免疫-11 .体液应答

体液免疫应答HumoralImmuneResponses张君1一、体液免疫应答简介

HumoralImmuneResponse（一）概念：外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性B细胞活化、增殖、并最终分化为浆细胞，产生抗体的过程称为体液免疫应答。（二）参与细胞：抗体产生细胞：B-1,B-2

多数情况下，需要Th细胞辅助

DC致敏B细胞,并维持B细胞的记忆。（三）发生部位：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织2(四)B细胞接触抗原的方式：

游离的抗原；

淋巴滤泡中的FDC通过补体受体和IgFc受体捕获抗原，长时间置于细胞表面，致敏B细胞。BCR对抗原的识别与TCR识别抗原有所不同：1.BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物2.BCR可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象3.BCR识别的抗原无需经APC的加工和处理，也无MHC限制性。

FollicularDCFDCBCELLS3

B细胞的分类

（ClassficationofBcells）B-1细胞B-2细胞41、B-1细胞

B-1CellsB-1细胞：CD5+,sIgM+,sIgD-;

主要产生IgM,识别细菌多糖类物质；易发生交叉反应；天然抗体的主要产生细胞；活化不依赖Th的帮助。

5

CD5-,sIgM+,sIgD＋，通常所指的B细胞;

占外周血淋巴细胞总数的30％；

主要位于周围免疫器官的淋巴滤泡中。

2、B-2细胞6B-2细胞重要的膜分子

BCR复合分子：sIgD，sIgM与Igα（CD79α）

和Igβ（CD79β）组成

BCR辅助受体：CD19,21,81，转导活化信号

抗原呈递与共刺激分子：MHC-II,B7

参与抗体产生和类别转换的分子：CD407TI抗原和TD抗原

TIAntigenandTDAntigenTI抗原：不依赖Th细胞辅助、能独立诱导B细胞产生抗体的物质；

TI－1：低浓度时，同时与BCR和丝裂原受体结合；

TI－2：适当间隔、高度重复的B细胞表位,造成BCR交联。TD抗原：产生抗体时，依赖Th细胞辅助的物质。8LPS

LPS受体多效价抗原TI-1和TI-2抗原

TI-1抗原

TI-2抗原

信号转导

信号转导B细胞诱导产生低亲和力IgM激活B-1细胞9101212CD40/CD40LB1细胞B2细胞Th细胞TI-1抗原TD抗原

TI与TD抗原CD411TD抗原TI-1抗原TI-2抗原诱导婴幼儿抗体应答++-刺激无胸腺小鼠产生抗体-++无T细胞条件下的抗体应答-+-T细胞辅助+--多克隆B细胞激活-+-对重复序列的需要--+举例白喉毒素，PPD，病毒血凝素细菌多糖，多聚蛋白，LPS肺炎球菌脂多糖，沙门菌多聚鞭毛TD抗原和TI抗原的比较12二、抗体生成的理论TheoriesofAbFormation1、侧链学说（Sidechaintheory）2、模板学说（Templatetheory）3、克隆选择学说（Clonalselectiontheory）13理论：

Ab产生细胞表面有多种不同侧链，不同抗原可以诱导相应的侧链高表达并释放。正确之处：

1、Ab已存在；

2、抗原选择抗体大量合成。致命弱点：一个细胞可以合成多种抗体。1、侧链学说

SideChainTheory14侧链学说

SideChainTheory152、模板学说(TemplateTheory)：

免疫细胞能够以抗原为模板合成相应的抗体。

错误之处：先有抗原，后有抗体。先有钥匙后有锁？AbAg抗体的亲和力成熟难道不是免疫系统在按照抗原（模版）来制造更高亲和力的抗体？16

3、克隆选择学说

ClonalSelectionTheoryBurnett提出:Eachlymphocytehasauniquereceptorforantigen.AntigenbindstoandselectslymphocytesforclonalExpansion.17

FrankBurnet1900--1990NobelPrize1960克隆选择学说ClonalSelectionTheory18123nLymphocytes333333Plasmacells333319

