧化硒等。可用来测定分子中双键的位置，亦可用于萜类化合物的醛酮合成

（三）.脱氢反应（四）.分子重排反应p248薄荷酮是研究萜类化学结构中是一种很有价值的反应，特别是在早期研究萜类化合物母核骨架时具有重要意义自学~~第六节萜类化合物的提取分离一.萜类的提取（环烯醚萜、倍半萜、二萜）1.溶剂提取法

药材甲醇或乙醇提取减压浓缩浸膏水溶正丁醇苷类化合物非苷类化合物EtOAc单萜和倍半萜为挥发油的组成部分，将在挥发油中介绍

2.碱提取酸沉淀法内酯化合物的提取。3.吸附法（1）活性炭吸附法（2）大孔树脂吸附法:甜叶菊苷

二.萜类的分离1.结晶法分离2.柱色谱分离吸附剂：硅胶、氧化铝、硝酸银柱色谱流动相：非极性有机溶剂，常用石油醚-乙酸乙酯、石油醚-丙酮、氯仿-甲醇。3.利用结构中特殊功能团进行分离萜类化合物的提取分离流程图：萜类化合物的提取分离流程图：

第七节挥发油

(Volatileoils)

精油(Essentialoils)一.概述

1.定义：

挥发油又称精油，是一类具有芳香气味，在常温下能挥发，可随水蒸汽蒸馏得到的与水不相混溶的油状成分的总称。

2.分布：在植物界分布较广，如：菊科（菊花）、芸香科（花椒，橙，桔，柠檬）、伞形科（小茴香，川芎，柴胡）、唇形科（薄荷）、樟科（樟，肉桂）、木兰科（八角茴香，玉兰）等。主要存在于植物的花蕾、茎叶和根茎中，其中，多数贮存于花瓣，以花朵含苞待放之际，贮存量最高。3.生理活性：止咳平喘、祛痰发汗、驱风解表、消炎镇痛、抗菌杀虫。

二、通性和化学组成1、通性：

（1）常温下可挥发，能随水蒸汽蒸馏；（2）具有特殊气味（香气）；（3）常温下多为油状液体，低温可析出固体；（4）大多无色，少数有特殊颜色；麝香草油为红色，佛手油为绿色，洋甘菊因含奥类而呈兰色。

（5）物理常数：比重，沸点，旋光，有较高的折光率（1.4~1.6）;（6）易溶于有机溶剂，不溶或难溶于水；（7）挥发油对于空气、日光及温度的影响均较敏感，易于分解变质（尤其不含氧萜类）。2、组成：混合物，成分复杂(十几种~一百多种)

(1)萜类化合物（最多）---单萜、倍半萜、含氧衍生物松节油-80%薄荷油-8%樟脑油-50%(2)芳香族化合物(3)小分子脂肪族化合物松节油桂花鱼脂草(4)其他类化合物三、提取与分离

(一)提取

1.蒸馏法提取挥发油最常用的方法蒸馏法得到的蒸出液均因油水共存，形成乳浊液可采用盐析法使挥发油自水中析出或盐析后用Et2O、苯等萃取或重蒸一次，分去杂质2.溶剂提取法

低沸点有机溶剂提取:如石油醚、乙醚、二硫化碳等提取。此法脂溶性杂质较多，需进一步精制。3．冷压榨法

适用于(新鲜原料)挥发油含量较高的材料，如鲜桔皮、柠檬皮等。4．吸收法

用豚脂和牛脂作吸收剂，制成香脂。

名贵挥发油的提取，如玫瑰油、茉莉花油等。

5．超临界流体萃取法(SCFE)SupercriticalFluidExtraction

当一种物质处于临界温度与临界压力以上的状态下，形成即非液体又非气体的单一相态，称超临界流体。利用一种物质在超临界区域形成的流体进行提取的方法称SCFE。

原理:

超临界流体萃取分离过程的原理是利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系,即利用压力和温度对超临界流体的溶解能力的影响而进行的.

优点:1.低温下进行，防止氧化、热解，提高品质;2.干净;3.效率高,能耗低;4.安全;5.价廉.

缺点：工艺技术要求高、设备费用投资大(二)挥发油的分离方法常用：冷冻法、分馏法、化学方法和色谱法。1.冷冻处理：

将挥发油置于低温下可析出结晶。一般先置于0℃，如无结晶析出再置于-20℃。如：薄荷油冷至-10℃12小时可析出第一批粗脑，油再在-20℃冷冻24小时可析出第二批粗脑，粗脑加热熔融在0℃冷冻即得较纯薄荷脑（重结晶）。

2．分馏法

利用被分离物质沸点的差异进行蒸馏分离。但分馏得到的往往还是混合物，需进一步精馏或冷冻结晶处理后有可能得到单体成分。—————————————————

萜类常压下沸点oC

单萜（双环，一个双键）150~170单萜（单环，二个双键）170~180单萜（无环，三个双键）180~200含氧单萜200~230倍半萜及含氧物230~300———————————————沸点：酸>醇>醛>酮>醚分子量及不饱和度有关3．化学方法

(1)碱性成分的分离

酸提碱沉(2)酸性成分的分离碱提酸沉(3)羰基化合物的分离

醛酮类化合物能与多数羰基试剂形成加成物,如缩氨脲、肟、2,4-二硝基苯腙、Girard腙、亚硫酸氢钠加成物等进行分离。

亚硫酸氢钠只能与醛类和甲基酮类形成加成物；

Girard试剂则对所有羰基化合物都能适用。亚硫酸氢钠法（醛类和甲基酮类）长时间or温度过高双键加成产物回流1小时H+Girard试剂法：适用于所有的羰基化合物回流1小时H+H+(4)醇类化合物的分离

邻苯二甲酸酐或丙二酰氯等试剂

使醇酰化,形成单酸酯后用碳酸氢钠

水溶液萃取,再皂化回收原来的醇。NaOH邻苯二甲酸酐酸性邻苯二甲酸萜醇酯萜醇醇酰化(5)其他成分的分离薁类和醚类可与浓盐酸形成羊盐易于结晶而分离。萜烯类可与Br2,HCl,HBr等加成为结晶而分离。

4．色谱分离法

A、吸附色谱CC；TLC

吸附剂：中性氧化铝；硅胶

洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯--梯度洗脱