抗精神病药物治疗进展

抗精神病药物治疗进展北京回龙观医院吉中孚1精神分裂症药物治疗30年代胰岛素休克疗法 （Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑） （Meduna,1935）2精神分裂症药物治疗50年代氯丙嗪治疗（Delay与Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗（Kline,1952）3精神分裂症药物治疗60年代吩噻嗪类药物（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物丁酰苯类药物苯甲酰胺类药物长效制剂4典型抗精神病药物－实践贡献有效地控制急性症状，大约60－70％有效。减少精神分裂症复发／恶化。减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。5典型抗精神病药物－理论贡献精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展6典型抗精神病药物－局限性对症治疗有30－40％病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命应用不方便依从性差7经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性对阴性症状运动障碍，EPS

无效依从性差社会心理／职业干预收效不大急性精神病性发作无法在社交及职业活动中有效发挥功能再次入院8多受体时代(第二代、非典型、新型)

Multi-ActingReceptorTargetedAgents(MARTAs)多受体作用：奥氮平Olanzapine(MARTs)氯氮平Clozapine奎硫平Quetiapine泽旦平Zotepine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs)齐哌西酮Ziprasidone舍廷多Sertindole选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride9多受体时代(MARTAs)提高疗效，作用谱广安全性高，副反应少有助于病人康复，回归社会有助于提高病人生活质量适于长期应用，巩固疗效，预防复发提高病人依从性符合卫生经济学原则10多受体时代代(MARTAs)用于急性期期治疗控制阳性与与阴性症状状改善认知功功能减少复发/住院减少自杀/抑郁症状状减少锥体外外系副反应应提高生活质质量/功能能发挥11抗精神病药药受体阻滞滞作用与临临床效应（（一）受体治治疗作作用副副作用用D1抑抑制TD－－D2抗抗阳性性症状、止止吐EPS、泌乳D4抗抗阳性性症状－－1镇镇静静低低血压、、性障碍2抗抗抑郁郁性性功功能障碍12抗精神病药药受体阻滞滞作用与效效应（二））受体治治疗疗作用副副作用5HT1a抗抗抑抑郁抗焦焦虑－－5HT1b镇镇静抗抗躁狂－－5HT2抗抗阴阴性症状抗抗ＥＰＳＳ体体重增加加（５ＨＴＴ２ｃ）5HT3改改善善认知抑抑制呕吐－－H1镇镇静静抗焦虑虑过过度镇静静体重增增加M1抗抗ＥＥＰＳ植植物神神经系统症症状13多巴胺假说说原发性前额额叶DA功功能降低——引起阴性症症状继发性皮质质下DA系系统脱抑制制、DA功功能亢进——引起阳性症症状阻断DA的的药物对精精神分裂症症有治疗作作用，典型型抗精神病病药主要阻阻断DA典型抗精神神病药对阴阴性症状不不如阳性症症状有效14多巴胺通路路15多巴胺通路路与典型抗抗精神病药药黑质纹状体体通路———EPS中脑边缘通通路——抗精神病作作用中脑皮质通通路——复杂的作用用（阴性症状状）结节漏斗通通路——催乳素分泌泌16多巴胺通路路17药理作用185-HT2A受体5-HT2A受体是非经经典抗精神神病药和抗抗抑郁药作作用位点阴性症状与与5-HT2A功能亢进可可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改改善抑郁及及焦虑19DA和5-HT假说之间的的联系5-HT2A拮抗剂能使使DA神经经元的电紧紧张兴奋性性恢复从而而改善阴性性症状5-HT2A拮抗剂能使使PCP诱诱发的DA功能紊乱乱恢复5-HT2A拮抗剂能使使黑质纹状状体DA释释放轻度增增加减少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