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文档简介
抗精神失常药
精神失常是多种原因引起的精神活动障碍一类疾病的总称。包括:精神病,亦称精神分裂症(抗精神病药)抑郁症(抗抑郁症药)躁狂症(抗躁狂症药)
焦虑症(抗焦虑症药、苯二氮类药治疗)
情感性精神障碍卓艹第一节抗精神病药精神病又称精神分裂症,主要表现病人的思维、情感、行为发生异常,所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状,将其分为两型,即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以阳性症状(幻觉、妄想)为主,后者则以阴性状症(情感淡漠,主动性缺乏)为主。抗精神病药又称神经松弛药(neuroleptics)。因为主要用于治疗精神分裂症,也称为抗精神分裂症药(antischizophrenicdrugs)按其化学结构分为吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类及其他类。本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好,对Ⅱ型则效果较差甚至无效。一、吩噻嗪类氯丙嗪是这类药物的典型代表,也是目前应用最广的抗精神病药物,应用始于1952年,带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破,使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦,也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣。带动了抗精神病药物的研究和发展,并取得了较大成就。氯丙嗪(chlorpromazine)[药理作用及机制](一)对中枢神经系统的作用1、神经安定作用(neurolepticeffect,抗精神病作用)动物试验中氯丙嗪能明显减少自发活动,易诱导入睡,但动物对刺激有良好的觉醒反应,与巴比妥类催眠药不同,加大剂量也不引起麻醉;能减少动物的攻击行为,使之驯服,易于接近。精神病人口服氯丙嗪后,可出现安定,活动减少,感情淡漠和注意力下降,对周围事物不感兴趣,答话缓滞,而理智正常,在安静环境下易入睡,但易唤醒,醒后神智清楚,随后又易入睡;能迅速控制病人兴奋躁动状态,大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状,减轻思维障碍、理智恢复、“内省力”逐渐恢复,情绪安定,生活自理。精神分裂症病因提出很多假说,如脑内5-HT能系统功能的缺损,GABA神经元的退变,NA功能不足和DA神经元功能亢进以及新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等。迄今为止,只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟,得到认可。脑内DA神经系统及其功能①黑质—纹状体通路该通路所含DA占全脑含量70%以上,是锥体外系运动功能的高级中枢。
DA↓——帕金森病(帕金森综合症)DA↑——不自主运动(手足徐动症、舞蹈病)②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节——漏斗通路与内分泌功能有关与精神活动、思维、情感反应有关。脑内DA受体及其亚型已证实脑内存在5种DA亚型受体(D1、D2、D3、D4、D5)D1样受体(D1—like
receptors)——D1、D5亚型D2样受体(D2—likereceptors)——D2、D3、D4亚型
主要存在D2样受体,值得注意的是D4亚型受体特异性地存在这两个DA通路,新近报道,尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600%,表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关。目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力,这是十分富有意义的发现。结节——漏斗通路主要存在D2样受体中的D2亚型。