TD抗原诱导免疫应答的关键：

选择性活化抗原特异性Th和B细胞，

相互作用的Th和B细胞所识别的抗原表位一定位于同一抗原上。

三、TD抗原诱导体液免疫应答的细胞学基础

CellularBasisofHumoralResponsesInducedbyTDAntigen20TD抗原诱导体液免疫应答的过程

TheProcessofHumoralResponsesInducedbyTDAntigen（一）感应阶段：1、APC摄取、呈递TD抗原给CD4+T细胞，T细胞获得活化的双信号：TCR+MHCII-peptide，CD28+B7；2、B细胞通过SmIg识别TD抗原，获得第一活化信号；CD40-CD40L为B细胞提供第二活化信号。21(二)反应阶段：1、Th细胞分泌细胞因子，作用于B细胞，促进抗体产生;2、部分B细胞分化为浆细胞，产生抗体；部分B细胞成为Bm，参与再次免疫应答。

（三）效应阶段：

浆细胞产生抗体,发挥免疫保护或介导免疫病理损伤。22B细胞源自造血干细胞，在骨髓完成发育，随后进入循环。静息态细胞遇抗原后，在T细胞辅助下被激活，活化细胞在外周淋巴组织形成生发中心，并进一步分化为分泌抗体的浆细胞或记忆细胞。23B细胞激活的特异性抗原识别信号（第一信号）信号转导分子Igα/Igβ把第一活化信号转导入胞内24B细胞活化信号的放大：CD19/CD21/CD81复合物①可使B细胞对抗原刺激的敏感性明显增强；②CD21可结合有补体片段的免疫复合物或抗原，BCR识别其中的抗原。使CD19胞内段相连的酪氨酸激酶磷酸化。25B细胞激活的共刺激信号（第二信号）Th细胞辅助B活化：①提供协同刺激分子，使B细胞获得活化的第二信号：协同刺激信号（CD40-CD40L）；②分泌的IL-4等CK作用于B细胞，使B细胞完全活化。2627B细胞激活的信号转导anergyB细胞活化的双信号模型Two-signalmodelforBcellactivation没有Th细胞的帮助IL-4,IL-5第2信号ThCD40/CD40LIL-4,5etalBCR/抗原B第1信号第1信号B2829B细胞在生发中心的分化成熟生发中心(germinalcenter)：活化B细胞进入初级淋巴滤泡，分裂增殖暗区：分裂中的生发中心母细胞和少量的滤泡树突状细胞明区：分散的生发中心细胞和众多滤泡树突状细胞30浆细胞

B记忆细胞暗区明区生发中心树突细胞初级淋巴小结早期生发中心生发中心Plasmacells(antibodyformingcells)31增殖亲和性成熟Ig类别转换浆细胞及记忆细胞的产生生发中心TFH33滤泡辅助性T细胞（TFH)的作用B细胞在生发中心的分化成熟1.体细胞高突变：抗体多样性形成。2.Ig亲和力成熟：使Ig与抗原的亲和力增加。3.受体编辑(receptorediting)：Ig基因的二次重排，使其BCR被修正为针对非自身抗原。4.抗体类别转换：抗体可变区不变（结合抗原的特异性相同)，重链恒定区发生改变（类别不同）。34四、抗体分子的亲和力成熟和类别转换AntibodyAffinityMaturationandClassSwitchingandAb发生于外周淋巴器官之内受Th细胞分泌的细胞因子的调控35（一）抗体的亲和力成熟

AbAffinityMaturation361、背景知识

（background）亲和力(affinity)：单效价分子之间的结合稳定性。亲合力(avidity)：多效价复合大分子之间结合的稳定性。37

–C=O……………H–N–

–C–O

–+H–N–抗原抗体

O=

H

–

–

H水分子离子键范德华引力氢键疏水键抗原与抗体分子之间的非共价键38

Ag1

Ag1Ab1

Ag1

Ag1Ab1亲和力与亲合力Affinityandavidity392、亲和力成熟的概念：

（DefinitionofAbAffinityMaturation）

在B细胞扩增过程中，由于Ig基因V（D）J的高频突变，使得宿主体内的抗原特异性抗体与抗原的亲和力随着时间的推移而逐渐增高的现象。403、机制（mechanisms）（1）DNA复制中，Ig基因V（D）J外显子的超高频点突变；（2）抗原驱动的选择：

B细胞增殖依赖于抗原刺激，亲和力成熟程度与抗原量成负相关；（3）具有较高亲和力受体的突变克隆的扩增。411、概念：在B淋巴细胞扩增的过程中，其所合成的抗体分子重链的恒定区发生改变，但V（D）J和轻链不变，从而保持抗原特异性不变的现象。（二）抗体分子的类别转换