作作用特点是是非典型抗抗精神病药药的标志SDAs通过选择性性阻断纹状状体、前额额叶5-HT2A来增加DA释放20阳性症状临床表现幻觉、妄想想、言语紊紊乱、紧张张症神经生化机机制中脑－边缘缘通路D2受体功能亢亢进21阳性症状典型与非典典型药物有效率50％～70％无确切的证证据说明：：非典型药药物的效果果优于典型型药物氯氮平：对对阳性症状状作用强大大，可能与与D4阻带有关刘铁榜，200022阴性症状临床表现情感淡漠、、言语贫乏乏、意志缺缺乏、社交交退缩神经生化机机制中脑－皮质质通路D1受体功能低低下中枢5－HT功能不不足中枢兴奋性性氨基酸功功能不足神经肽功能能低下前额叶活性性相对低下下23阴性症状－－－典型药药物药理作用对中枢5－－HT影甚微主要作用－－抑制中脑脑－皮质通通路DA活活动临床效应对阴性症状状缺乏疗效效可致继发性性阴性证状状24阴性症状－－－非典型型药物药理作用增加突触间间隙5－HT浓度，改善善5－HT功能减轻对DA系统的抑抑制，改善善中脑－皮皮质系统DA功能临床效应改善阴性症症状不引起继发发性阴性症症状25认知功能障障碍轻度损害感感知功能能、延迟性性记忆、比比较命名。。中度损害延延迟性记记忆、瞬时时记忆广度度、工作记记忆、注意力分散散、视觉运运动技巧。。严重损害连连续学习习、运动速速度、言语语流利、觉觉醒度、执行功功能。影响生活质质量的认知知功能损害害主要是记记忆、注意意和执行功功能损害。。Harvey,199726认知功能障障碍－－药药物作用典型抗精神神病药物拮抗中脑－－边缘通路路D2受体，使注注意正常化化，改善认知。。阻断黑质－－纹状体通通路D2受体，抑制制运动功能，损害认认知。Keefe,199927认知功能障障碍－－药药物作用非典型抗精精神病药物物阻断中脑－－边缘通路路D2受体，改善善注意力。。阻断中脑－－皮质通路路5－HT2A受体，增进进前额皮质质D1受体功能。。阻断黑质－－纹状体通通路5－HT2A受体，增进进纹状体的D2受体功能。。可改善选择择性注意、、操作性记记忆和运动动功能。Lieberman,199928情感症状典型药物抗抑郁或预预防自杀作作用有限某些药物甚甚至诱发抑抑郁自杀率9％％～13％％非典型药物物有证据表明明：氯氮平平、奥氮平平、利培酮酮具有心境境稳定作用用，可能降降低精神分分裂症病人人抑郁或自自杀的发生生率。Meltzer,200029安全性－锥锥体外系反反应EPS典型药物EPS常见较重30％非典型药物物EPS与与安慰相似似10％严重程度重度－氟奋奋乃静、氟氟哌啶醇、、三氟拉嗪嗪中度－氯丙丙嗪、奋乃乃静轻度－利培培酮、舒必必利、甲硫硫达嗪几无－氯氮氮平、再普普乐30安全性－锥锥体外系反反应TD典型药行TD发生率>5%非典型药物物TD发发生纺<1%再普乐n=89420mg/日247天TD1％氟哌啶醇n=26120mg/日203天TD5％两组差异具具有显著性性Casey,199731安全性－－－过度镇静静重度－氯氮氮平中度－氯丙丙嗪、甲硫硫达嗪轻度－再普普乐几无－利培培酮、奋乃乃静、舒必必利、氟哌哌啶醇过度镇静可可导致社交交退缩刘铁榜，200032安全性－抗抗胆碱能作作用典型与非典典型药物重度氯氯氮平平中度氯氯丙嗪嗪、甲硫达达嗪轻度再再普乐乐、奎硫平平几无利利培培酮、舒必必利、奋乃乃静、氟哌哌啶醇刘铁榜，200033安全性－－－癫病发作作典型与非典典型药物氯氮平<300mg/日1％300～600mg/日2.7%>600mg/日4.4%再普乐、利利培酮、舍舍廷多与安安慰剂相似似Casey,199734安全性－－－低血压典型与非典典型药物氯氮平、氯氯丙嗪、甲甲硫达嗪、、泰尔登最易发生系α1受体阻滞作作用Casey,199735安全性－－－高催乳素素血症重度 舒必必利中度 利培培酮、氯丙丙嗪轻度 氟哌哌啶醇、奋奋乃静几无 氯氮氮平、再普普乐漏斗结节系系统D2受体阻滞36安全性－－－高催乳素素症－性功能障障碍性性欲减减退、勃起起障碍、性性高潮障碍碍、阳痿。－生殖功能能障碍不不排排卵、月经经紊乱、生生育能力低低下、雌激素减少少、睾酮减减少。－性腺功能能减退骨骨骼骼矿物质丢丢失、心血血管内皮损损害、行为功能障障碍、抑郁郁、记忆障障碍、精神症状。。－乳腺改变变泌泌乳、、乳腺肿大大、催乳素素敏感的发发育不良。37多巴胺受体体部分激动动剂的药理理学特征38多巴胺受体体部分激动动剂的代表表药物阿立立哌唑（aripiprazole））对D2和5-HT1A受体部分激激动效应的的证据，来来自于离体体受体研究究和动物模模型研究。。