食管癌中真核翻译起始因子5A2的表达及与预后的相关性

食管癌中真核翻译起始因子5A2的表达及与预后的相关性陈杰伟;陈克明;蔡小嘉;张新科;刘君;蔡木炎;肖永波5A2(EIF5A2)在食管鳞状细胞癌(ESCC)中EIF5A2135135ESCC68,Pearson'sEIF5A2T(P=0.006)、淋巴结转移(P=0.031)、临床分期(P=0.026)显著相关;CoxEIF5A2ESCC72.551.7P＜0.05).[结论]EIF5A2ESCCESCC.%[ObjectiveToinvestigatetheexpressionofeukaryotictranslationinitiationfactor5A2(EIF5A2)anditsclinicalsignificanceinesophagealsquamouscellcarcinoma(ESCC).[Methods]ImmunohistochemistrywasusedtodetecttheexpressionofEIF5A2proteinin135casesofesophagealsquamouscellcarcinoma,andanalyzedthecorrelationbetweentheexpressionofEIF5A2proteinandclinicopathologicalparameters,anditsprognosisvalue.[Results]Immunohistochemicalanalysisshowedthat68caseswereoverexpressedin135casesofESCC.Pearson'schi-squaretestindicatedthattheexpressionofEIF5A2inESCCwassignificantlycorrelatedwithTstage(P=0.006),lymphnodemetastasis(P=0.031)andclinicstage(P=0.026).TheCoxproportionalhazardmodelanalysisshowedthatEIF5A2wasanindependentprognosticriskfactorforESCCpatients.Kaplan-Meieranalysisshowedthatthemediansurvivaltimeofpatientswiththelowexpressionwas72.5months,whichwassignificantlyhigherthanthatofpatientswiththehighexpression,themediansurvivaltimeofitare51.7months(P＜0.05).[Conclusion]TheoverexpressionofEIF5A2maycontributetothedevelopmentandprogressionofESCCandEIFSA2couldbeanovelpotentialprognosticmarkerforESCC.【期刊名称】《中山大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2017(038)004【总页数】5页(P512-516)【关键词】EIF5A2;食管鳞状细胞癌;免疫组化;预后【作者】陈杰伟;陈克明;蔡小嘉;张新科;刘君;蔡木炎;肖永波【作者单位】华南肿瘤国家重点实验室//中山大学肿瘤防治中心病理科,广东广州510060;华南肿瘤国家重点实验室//中山大学肿瘤防治中心病理科,广东广州510060510120;华南肿瘤国家重点实验室//510060//510060//中山510060;华南肿瘤国家重点实验室//中山大学510060【正文语种】中文【中图分类】R735.1食管癌是全球八大最常见的恶性肿瘤之一，2012年食管癌有45.6万新增病例，同时每年约有40万人死于此病［1］。在我国，90%以上的食管癌为鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinomaESCC），尽管发病率和死亡率在过去十年内有所减少［2］，但早期诊断困难、临床治疗效果有限、复发频繁导致食管癌患者普遍预后较差［3］25%左右［4］。真核翻5A2（EukaryoticTranslationinitiationfactor-5A2，EIF5A2）是EIF5AEIF5AmRNA降解，细胞凋亡等密切相关［5］，EIF5A2EIF5A822001年关新元等从卵巢癌细胞株鉴定和克隆出的一个新基因［6］。EIF5A2EIF5A2ESCCEIF5A2ESCC病例临床资料及随访20002012135ESCC2000WHO2002TNM免疫组化染色EIF5A2EnVision3μm，60℃2h，二甲苯脱蜡，梯度酒精水化，蒸馏水漂洗，pH6.0盐缓冲液高压修复2.5min，流水冷却，免疫组化笔画圈，PBS漂洗2min×5次，一抗（EIF5A2，Abcam，稀释浓度1∶100）37℃孵育50min，PBS缓冲液漂洗2min×5次，3%H2O2浸泡10min消除内源性过氧化物酶，PBS漂洗2min×5（DAKO，K5007）37℃30minPBS2min×5次，DAB显色5～7min（镜下控制），流水冲洗，苏木素复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。免疫组化结果判断由两位经验丰富的病理医师进行独立评估免疫组织化学结果。肿瘤阳性细胞数用百分数（%）表示，染色强度用（-、+、++、+++）表示；“-”为0分，“+”100200300统计学处理采用SPSS16.0统计软件，运用Pearson卡方检验分析EIF5A2蛋白高低表达与临床病理参数的相关性，Kaplan-Meier法建立生存曲线，进一步比较高低表达两组之间中位生存时间的差异，再用Cox比例风险模型进行多因素分析，双侧P＜0.05被认为具有统计学意义。EIF5A2135ESCC免疫组化结果显示：EIF5A2蛋白定位于细胞浆；免疫组化染色评估，可将EIF5A2蛋白在ESCC组织中的表达强度不同分为阴性（-）、弱阳性（+）、中等阳性（++）和强阳性（+++；图1）。