AntibodyClassSwitching422、机制（mechanisms）（1）Ig基因二次重排（secondrearrangementofIggene）43(2)mRNA的替代剪切

（alternativesplicingofmRNA）44（1）CD40L－CD40（Th细胞表达CD40L，若该基因缺陷导致高IgM血症）；（2）细胞因子：

Il-2，4，5：维持IgM的产生；

IFN-γ:向IgG2a，IgG3转换；

IL-4:向IgE，IgG1转换。3、条件45

B细胞合成抗体的类别转换46

B细胞通过亲和力成熟微调Fab段，类别转换改变Ab的Fc段，以适应机体的需要。47产生大量的Ab产生细胞；Plasmacells(antibodyformingcells):浆细胞，B细胞分化的终末细胞，胞质内出现大量粗面内质网，合成和分泌大量特异性抗体。sIg减少，不能与Ag反应；不再表达BCR和MHCⅡ类分子，失去与Th相互作用的能力。浆细胞大部分迁入骨髓，长时间持续产生抗体。少量的Bm细胞。五、体液免疫应答的效应

EffectsofHumoralImmuneResponses48抗体和Bm的产生sIgPlasmacellsIgIgsIgBm生发中心的B细胞绝大多数发生凋亡，存活下来的分化发育为浆细胞或Bm，Bm离开生发中心，进入血液，参与再循环。49记忆性B细胞

MemoryBcells特点：

Bm多经过类别转换和亲和力成熟，由此分化来的浆细胞主要分泌高亲和力IgG；可以被快速活化；主要介导再次体液免疫应答。

高表达CD27不产生Ig，再次遇到同一抗原，可迅速活化，产生大量抗原特异性Ab。50

调理作用；激活补体；介导ADCC；参与免疫病理损伤。中和细菌毒素和病毒；Ab的生物学效应

BiologicalEffectsofAb51Ab的生物学效应

BiologicalEffectsofAb细菌代谢产物或其它大分子抗原细菌1.抗原抗体复合物2.调理吞噬作用(肥大细胞脱颗粒)4.炎症反应3.补体介导杀伤52中和作用53激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞54调理吞噬作用55ADCC——抗体依赖细胞介导的细胞毒作用56

六、体液免疫应答的特点

CharacteristicsofHumoralResponses

（一）初次免疫应答（PrimaryHumoralResponse）1、概念：宿主第一次接触外来TD抗原后，血清中出现特异性抗体的过程。2、特点：延迟相4－7天；早期为低亲和力的IgM，后期以IgG为主；抗体的高峰浓度低，维持时间短。57（二）再次免疫应答（SecondaryHumoralResponse）1、概念：曾被某抗原免疫过的宿主再次接触该抗原时，血清中迅速出现特异性抗体的过程。2、特点：延迟相1－3天；抗体以IgG为主；亲和力高；高峰浓度高，维持时间长。58ABCDE

初次与再次体液免疫应答抗C抗体抗C抗体Bm细胞Bm细胞59606162初次和再次体液免疫应答的比较63七、天然免疫应答和获得性免疫应答之间的关系

（一）、启动适应性免疫应答（二）、调控适应性免疫应答的类型和强度（三）、协助适应性免疫应答的效应

64（一）、启动适应性免疫应答

1.呈递抗原巨噬细胞和树突状细胞的活化与否对启动获得性免疫应答起着“控制阀”的作用。如果没有巨噬细胞和树突状细胞的先期反应，获得免疫应答也就无从谈起。外来抗原也可以在没有APC的“陪伴”下进入引流淋巴结，但它们必须首先被补体片段致敏。65

2.提供活化的第二信号DC和活化的巨噬细胞：表面表达的共刺激分子可为T细胞活化提供第二信号。66（二）、调控适应性免疫应答的类型和强度

1.细胞因子的作用

2.补体活化片段的作用

C3d包被的抗原可CD21和BCR结合，降低B细胞对抗原产生应答的阈值，增强B细胞对TD的初次应答强度。

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（三）、协助适应性免疫应答的效应1.多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和NK细胞，提高其吞噬能力或杀伤活性清除侵入机体的病原生物。2.吞噬细胞是抗感染免疫最重要的效应细胞之一，侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细胞吞噬杀伤并清除体外。

683.抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和NK