Semab[1]等动物模型型研究显示示了阿立哌哌唑在利血血平诱导的的多巴胺功功能低下和和安非他明明导致的多多巴胺功能能亢进，两两种动物模模型中分别别能起激动动和拮抗作作用，可使使纹状体多多巴胺含量量增高或降降低。提示示在高多巴巴胺活性模模型中阿立立哌唑具有有功能性拮拮抗作用，，而在低多多巴胺活性性模型中阿阿立哌唑显显示出对D2自受体的激激动作用。。39阿立哌唑显显著的抗精精神病作用用是出自它它的药物学学特性。目目前研究表表明，阿立立哌唑的作作用机制不不同于经典典和非经典典抗精神病病药，它具具有D2和5-HT1A受体双重部部分激动作作用，其作作用特点，，存在完全全激动剂时时，与受体体结合削弱弱完全激动动剂引起的的效应，产产生功能性性拮抗作用用；在缺乏乏完全激动动剂时，部部分激动剂剂与受体结结合，产生生功能性激激动剂的作作用。40在D2受体，D2受体部分激激动剂对中中脑边缘通通路，可产产生功能性性拮抗作用用，能有效效的改善因因D2过度活动引引起的阳性性症状；对对中脑皮层层通路，可可产生功能能性激动作作用，可改改善因D2功能低下所所引起的阴阴性症状、、认知缺陷陷；对黑质质纹状体通通路，部分分激动剂不不像拮抗剂剂一样，完完全阻断黑黑质纹状体体通路，很很少引起EPS；对对结节漏斗斗通路，因因其不是完完全阻断结结节漏斗通通路多巴胺胺的活动，，很少引起起催乳素水水平升高。。41在5-HT受体体，对5-HT1A受体的激激动和拮拮抗研究究提示，，部分激激动剂可可以同时时激活突突触前受受体和阻阻断突触触后受体体。激活活突触后后受体可可以引起起遗忘、、焦虑和和睡眠障障碍。而而对这些些受体的的完全拮拮抗作用用，可以以减弱由由于突触触前受体体激活产产生的认认知和情情绪改善善，即产产生抗焦焦虑、抗抗激越和和抗抑郁郁效果[2]。42药物对锥锥体外系系的影响响，Nordstrom[4]研究证实实，经典典抗精神神病药在在纹状体体D2受体占有有率在60%～～80%之间时时治疗有有效，EPS发发生时的的占有率率在80%左右右。Yokoi[5]等应用正正电子发发射断层层照相术术（PET）对对15名名健康男男性进行行研究，，阿立哌哌唑的剂剂量为2mg··d-1，纹状体体D2受体占有有率在70%～～80%之间，，当剂量量增加到到30mg·d-1时，壳核核的受体体占有率率达到95%。。即使高高结合率率时，也也未见受受试者有有EPS发生，，提示阿阿立哌唑唑具有独独特的药药理学特特征。对对催乳素素水平的的影响，，Hirose[6]等在动物物实验结结果表明明，阿立立哌唑能能抑制多多巴胺激激动剂引引起的垂垂体前叶叶催乳素素水平升升高。因因此，巴巴胺部分分激动剂剂很少引引起高催催乳素血血症。43多巴胺受受体部分分激动剂剂临床应应用研究究44阿立哌唑唑作为第第一个D2部分激动动剂已在在全球进进行Ⅲ期期临床试试验，提提示对精精神分裂裂症阳性性症状、、阴性症症状、认认知缺陷陷均有效效[8]。Potkin[9]等对404例急急性恶化化精神分分裂症和和分裂情情感障碍碍，采用用多中心心、双盲盲对照研研究，随随机分为为阿立哌哌唑20mg·d-1组101例，30mg·d-1组101例，利利培酮6mg·d-1组99例例，安慰慰剂103例。。以PANSS、CGI评价价疗效。。结果显显示，阿阿立哌唑唑20mg组组、30mg组、利利培酮6mg组组治疗1周，PANSS总分分和阳性性症状评评分疗效效均优于于安慰剂剂。阿立立哌唑组组治疗第第2周，，阴性症症状评分分优于安安慰剂。。治疗结结束时，，药物治治疗组PANSS总分分和CGI均明明显优于于安慰剂剂。45Pigott[11]等观察阿阿立哌唑唑对慢性性精神分分裂症预预防复发发作用。。采用多多中心、、随机、、双盲对对照研究究，共收收集310例慢慢性精神神分裂症症稳定期期病人，，分为阿阿立哌唑唑维持剂剂量15mg·d-1组和安慰慰剂对照照组，随随访26周结果果阿立哌哌唑组复复发率为为36%，而安安慰剂组组为56%，两两组间具具有显著著性差异异。46安全性和和耐受性性是多巴巴胺受体体部分激激动剂的的突出优优势。Potkin[9]报告404例应应用阿立立哌唑、、利培酮酮和安慰慰剂对照照研究，，评定EPS应应用Simpson-Angus评评定量表表和Bernes静坐坐不能量量表，结结果阿立立哌唑20mg·d-1组，30mg··d-1组、利培培酮6mg·d-1与安慰剂剂之间无无显著性性差异。。