EIF5A2ESCCEIF5A2ESCC1000240，9750EIF5A2100，因此，定义≥100EIF5A2100低表达组；135例ESCC患者石蜡组织中50.4%（68/135）存在EIF5A2蛋白高表达。ESCCEIF5A2卡方检验显示，ESCCEIF5A2p（T3+T4）ESCC（P=0.006），有淋巴结转移的患者高表达率显著高于无淋巴结转移的患者（P=0.031），期患者的高表达率显著高于Ⅰ+Ⅱ期患者（P=0.0261）。ESCCEIF5A28ESCC（P=0.032）、N（P=0.012）、M分期（P=0.000）、临床分期（P=0.043）、EIF5A2表达水平（P=0.002）均为影响患者术后生存时间的危险因素（表2）。EIF5A2ESCC通过Kaplan-Meier分析并绘制高表达组患者与低表达组患者的生存曲线（图2）。结果显示EIF5A2低表达组患者中位生存期72.5个月，显著高于高表达组患者的51.7（P＜0.05）CoxEIF5A2ESCC（HR：1.714，95%CI：0.860-3.416；P=0.0013）。近几年的研究表明，EIF5A2作为EIF5A家族的两个亚型之一，被确认为致癌蛋白，在多种肿瘤的恶性进展及预后方面具有重要的作用［16］。在本研究中可以发现，一方面，随着EIF5A2蛋白在ESCC组织中的表达升高，ESCC患者的生存时间呈下降趋势，高表达组患者的中位生存期51.7个月，明显低于低表达组72.5个月；另一方面，EIF5A2的表达与ESCC患者T分期、有无淋巴结转移、临床分期显著相关（P＜0.05）。这些结果显示，在食管鳞状细胞癌中，EIF5A2可能参与了ESCC的发生与发展；可能与肿瘤增殖，侵袭和转移密切相关。进一步Cox回归多因素比例风险模型分析发现，过表达EIF5A2蛋白的ESCC患者预后不良，表明EIF5A2是ESCC患者预后不良的有效的独立预测指标。近几年EIF5A2相关研究表明，在卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、肺癌和胃癌等恶性肿瘤进展中，过表达EIF5A2蛋白的肿瘤患者预后不佳［8-13，17-18］，这与我们的研究观点一致。Meng等［17］研究发现，EIF5A2在胃癌中的表达与肿瘤转移相关基因密切相关，表明EIF5A2与胃癌的转移、预后相关。Wei等［18］研究发现，敲除EIF5A2基因可以抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力同时抑制体内潜在性转移和反转上皮-间EIF5A2组织发生上皮-间质转化；另外，EIF5A2-βEIF5A2袭和淋巴结转移等也被发现在肝癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌等疾病进展过程中［8-15，17-18］。然而，ESCC组织中的EIF5A2作用机制尚未十分明确，目前Li等［19］发现过表达的EIF5A2通过增加低氧诱导结合蛋白α介导的信号通路促进ESCC的转移和血管生成。本研究数据表明，EIF5A2的蛋白表达水平与ESCC肿瘤侵袭和淋巴结转移密切相关，但其中作用机制尚待进一步研究。本研究结果表明EIF5A2蛋白高表达组的ESCC患者总体生存时间短、预后差，提示EIF5A2蛋白高表达组的ESCC患者在放疗敏感性、治疗应答率及缓解率等方面与低表达组存在差异。EIF5A2ESCC的指标，可以为临床医生对ESCC患者进行放疗剂量选择等制定合理的个性化的放疗方案提供依据，同时为精准治疗提供研究基础。综上所述EIF5A2是影响ESCC患者预后的独立因素，与ESCC的发生发展密切相关；EIF5A2是一种很有前景的预后诊断标记物并有望成为抗癌治疗的分子靶标。参考文献:［1］TorreLA，BrayF，SiegelRL，etal.Globalcancersta⁃tistics，2012［J］.CACancerJClin，2015，65（2）：87-108.［2］ChenW，ZhengR，BaadePD，etal.CancerstatisticsinChina，2015［J］.CACancerJClin，2016，66（2）：115-132.［3］WhitemanDC，AppleyardM，BahinFF，etal.Austra⁃lianclinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofBarrett′sesophagusandearlyesophagealadenocarcinoma［J］.JGastroenterolHepatol，2015，30（5）：804-820.［4］HerskovicA，RussellW，LiptayM，etal.Esophagealcarcinomaadvancesintreatmentresultsforlocallyad⁃vanceddisease：Review［J］.AnnOncol，2012，23（5）：1095-1103.［5］MathewsMB，HersheyJW.ThetranslationfactoreIF5Aandhumancancer［J］.BiochimBiophysActa，2015，1849（7）：836-844.［6］GuanXY，ShamJS，TangTC，etal.Isolationofacandidateoncogenewithinafrequentlyamplifiedre⁃gionat3q26inovariancancer［J］.CancerRes，2001，61（9）：3806-3809.［7］孟庆彬，于健春，马志强，等.EIF5A2在肿瘤中的作用研究进展［J］.基础医学与临床，2013，33（1）：123-125.MengQB，YuJC，MaZQ，etal.TheprogressofstudiesontheroleofEIF5A2inhumancancer［J］.BasicClinMed，2013，33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