中脑边缘系统中脑皮质通路作用机制氯丙嗪抗精神病作用主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体而发挥疗效,值得提出的是,多种抗精神病药物在发挥疗效时,却不同程度地引起锥体外系的副作用,这是由于阻断黑质—纹状体通路的D2样受体所致。2、镇吐作用氯丙嗪有较强的镇吐作用,小剂量抑制延脑催吐化学感受区引起的呕吐(阻断D2受体),大剂量直接抑制呕吐中枢,但不能对抗前庭刺激引起的呕吐(如晕动症),对顽固性呃逆有效。3、对体温调节的作用直接抑制体温调节中枢,使体温调节失灵,其降温作用随外界环境温度的变化而变化。
(二)对植物神经系统的作用无治疗意义,主要表现副反应。
抗α受体——体位性低血压抗M受体——引起口干、便秘、视力模糊等副作用(三)对内分泌系统的影响
阻断结节漏斗通路D2受体,减少下丘脑催乳素抑制因子的释放,使催乳素分泌增加,可致乳房肿大、泌乳;抑制促性腺激素的释放,使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少,因而抑制性周期,延迟排卵和闭经;抑制垂体生长激素释放,影响儿童生长发育,可试用于巨人症治疗。[临床应用]1、精神分裂裂症氯丙嗪主要用用于Ⅰ型精神神分裂症(精精神运动性兴兴奋和幻觉妄妄想为主)的的治疗,尤其其对急性患者者效果显著,,但不能根治治,对慢性精精分症疗效差差,对Ⅱ型精精分症(情感感淡漠、主动动性缺乏)无无效,甚至加加重病情;对对各种器质性性精神病(如如脑动脉硬化化、感染中毒毒性精神病等等)和症状性性精神病的兴兴奋、幻觉和和妄想症状也也有效,但剂剂量要小,症症状控制后须须立即停药。。2、止吐氯丙秦对多种种药物(如强强心苷、吗啡啡、四环素等等)和疾病((尿毒症和恶恶性肿瘤)引引起的呕吐有有显著止吐作作用;对顽固固性呃逆也有有显著疗效,,但对晕动症症引起的呕吐吐无效。3、低温麻醉醉与人工冬眠眠氯丙嗪加物理理降温(冰袋袋、冰浴)可可用于低温麻麻醉。也可与与哌替定,异异丙唪组成人人工冬眠合剂剂,可使患者者深睡,体温温、基础代谢谢及组织耗氧氧量均降低,,增强患者对对缺O2的耐受力,降降低机体对伤伤害性刺激的的反应性,有有利于危重患患者度过缺氧氧、缺能阶段段,为进行其其他抢救措施施赢得时间。。例如严重创创伤、感染性性休克、高热热惊厥、中枢枢性高热及甲甲状腺危象等等辅助治疗。。[不良反应及及注意]氯丙秦药理作作用广泛,临临床用药时间间长,所以不不良反应较多多。1、一般反应应中枢抑制症状状(嗜睡、淡淡漠、无力等等);M受体体阻断症状((口干、便秘秘、视力模糊糊等);α受受体阻断症状状(体位性低低血压);眼眼压升高,青青光眼禁用。。局部刺激性性较强,可用用深部肌注;;静脉注射可可致血栓性静静脉炎,应以以生理盐水或或葡萄糖溶液液稀释后缓慢慢注射。2、锥体外系系反应长期服用氯丙丙嗪可出现三三种反应。①帕金森综合合症(Parkinsoism)::表情呆板,,肌张力增高高,动作迟缓缓,肌肉震颤颤、流涎等;;②静坐不能((akathisia):坐立不安安,反复徘徊徊(强迫症状状)。③急性肌张力力障碍(acutedystonia):多多出现用药后后1~5天。。表现强迫性性张口、伸舌舌、斜颈、吞吞咽困难、呼呼吸运动障碍碍等。机制:阻断黑质——纹状体D2样受体,胆碱碱能神经功能能增强所致,,药物减量,,停药可减轻轻或消除;可可用中枢抗胆胆碱药缓解((安坦);部部分患者长期期用药后还可可引起一种特特殊而持久的的运动障碍———迟发性运运动障碍(tardivedyskinsia),表现现头面部不自自主刻板运动动,舞蹈样手手足徐动症,,停药后长期期不消失,目目前尚难治疗疗。3、内分泌泌系统反应应长期用药可可致内分泌泌系统功能能紊乱,如如乳腺增大大、泌乳、、闭经、抑抑制儿童生生长等。乳乳腺增生、、乳腺癌患患者禁用。。4、过敏反反应常见皮疹、、皮炎、光光敏性皮炎炎,少数患患者出现肝肝损害、黄黄疸、粒细细胞减少,,溶血性贫贫血及再障障等,应立立即停药,,对症处理理。5、急性中中毒一次吞服大大剂量氯丙丙嗪,可致致急性中毒毒,出现昏昏睡、血压压下降至休休克,并出出现心肌损损害、心电电图异常((P-R间间期或Q-T间期延延长,T波波低平或倒倒置),应应立即停药药,对症处处理。其他吩噻嗪嗪类药物奋乃静(perpheenazine):作用缓和,,具有镇静静作用,心心血管、肝肝脏及造血血系统副作作用比氯丙丙嗪轻。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃乃静(fluphenazine)::二者镇静作作用弱,具具有明显抗抗幻觉妄想想作用,适适用于偏执执型和慢性性精分症。。硫利达嗪((thioridazine,甲硫达达嗪):镇静作用用明显,锥锥体外系副副作用小,,老年人易易耐受,作作用缓和等等优点。表1吩吩噻嗪类抗抗精神病药药作用比较较药物抗精神病剂量(mg/日)作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪300~800++++++++(肌注)++(口服)氟奋乃静2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奋乃静8~32++++++硫利达嗪200~300+++++++++强++次+弱