异常不不自主运运动量表表评定利利培酮发发生率高高于阿立立哌唑和和安慰剂剂组，两两组间有有显著性性差异。。三组药药物组对对体重增增加的影影响较小小，平均均在0.8kg～1.5kg之间间。测定定血清催催乳素各各种剂量量的阿立立哌唑与与安慰剂剂相比无无显著性性差异。。而利培培酮6mg·d-1组47.9ng/ml与安慰慰剂组0.1ng/ml有显显著性差差异。心心电图QTc各各组均未未发生有有临床意意义的改改变。阿阿立哌唑唑治疗不不良反应应为头痛痛、恶心心、呕吐吐、失眠眠或困倦倦，发生生在治疗疗的第1周，一一般不超超过一周周。47抗精神病病药的副副反应＊＊项目目典典型型的抗精精神病药药氯氯氮氮平利利培酮奥奥氮平SertindoleQuetiapine中枢神经经系统EPS+~+++0~++~+++n000迟发性运运动障碍碍 +~+++0~+(?)+~+++0~+(?)??抽搐／震震颤0+~+++0000镇静静+~++++++0+0+~++其他他神经经安安定定剂剂恶恶性性综综合合征征+++???心血血管管反反应应C+~++++++0~++++肝脏脏转转氨氨酶酶增增高高+++0~+0~+0~+抗胆胆碱碱能能／／抗抗组组胺胺反反应应+~++++++00~+00~++粒细细胞胞减减少少症症0+++0000催乳乳素素增增高高+++00~+++000性欲欲减减退退+000++0体重重增增加加++++++++++++＊EPS：：维维体体外外系系症症状状；；0＝＝没没有有或或与与发发慰慰剂剂比比较较无无显显著著差差异异，，＋＋＝＝轻轻度度，，＋＋＋＋＝＝中中度度＋＋＋＋＋＋＝＝重重度度，，？？＝＝资资料料不不足足a：：与与剂剂量量有有关关，，>6毫毫克克/日日b：：与与安安慰慰剂剂比比较较无无显显著著差差异异c：：体体位位性性低低血血压压和和QT间间歇歇期期延延长长d：：正正常常范范围围内内与与剂剂量量有有关关的的增增加加48精神神分分裂裂症症的的转转归归Hegarty等（（1994）对对1895～1992年的的320篇有有关关精精神神分分裂裂症症结结局局文文献献的的会会萃萃分分析析显显示示，，在在5.18万例例患患者者中中，，只只有有40.2%结局局较较好好。。结局局较较好好者者的的年年代代分分布布1895~1925：：27.6%1926~1958：：34.9%1958~1985：：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:140949首发发精精神神分分裂裂症症的的复发发风风险险D.Robinsonetal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247首发发精精神神分分裂裂症症(104例例)的的5年年累累积积复复发发率率为为81.9%中断断抗抗精精神神病病药药物物治治疗疗使使复复发发风风险险增增加加近近5倍倍(风风险险比比为为4.89)累积积复复发发率率()16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治疗疗的的选选择择给患患者者中中断断%50抗精精神神病病药药的的疗疗程程急性性期期：：急急性性治治疗疗，，2周周内内达达有有效效剂剂量量,直直到到症症状控控制制,一一般般至至少少6-8周周恢复复期期：：巩巩固固治治疗疗，，仍仍继继续续应应用用有有效效剂剂量量4-6月月稳定定期期：：维维持持治治疗疗，，维维持持剂剂量量通通常常比比有有效效剂剂量量低低停药药：：缓缓慢慢逐逐渐渐减减量量，，直直至至停停用用51抗精精神神病病药药物物疗疗程程示示意意图图4-6周周4-6月月第二二代代抗抗精精神神病病药药（奎奎硫硫平平，，氯氯氮氮平平除外））传统抗抗精神神病药药药量急性期期恢恢复复期稳稳定定期52抗精神神病药药：巩固治治疗巩固治治疗(继续续治疗疗)用用于急急性症症状控控制后后的恢恢复期期采用原原有效效剂量量继续续治疗疗复发多多在急急性期期治疗疗后的的6个个月左左右,巩固治治疗时时间应尽量量跨过过这一一阶段段以往资资料多多提出出6-8周周或1-2月APA(1997)至至少少6个个月建议至至少4-6个月月53药物维维持治治疗时时间Ben等（（1981）提提出，，维持持治疗疗的时时间因因人而而异急性发发病、、症状状持续续时间间短暂暂(不不足三三个月月)、、经及及时系系统治治疗后后症