抗生素药效学与临床应用

抗菌药PK/PD研究与临床合理用药

赵香兰

中山大学药学院

2007年9月1抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图2选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生3抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因不适当给药途径给药剂量不当选择药物不当药物失活微生物相关的原因病原确立错误治疗中出现耐药抗菌活性不足4抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（PharmacodynamicPD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90

值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。5

PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC67抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线8

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B9三种抗生素-绿脓杆菌10头孢唑啉-克雷伯氏氏菌●30min◆◆60min▲▲120min11抗菌药物PK/PD用药方案案的临床意意义12PK/PD研究与与给药方案案的制定与与优化优良方案：：最有效地清清除细菌最大程度地地减少不良良反应避免细菌发发生耐药性性方便用药13药动学/药药效学参数数与抗菌效效力（动物物模型）参数药药物高于MIC时间青青、头孢、、碳青烯、、氨曲、大大环、克林24hAUC/MIC氨氨基糖苷、、氟喹酮、、阿奇四环、万古古、链阳峰值/MIC氨基糖苷、、氟喹酮14（一）新药药用药方案案的拟定美国FDA要求新抗抗菌药物的的报批时必必须具有该该药的PK/PD参数，，其他国家家亦有类似似要求。15实例1：莫西沙星（（拜复乐））Moxifloxacin的PK/PD参数数与用药方方案：莫西沙星的的PK/PD参数给药方式静脉口服参数（中位数）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC900.125mg/L31332.527923.6MIC900.25mg/L15616.214011.8MIC900.5mg/L788.1705.9用药方案：住院病人临临床治愈期期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC8~10门诊病人要要求参数值值：AUC/MIC>30~4016实例2：抗菌药缓（（控）释制制剂PK/PD参数数的要求：头孢菌素类类：头孢氨苄，，头孢克洛洛：T>MIC与与等量原原制剂一致致氟喹诺酮类类：环丙沙星，，氧氟沙星星：AUC，Cmax与等量量原制剂一一致17（二）合理理用药方案案的确定18第一大类：：时间依赖杀杀菌作用（持续后效效应------无无或轻、中中度）-内酰胺胺类（P、Cef、氨曲曲、碳烯类类），克林林和大环（（红、克克）、四环在MIC4-5倍时时杀菌率即即处于饱和和杀菌范围主主要依赖于于接触时间间超过MIC时间是与与临床疗效效相关的主主要参数19Β-内酰胺胺类超过MIC的时时间（抗肺肺炎链球菌菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.03100158240头孢克洛500mgtid1.0052160640头孢克肟400mgtid0.205480320头孢丙烯500mgtid0.2582245826头孢呋辛500mgtid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.510018020氨基糖苷类类属于浓度度依赖性抗抗菌药体内外研究究证明Cmax/MIC为10左右为为最佳治疗疗参数24hAUC/MIC与疗疗效相关对革兰阳性性、阴性菌菌均具有PAE（0.75~7.5hr）第二大类：：氨基糖苷类类21氨基糖苷类类耳肾毒性性肾小管对氨氨基糖苷类类摄取的饱饱和性，一一定范围类类的高浓度度不增加其其药物摄取取，不增加加毒性。氨基糖苷类类22低浓度易诱诱导适应性性耐药高浓度不易易选择耐药药高剂量少次次数给药可可避免耐药药氨基糖苷类类23氨基糖苷类类药物每日日一次给药药理论依据充充分临床疗效不不变或更好好毒副反应少少更具经济学学价值氨基糖苷类类24氟喹诺酮类类的AUC24/MIC的的比值（抗抗肺炎链球球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：环丙丙沙星敏感感菌，MIC<4ug/mlCR：环丙丙沙星耐药药菌，MIC<4ug/ml氟喹诺酮类类AUC/MIC的的有效范围围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)25MPC新概概念现行以MIC为根据据的抗菌治治疗立足于于“消除感感染”，为为防止突变变株出现和和进而被选选择形成耐耐药菌群，，在新氟喹喹诺酮类药药物以及在在金葡菌、、肺炎链球球菌和分枝枝杆菌的研研究中提出出“防突变变浓度”（（MutantPreventionConcentration；；MPC））的新概念念26MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳佳，无突变变MSW疗疗效可可，易突变变＜MIC无效，，亦无突变变Timepost-administration27MPC和突突变选择窗窗药效学理论论的延伸对临床治疗疗和防止耐耐药以及新新药开发具具有重要意意义目前尚在体体外试验和和理论探索索