二、硫杂蒽蒽类氯普噻吨((chlorprothixene,,泰尔登))作用特点其调整情绪绪,控制焦焦虑抑郁的的作用较氯氯丙嗪强,,但抗幻觉觉妄想作用用不如氯丙丙嗪,抗肾肾上腺素与与抗胆碱作作用较弱,,故不良反反应较轻,,锥体外系系症状也较较少。临床适用于于带有强迫迫状态或焦焦虑抑郁情情绪的精分分症患者。。三、丁酰苯苯类氟哌啶醇((haloperidol))作用特点选择性阻断断D2样受体,有有很强的抗抗精神病作作用,但锥锥体外系反反应发生率率高,程度度严重,能能明显控制制各种精神神运动兴奋奋作用,同同时对慢性性症状有较较好疗效。。氟哌利多((droperidol)作用特点作用与氟哌哌啶醇基本本相似。临临床主要用用于增强镇镇痛药的作作用。与芬太尼配配合使用,,使病人处处于一种特特殊的麻醉醉状态:痛痛觉消失、、精神恍惚惚,对环境境淡漠,被被称为神经经阻滞镇痛痛术(neuroleptanalgesia),作为为一种外科科麻醉,可可以进行小小的手术,,如烧伤清清创、窥镜镜检查、造造影等,其其特点是集集镇痛、安安定、镇吐吐、抗休克克作用于一一体。也可可用于麻醉醉前给药、、镇吐、控控制精神病病人的攻击击行为。四、其他类类舒必利(sulplride)作用特点对紧张型精精神分裂症症疗效高,,奏效快,,有药物电电休克之称称。减轻幻幻觉和妄想想作用,改改善病人与与周围接触触,活跃情情绪,对忧忧郁症也有有治疗作用用,对其他他药物无效效的难治性性病例也有有一定疗效效。选择性性阻断中脑脑—边缘系系统D2受体,对纹纹状体D2受体亲和力力低,因此此锥体外系系不良反应应少。氯氮平(clozapine)作用特点本品属苯二二氮类类,为为一广谱抗抗精神病药药。抗精神神病作用机机制为阻断断5-HT2A受体和D2受体,协调调5-HT和DA系系统的相互互平衡而发发挥治疗作作用,被称称为5-HT-DA受体拮抗抗药(serotonin-dopamineantagonist;SDA))。作用较较强,其他他药物无效效者常能奏奏效。有镇镇静催眠作作用,能较较快控制各各种类型精精神分裂症症的兴奋躁躁动、幻觉觉、妄想、、焦虑不安安、木僵等等症状,而而对情感淡淡漠、逻辑辑思维障碍碍等作用差差。亦用于于治疗躁狂狂症病人,,对长期应应用经典抗抗精神病药药(如氯丙丙嗪)而引引起的迟发发性运动障障碍也有明明显改善作作用。几无锥体外外系反应,,亦无内分分泌方面不不良反应,,严重的是是产生粒细细胞减少或或缺乏。此此不良反应应机制复杂杂,有遗传传因素,免免疫异常,,也有直接接毒性。多多发生在用用药开始阶阶段。及时时发现,立立即停药,,并积极抢抢救(如使使用抗生素素,输白细细胞或输血血,适当当使用糖皮皮质激素)),常可渡渡过危险而而恢复。艹卓利培酮(risperidone,维维思通)作用特点是新近研制制并投入临临床使用的的第二代非非典型抗精精神病药物物。适用于于急性和慢慢性精神分分裂症,对对阳性症状状(幻觉、、妄想、思思维障碍、、敌视、怀怀疑)和阴阴性症状((反应迟钝钝、情绪淡淡漠、社交交退缩、少少语)均有有效,对认认知功能及及情感障碍碍亦有改善善作用。但但对兴奋症症状疗效欠欠佳。由于于本药剂量量小,用药药方便,锥锥体外系反反应及抗胆胆碱反应均均轻,病人人乐于接受受,目前已已成为一线线药物,唯唯本品90年代才开开始应用,,正在积累累经验。第二节抗抗躁狂抑抑郁症药躁狂抑郁症症又称情感感性精神障障碍(affectivedisorders),是是一种以情情感病态变变化为主要要症状的精精神病。躁狂或抑郁郁两者之一一反复发作作——单相相型躁狂和抑郁郁两者交替替发作———双相型病因单单胺学说可可能与与脑内单胺胺类功能失失衡有关。。NA↑———躁狂(情情绪高涨,,联想敏捷捷,活动增增多)NA↓———抑郁(情情绪低落,,言语减少少,精神运运动迟缓,常自自责,甚至至自杀)药物治疗学学基础按按单胺学说说理论凡能提高中中枢5-HT功能,,降低NA功能———抗躁狂症症凡能提高中中枢5-HT功能,,提高NA功能———抗抑郁症症5-HT↓(共同基基础)抑郁症症药抑郁症是情情感障碍精精神病的一一种,以情情绪低落为为主要症状状,其病因与发发作类型尚尚未统一,,分类和命命名也不一一致。