状状迅速速缓解解无波波动者者，6~12个个月左左右首次发发病后后应维维持2~3年年第二次次发病病者应应维持持5年年3次次或3次次以以上者者或经经各种种治疗疗症状状始终终不能能完全全消除除者应应考虑虑终身维维持治治疗54药物维维持治治疗时时间美国《《综合合精神神病学学教科科书第第7版版》的的提法法首次发发作者者药物物维持持1-2年多次发发作者者药物物维持持至少5年具有自自杀、、暴力力或攻攻击行行为者者药物物维持持更长长急性期期后的的头3-6月更更易于于复发发，应应充分分巩固固治疗疗巩固治治疗完完成后后的减减量，，应采采用每6个个月减减低大大约20%剂量量的方式式，直直到达达到最最低有有效维维持剂剂量55药物维维持治治疗需需要关关注的的问题题预防复复发的的疗效效长期症症状的的控制制对认知知损害害的疗疗效生活质质量的的改善善药物治治疗的的依从从性长期的的耐受受性56新一代代药物物与复复发比传统统药物物及其其长效效制剂剂有更更好的的预防防复发发作用用副作用用少、、服药药方便便、依依从性性好氯氮平平、奥奥氮平平有过过度镇镇静、、体重重增加加、糖糖尿病病利培酮酮有EPS和催催乳素素升高高新一代代药物物目前前无长长效制制剂利培酮酮长效效制剂剂将在在2004年上上市57维持治治疗展展望新一代代抗精精神病病药是维持持治疗疗的较较好选选择副作用用少，，尤其其EPS少少对阴性性症状状更有有效，，生活活质量量提高高复发率率低巩固和和维持持治疗疗应做做到时间延延长、、剂量量充分分需探索索预防防复发发的药药物最佳剂剂量需建立立药物物和心心理社社会干干预的的最佳结结合方方式58抑郁症症药物物治疗疗的现现状59一、概概述自20世纪纪50年代代，单单胺氧氧化酶酶抑制制剂（（MAOI）和和三环环类抗抗抑郁郁剂（（TCA））用于于治疗疗抑郁郁症取取得疗疗效，，开辟辟了抑抑郁症症药物物治疗疗新时时代。。此后，，因MAOI类类药物物严重重毒副副反应应，逐逐渐被被TCA取取代。。从50年年代到到80年代代，TCA在世世界范范围内内已成成为治治疗抑抑郁症症的首首选药药物，，被称称为第第一代代抗抑抑郁药药物，，（又又称为为经典典、典典型、、传统统药物物）。。6080年年代以以来，，5-羟色色胺再再摄取取抑制制剂（（SSRIS）及其其它新新型药药物用用于临临床，，其疗疗效与与TCA相相似，，副反反应明明显减减少，，安全全性高高，应应用方方便，，形成成第二二代抗抗抑郁郁药物物（又又称为为非典典型、、新型型药物物）。。目前前TCA、、SSRI及其其它新新型药药物已已成为为当今今治疗疗抑郁郁症的的主要要药物物。61二、抑抑郁症症药物物治疗疗（一））急性性期治治疗：：抑郁郁症急急性期期治疗疗的目目的是是通过过治疗疗缓解解症状状，促促进心心理社社会功功能恢恢复。。1、初初治：：（1））治疗疗方法法选择择：抑抑郁症症治疗疗包括括药物物治疗疗、心心理治治疗、、药物物治疗疗合并并心理理治疗疗、电电休克克治疗疗、光光疗等等。通通常药药物作作为首首选治治疗方方法，，初治治病人人应用用抗抑抑郁药药物治治疗大大约45%～60%有效效。62（2）药物选选择：以下几几项内容，可可供选择药物物时考虑。A、抗抑郁药药物分类：按按药物作用机机制可分为：：①混合作用（（TCA）：：包括丙咪嗪嗪、阿米替林林、多虑平、、去甲丙咪嗪嗪、去甲替林林、麦普替林林等。②SSRIS：氟西汀、氟氟伏沙明、帕帕罗西汀、舍舍曲林、西酞酞普兰。③选择性可逆逆性单胺氧化化酶抑制剂（（RIMA））：吗氯贝胺胺、溴法罗胺胺。④5-HT/NE再摄取取抑制剂（SNRI）：：万拉法新、、普罗替林。。⑤NE再摄取取抑制剂（NRI）：瑞瑞伯西汀。⑥NE/5-HT选择性性拮抗剂（NaSSA））：米安舍林林、米它扎平平。⑦5-HT拮拮抗再摄取抑抑制剂（SARI）：曲曲唑酮、尼法法唑酮。⑧NE/DA再摄取抑制制剂（NDRI）：丁氨氨苯丙酮。636465②抗抑郁药物物受体作用的的临床效应：：摄取抑制作用用NE：缓解抑抑郁症状、震震颤、心动过过速、失眠、、焦虑、体低性低血、、勃起和射精精障碍，记忆忆障碍。5-HT：缓缓解抑郁症状状、胃肠道功功能紊乱(厌厌食、恶心、、呕吐、腹泻)、焦虑、紧紧张不安、失失眠、惊恐发发作、易激动、、静坐不能、、偏头痛、性性功能障碍(性欲减低、射精精延迟)、锥锥体外系副作作用。DA：加剧精精神病、精神神运动性激越越、缓解帕金金森病。66受体阻滞作用用5-HT1：射精障碍5-TH2：低血压、缓缓解偏头痛。。Ach：口口干、便秘、、视力模糊、、心动过速、、尿潴留、瞌瞌睡、认知损害、记记忆障碍、恶恶化TD、青青光眼、严重重者谵妄。H1：镇静、、瞌睡、体重重增加、体位位性低血压、、认知损害、、精神活动协调调损害、有坠坠落危险。α1：瞌睡、、体位性低血血压、心动过过速。α2：阴茎异异常勃起。D2：锥体外系系运动障碍、、内分泌改变变、性功能障障碍。67C、药代动力力学特点：药药代动力学主主要研究药物物进入机体后后的吸收、分分布、代谢与与排泄。各种种抗抑郁药物物的药代动力力学有显著差差异，这种差差异具有重要要临床意义。。尤其药酶在在药物代谢与与药物相互作作用有重要影影响，可直接接影响药物的的疗效和副作作用，选择药药物时需要了了解药物的药药代动力学特特点和药酶的的影响。68Preskorn等（1994）报报告，18例例健康正常人人服去甲丙咪咪嗪7天后达达到稳态血浓浓度。第8天天起并用氟西西汀20mg/日或舍曲曲林50mg/日。结果果发现并用氟氟西汀的受试试者去甲丙咪咪嗪血浓度明明显增高，而而并用舍曲林林则无明显影影响。这是由由于药酶2D6被氟西汀汀抑制，而舍舍曲林对2D6无明显抑抑制作用。这这一作用也明明显影响药物物清除，并用用氟西汀时，，去甲丙咪嗪嗪清除时间延延长300%，而并用舍舍曲林仅延长长23%。69药物与药酶的的相互作用，，可分为药物物影响药酶，，引起酶诱导导作用和酶抑抑制作用；药药物被药酶代代谢。由此可可确定合并用用药时，一种种药物对另一一种药物生物物转化与清除除的影响，从从而确定药物物在常规剂量量时，有无蓄蓄积，以及通通过诱导或抑抑制对药物生生物转化的影影响，常用抗抗抑郁药物对对药酶影响，，见表2、表表3。707172D、病人状态态：选择药药物时，应注注意精神症状状特点，躯体体状况及目前前用药情况。。①精神运动性性激越或失眠眠的病人，选选择镇静作用用较强的药物物，如曲唑酮酮、米它扎平平，在治疗初初期受益，而而长期治疗中中易引起过度度镇静。②精神运动迟迟缓的病人，，适宜选用SSRI，万万拉法新、丁丁氨苯丙酮、、去甲丙咪嗪嗪等镇静作用用较轻的药物物。③患心血管疾疾病或对抗胆胆碱能副作用用敏感的病人人（如老年人人、糖尿病病病人），选择择药物最好在在心血管系统统或抗胆碱能能反应较少的的药物，如SSRI、万万拉法新、丁丁氨苯丙酮。。73④伴有进食障障碍（如厌食食、贪食）的的抑郁症病人人或有癫痫者者，不宜应用用丁胺苯丙酮酮或麦普替林林，因其可增增加癫痫发作作。⑤严重自杀抑抑郁症病人，，不宜应用安安全性低的药药物，如阿米米替林10倍倍于治疗剂量量可致死。而而舍曲林、西西酞普兰、万万拉法新较安安全。E、其它：要要注意药物的的安全性和耐耐受性；使用用方法简单，，便于病人依依从；初治尽尽量采用单一一用药；费用用与成本效益益。74（3）疗程：：各种抗抑郁郁药物起效缓缓慢，一般需需要2周左右右时间，注意意避免过频更更换药物。急急性期治疗需需6～8周。。（4）剂量：：TCA首次次剂量从低剂剂量开始，采采取递增剂量量，达治疗剂剂量。递增给给药可依病人人耐受情况，，确定治疗剂剂量，可避免免严重不良反反应。一些新新型药物如SSRI，丁丁氨苯丙酮较较少需要调整整剂量。有些些药物如万拉拉法新，尼发发唑酮，分次次调整剂量是是有益的。75（5）疗效评评价：症状评定：抑抑郁症药物治治疗Frank提出5项项标准。①有效（response）：对抗抗抑郁药物有有效是急性期期治疗的最初初改善，病人人症状评分有有50%减分分率。②缓解（remission）药物物治疗有效，，继续改善达达到缓解。HAM-D评评分降到7分分以下，并维维持至少三周周，这个阶段段是急性期治治疗的终点。。维持缓解是是延续治疗的的目的。③反复（relapes）：急性期期治疗后症状状缓解或在延延续治疗中，，HAM-D评分明显增增加称为反复复。④治愈（recovery）：抑郁郁发作在症状状缓解4～6个月后称为为治愈。⑤复发（recurrence）：：症状缓解6个月后，再再次发病称复复发。76⑤慢性化：导导致慢性化常常见高危因素素是：a.首次发作作治疗前症状状持续2年以以上；b.急性期治治疗后有残留留症状；c.高龄首次次发病；d.本次发病病前有多次发发病；e.有胸腺功功能障碍。77心理社会功能能评定：抑郁郁症可致社会会功能损害，，对抑郁症治治疗疗效评价应应包含社会功功能的评价。。