心因性或反反应性抑郁郁症(外界界因素所致致)内源性抑郁郁症(无明明显外因))其他:更年年期抑郁症症、药源性性抑郁症等等发作表现::单相型情情感障障碍以抑郁郁症为主双相型抑抑郁和躁躁狂间隔发发作抑郁症的治治疗应采用用综合措施施,药物治治疗是其中中重要部分分,但不宜宜单纯依靠靠药物,例例如对心因因性抑郁症症在诱因消消除后常可可自动缓解解,并非都都需用药,,心理治疗疗和环境改改善常起重重要作用。。目前应用抗抗抑郁症药药都是按单单胺假说建建立的动物物模型筛选选出来的,,故药理作作用、不良良反应等大大同小异。。三环类(TCAs))抗抑郁症症药丙米嗪(imipramine,米帕帕明)多塞平(doxepen,多多虑平)地昔帕明((desipramine,去甲丙米米嗪)阿米替林((amitriptyline)选择性5-HT再摄摄取抑制药药非选择性单单胺())再摄取抑制制药选择性NA摄取抑制制药5-HTNA表1三三环类抗抑抑郁症药作作用比较药物T1/2(h)抑制单胺类递质再摄取镇静作用抗胆碱作用5—HTNA丙米嗪9~24++++++++地昔帕明14~760+++++阿米替林17~40++++++++++多塞平8~24弱弱++++++丙米嗪(imipramine,米帕帕明)[药理作用用与机制]对抑郁症患患者,能明明显提高情情绪,精神神振奋,消消除自责,,减轻运动动抑制,连连续用药2~3周后后疗效才显显著,故不不作应急治治疗用药。。对正常人,,不仅不表表现兴奋或或提高情绪绪,反而而出现思睡睡,乏力,,注意力不不集中,思思维能力降降低等现象象。作用机制:属非选择择性单胺再再摄取抑制制药,确切切机制,尚尚不明确。。目前认为为,主要阻阻断NA、、5-HT在神经末末梢(前膜膜)的再摄摄取,从而而使突触间间隙的递质质浓度增高高,而发挥挥抗抑郁作作用。[不良反应应及注意]1、外周抗抗胆碱反应应本品可阻断断M受体,,引起口干干、便秘、、视力模糊糊等常见,,可在用药药过程中逐逐渐消失,,但可致眼眼压升高、、肠麻痹、、排尿困难难、尿潴留留等,必须须停药处理理,必要时时注射新斯斯的明。前前列腺肥大大、青光眼眼患者禁用用。2、心血管管反应可见心率加加快,体位位性低血压压,剂量过过大对心脏脏有直接抑抑制作用,,可致心律律失常,诱诱发心衰、、心梗等;;高血压、、心脏病患患者禁用。。3、精神异异常反应老年或用用药过量可可出现躁狂狂兴奋、恐恐惧症发作作。双相型型抑郁症可可转为躁狂狂发作。故故本品只适适用于单相相型抑郁症症治疗。其他抗抑郁郁症药马普替林((maprotiline)和米安色色林(mianserin))为近年合成成的四环类类抗抑郁症症药,能选选择性抑制制NA的再再摄取,对对5-HT再摄取无无影响,特特点为广谱谱抗抑郁药药,具有奏奏效快,副副作用小,,临床适用用于各型抑抑郁症,老老年抑郁症症患者尤为为适用。诺米芬新((nomifensine))能显著抑制制NA、DA再摄取取,对5-HT再摄摄取抑制作作用弱。抗抗胆碱作用用及心血管管作用极弱弱。适用于于各型抑郁郁症,尤其其老年患者者易接受。。氟西汀(fluoxetine)和文文拉法辛((Venlafaxine))是选择性5-HT再再摄取抑制制药,其作作用与三环环类药物相相似,镇静静作用、不不良反应较较少,对强强迫症有效效,也可用用于神经性性贪食症。。抗躁狂药躁狂症是情情感性精神神障碍的另另一种表现现:情感活活动呈病态态性高涨,,表现兴奋奋、多话、、多动作,,直至发生生躁狂行为为。发病机制单胺学说5-HT↓NA↑碳酸锂(lithiumcarbonate)[药理作用及及机制]本品主要以以锂离子形形式发挥作作用。是治治疗躁狂症症的首选药药。治疗量量时对正常常人精神活活动几无影影响,但对对躁狂病人人则疗效显显著,控制制躁狂发作作,使患者者言谈和行行为恢复正正常。对精精神分裂症症的躁狂症症状亦有较较好疗效。。机制:1、抑制神神经末梢Ca++依赖性NA和DA释释放;促进进神经细胞胞对突触间间隙中NA的再摄取取,增加其其转化和灭灭活,从而而使突触间间隙中NA浓度降低低。2、增加色色氨酸摄取取,促进5-HT的的生成和释释放,使突突触间隙中中5-HT浓度增加加,锂能使使5-HT受体敏感感化。3、抑制磷磷脂酶C及及肌醇磷脂脂系统中磷磷酸酶的作作用,阻抑抑三磷酸肌肌醇(IP3)和二酰甘甘油(DAG)的信信使作用((躁狂症时时此系统作作用明显增增加)。[不良反应应]1、常见胃胃肠道刺激
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