用于抑郁症症社会功能评评定量表常用的有三三种，即①社会调节自自我报告量表表（SocialAdjustmentSeale-SelfReport,SAR-SR））主要用于评评定角色作用用（工作、家家庭等）。②社会适应自自我评价量表表（SocialAdaptationSelf-EvaluationScale,SASS）主要用于于评定自我感感觉、动机和和行为。③简式健康检检查（ShortFormHealthSurvey,SF-36）主要要用于每天生生活活动评价价。78(6)残留留症状：重重性抑郁症症经抗抑郁郁药物治疗疗约有1/3存在残残留症状。。残留症状状存在是治治疗的一种种重要结果果，它强力力预示抑郁郁症的反复复与复发。。Paykel等报报告，抑郁郁症经治疗疗后，存在在残留症状状其反复率率为76%，比无残残留症状的的反复率25%明显显高。残留症状主主要是早醒醒，厌食、、焦虑，负负性思维内内容（如自自罪、无望望）、活动动受损，以以HAM-D评分≥≥8分。对对残留症状状首要是预预防，强调调初治采用用充分的剂剂量和疗程程，必要时时应用延续续治疗和维维持治疗。。79（二）复治治：大约50%病人经过过初治无效效或不能耐耐受需要复复治。初治治失败，应应在鉴别诊诊断后再确确定复治方方案。复治治有以下几几种方案供供选择。1、调整剂剂量：经充充分治疗时时间和剂量量，一线抗抗抑郁药物物治疗无效效或部分有有效的病人人，增加剂剂量是最常常用的方法法之一。初初治药物推推荐常规剂剂量如果①①无不良反反应；②有有快速药物物代谢史；；③血药浓浓度低者，，适合增加加药物剂量量。如氟西西汀常规用用药每日20mg，，可加至每每日60～～80mg。舍曲林林每日50mg,复复治时剂量量可增至150～200mg/日。802、更换药药物：目的的是为了提提高初治部部分有效或或无效的病病人疗效，，改善因药药物不良反反应病人的的依从性。。更换药物物较联合用用药更易于于接受，①①单药可增增加依从性性；②单药药比多药费费用较少；；③换药可可改变病人人不能耐受受的副作用用。更换药药物可由选选择性作用用药物，换换为双重作作用药物，，或是减少少特异性副副反应Fredman等最近近调查402名精神神科医师，，对SSRI治疗无无效的病人人（充分剂剂量，治疗疗8周或以以上），最最常选择的的药物是双双重作用药药物，另一一选择药物物为丁氨苯苯丙酮，其其有效率为为44%。。SSRI治治疗无效，，更换另一一种SSRI药物不不是首选方方案，换药药时常有急急性停药反反应，出现现躯体和心心理症状，，尤其是短短效作用的的SSRI如帕罗西西汀停药时时应予注意意。813、增加增增效剂：以以下几种药药物供选择择应用：①碳酸锂，，血锂浓度度达0.4～0.8mEq/l，治治疗2～3周后，使使50%无无效的病人人有效；②甲状腺素素，T325～50ug；③③曲唑酮，，50～150mg/日；④丁螺环酮酮，刺激5-HT1A受体，15～45mg/日；；⑤中枢兴奋奋药，利他他林10～～60mg/日；⑥β受体阻阻断药，吲吲哚洛尔（（Pindolol）2.5～15mg/日；；⑦抗癫痫药药物，卡巴巴喷丁600～3000mg/日；⑧雌激素；；⑨抗精神病病药物。82（三）规规范性应应用程序序与治疗疗方案1、国际际精神药药理学规规范应用用程序（（IPAP）2、药物物治疗方方案：一线：首首先SSRI或或其它新新型抗抑抑郁药物物。二选选在上述述治疗无无效者，选用用其它种种类一种种药物。。对无效效或部分分有效病病人增加增效剂剂。二线：选选用双重重作用机机制的抗抗抑郁药药物，如如万拉法法新，丁丁胺苯丙酮；对对于难治治性抑郁郁症采用用联合药药物治疗疗。三线：ECT、、MAOI、TCA治治疗。83三、维持持治疗：：包括延延续期治治疗和预预防性治治疗（一）延延续期治治疗：延延续期治治疗是抑抑郁症状状控制后后，其潜潜在病理理过程并并未终止止，症状状恶化称称为反复复。延续续期治疗疗目的是是预防症症状反复复，继续续改善心心理社会会功能。。抑郁症是是一种复复发率很很高的疾疾病。Lehman(1988)随随访抑郁郁症11年，复复发率为为78%。Klerman报报告，抑抑郁症完完全缓解解后停止止用药，，1年内内有65%出现现反复。。继续治治疗半年年反复率率为15%，1年后有有22%。延续续期治疗疗可使20%～～50%的病人人减少反反复。84延续期治治疗通常常采用急急性期治治疗有效效的药物物，相同同的剂量量。延续续治疗时时间，取取决于病病人发作作的自然然病程。。自然病病程终结结，则延延续期治治疗终止止。一般般为6～～9个月月，WHO最近近推荐6个月是是延续治治疗的最最低期限限。Koran等报告告，抑郁郁症病人人经急性性期治疗疗有效，，但并没没完全缓缓解，随随延续治治疗有46%最最终缓解解。与此此相反，，仍有19%病病人症状状没有缓缓解，应应更换药药物或增增加药物物治疗。。延续治治疗时，，亦可见见到短暂暂的症状状恶化。。85（二）预预防性治治疗：急性抑郁郁症完全全恢复6～8个个月后，，又出现现新的发发作称为为复发（（recurrence）。。维持治治疗是用用于预防防疾病复复发为目目的的治治疗，治治疗时间间可持续续数年。。抑郁症症经急性性期治疗疗8周后后有45～60%病人人有效，，完全缓缓解约30%，，有15%可慢慢性化。。有研究究报告，，首次抑抑郁发作作恢复后后，约有有50%的病人人可能再再次出现现抑郁发发作。Keller等等报告，，抑郁症症复发概概率既往往发作1次，复复率＜60%；；发作2次，69%～～90%复发。。≥3次次发作，，则≥95%复复发。由由此可见见，抑郁郁症是一一种易复复发、慢慢性疾病病，需要要长期维维持治疗疗。86适应症：：主要用用于高复复发的慢慢性抑郁郁病人。。Basstrap指指出，病病人有躁躁抑症家家庭史，，近二年年有二次次发作，，应进行行维持治治疗。单单相抑郁郁症有以以下高危危因素，，如高龄龄首次发发病，伴伴有慢性性躯体疾疾病，有有严重自自杀企图图，近期期发病有有严重功功能障碍碍，既往往治疗效效果不佳佳者亦考考虑维持持治疗。。Altamura复复习文献献指出，，50岁岁以上首首次发病病，40岁以上上有2次次发作，，≥3次次抑郁发发作者应应考虑长长期维持持治疗。。Ady认为,维持治治疗的对对象主要要是慢性性抑郁症症，它包包括有反反复频繁繁急性发发作；每每次急性性发作经经治疗效效果良好好，停药药后很快快复发；；有明显显慢性化化征象，，尽管治治疗仍有有严重抑抑郁发作作，或是是经过治治疗未完完全恢复复，抑郁郁症状持持续存在在，慢性性抑郁症症伴有强强迫症、、多发性性硬化，，类风湿湿性关节节炎者。。87药物选择择：维持持治疗应应包括药药物治疗疗，健康康教育，，症状观观察和提提供社会会支持系系统。其其中药物物维持治治疗多继继续采用用急性期期治疗有有效的药药物，相相同的剂剂量。SSRI预防作作用得到到肯定证证实，尤尤其对单单相抑郁郁症预防防具有特特殊的作作用，长长期应用用耐受良良好，脱脱落率低低。其中中氟西汀汀、舍曲曲林安全全、有效效，一天天一次服服用，优优点较突突出，有有人推荐荐为维持持治疗首首选药物物。长期期应用可可产生性性功能障障碍。尼尼法唑酮酮已被证证实在抑抑郁症维维持治疗疗，有肯肯定疗效效。WHO专家家组建议议，在首首次抑郁郁发作治治愈后，，应预防防用药至至少6个个月；在在第二次次发作治治愈后应应预防用用药2～～3年；；在出现现第3次次发作时时，应考考虑终身身服药预预防复发发。88四、难治治性抑郁郁症难治性抑抑郁症的的概念目目前尚有有争论，，大多数数指治疗疗困难，，症状不不典型，，部分精精神病性性抑郁和和老年抑抑郁症。。在确定定难治性性抑郁症症之前，，应注意意排除因因药物剂剂量不足足，治疗疗时间不不充分，，严重副副反应导导致病人人不依从从，而影影响药物物治疗的的效果。。89处理方案案选择：：Frances提出出，难治治性抑郁郁症的处处理方案为：：①调整治治疗剂量量和时间间；②更换抗抗抑郁药药物，若若SSRI治疗疗无效，，可换用用NE再再摄取抑抑制剂，，如麦普普替林、、去甲替替林，或或换用双双重作用用药物，，如万拉拉法新；；③联合用用药，加加锂盐或或MAOI；④锂引起起甲状腺腺功能低低下或提提高TSH（促促甲状腺腺素）；；⑤电休克克治疗：：对于难难治性抑抑郁症仍仍是最佳佳选择之之一。尤尤其适用用于自杀杀病人，，其疗效效高、起起效快。。90难治性抑抑症联合合治疗：：①TCA加锂盐盐，Austin等（（1991）认认为，TCA加加锂盐对对难治性性抑郁症症是最好好的方法法；②SSRI加锂锂盐，Dinan等（（1993）对对舍曲林林治疗无无效病人人，应用用舍曲林林加锂盐盐，有63%显显示肯定定疗效。。Baumann等（（1996）对对西酞普普兰治疗疗无效，，采用西西酞普兰兰加锂盐盐60%有效，，而西酞酞普兰加加安慰剂剂14%有效；；③丙咪嗪嗪加米塞塞林联合合治疗疗疗效明显显优于单单用丙咪咪嗪。91④抗郁症症药加抗抗精神病病药物，，Spiker等报告告，对精精神病性性抑郁单单用阿米米替林好好转率