抗微生物药物概论抗生素一

抗微生物药物概论一、抗微生物药与化学治疗学(1)定义：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药(anticancerdrug)(2)化疗目的1.化学治疗学(chemotherapy,化疗)药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体(3)评价指标

化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓2、抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)

定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药(antiviraldrugs)(2)

评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)

抑菌药与杀菌药

体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度二、抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成N-乙酰胞胞壁酸前体体N-乙酰胞胞壁酸消旋酶合成酶粘粘肽合成酶酶N-乙酰胞胞壁酸直直链链十肽粘粘肽五肽复合物物脂载体二糖复合物物——抑制细细菌细胞壁壁的合成———胞浆内胞胞浆膜细细胞胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗↘↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺胺类↓——影响胞胞浆膜通透透性——氨基苷类抗抗菌药多肽类抗菌菌药多烯类抗真真菌药咪唑类抗真真菌药→通过离离子吸附作作用→与G-菌胞浆膜磷磷脂结合→与真菌菌胞浆膜固固醇类物质质结合→抑制真真菌胞浆膜膜麦角固醇醇合成谷氨酸食食物物+二氢叶酸合合成酶二二氢叶酸还还原酶二氢蝶啶二二氢氢叶酸四四氢叶叶酸+对氨苯甲酸酸一一碳单位位(PABA)核酸合成——影响响叶酸代谢谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶喹诺酮类抑制DNA回旋酶→→复制受受阻→DNA合合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚聚酶→转录录受阻→→mRNA↓——抑制制核酸合成成——氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类类氯霉素类林可霉素类类︱抑制细菌蛋蛋白质合成成︱氨基苷类→→影响响蛋白质合合成全过程程四环素类→→通通过与30S核糖体亚基基结合氯霉素类林可霉素类类通通过与50S核糖体亚基基结合大环内酯类类三、耐药性性(resistance)耐药性性细菌对药物物的敏感性性较低或不不敏感，致使药药物疗效低低或无效。。分固有耐药和获得耐药耐药机制产生灭活酶酶改变药物靶靶位结构降低胞浆膜膜通透性改变代谢途途径-内酰胺类类抗生素包括括1、、青青霉霉素素类类抗抗生生素素2、、头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素3、、非非典典型型的的-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素抗菌菌机机制制、、影影响响因因素素及及耐耐药药性性与青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白(PBPs)结结合合，，抑抑制制粘粘肽肽合成成酶酶，，阻阻碍碍细细胞胞壁壁粘粘肽肽合合成成。。2.激激活活细细菌菌自自溶溶酶酶。。一、、抗抗菌菌机机制制二、、抗抗菌菌类类型型及及影影响响因因素素影响响因因素素1.穿穿透透屏屏障障2.酶酶水水解解屏屏障障3.和和PBPs的的亲亲和和力力1.-内内酰酰胺胺酶酶的的水水解解机机制制2.-内内酰酰胺胺酶酶的的牵牵制制机机制制3.PBPs发发生生改改变变4.细细菌菌细细胞胞壁壁或或外外膜膜通通透透性性改改变变5.细细菌菌自自溶溶酶酶减减少少三、、细细菌菌耐耐药药机机制制青霉霉素素类类抗抗生生素素繁殖殖期期杀杀菌菌剂剂抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的粘粘肽肽合合成成窄谱谱对病病毒毒、、真真菌菌无无效效对人人高高效效低低毒毒不耐耐酶酶不耐耐酸酸现配配现现用用以前前使使用用４４万万U即即可可抗菌菌作作用用与与抗抗菌菌谱谱杀菌菌药药G+球菌菌溶血血性性链链球球菌菌、、草草绿绿色色链链球球菌菌肺炎炎链链球球菌菌、、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌G+杆菌菌白喉喉棒棒状状杆杆菌菌、、炭炭疽疽芽芽孢孢杆杆菌菌厌氧氧杆杆菌菌等等G-球菌菌脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌、、淋淋病病奈奈瑟瑟菌菌螺旋旋体体苍白白密密螺螺旋旋体体、、钩钩端端螺螺旋旋体体天然然青青霉霉素素体内内过过程程不耐耐酸酸主要要分分布布细细胞胞外外液液及及组组织织间间液液主要要经经尿尿排排泄泄，，与与丙丙磺磺舒舒协协同同作作用用临床床应应用用链球球菌菌感感染染性性疾疾病病（肺肺炎炎、、脑脑膜膜炎炎、、心心内内膜膜炎炎、、败败血血症症等等））脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌等等引起起的的脑脑膜膜炎炎螺旋旋体体感感染染（（出出血血热热、、梅梅毒毒、、回回归归热热））G+杆菌菌感感染染（（破破伤伤风风、、白白喉喉等等））不良良反反应应毒性性低低常见见过过敏敏反反应应（（药药疹疹、、皮皮炎炎、、血血清清病病、、过过敏敏性性休休克克））预防防措措施施①询询问问病病史史（（用用药药史史、、过过敏敏史史、、家家族族史史））；；②溶溶液液现现配配(过过敏敏原原:青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白、、青青霉霉烯烯酸酸)；；③皮皮试试(第第一一次次,隔隔24h,更更换换批批号号)；；④准准备备抢抢救救药药物物（（肾肾上上腺腺素素、、激激素素、、抗抗H1药等等））。。哪些些情情况况下下不不做做皮皮试试？？青霉霉素素的的缺缺点点：：过敏敏不耐耐酸酸，，不不口口服服不耐耐酶酶，，如如金金葡葡菌菌窄谱谱1.口服服青青霉霉素素类类：：苯苯氧氧青青霉霉素素类类青霉霉素素ⅤⅤ(penicillinV)非奈奈西西林林(phenethicillin)特点点：：耐耐酸酸，，不不耐耐酶酶2.耐酶酶青青霉霉素素类类：：异异恶恶唑唑类类青青霉霉素素苯唑唑西西林林(oxacillin)氯唑唑西西林林(cloxacillin)双氯氯西西林林(dicloxacillin)氟氯氯西西林林(flucloxacillin)特点点：：耐耐酶酶，，耐耐酸酸半合合成成青青霉霉素素3.广广谱谱青青霉霉素素类类氨苄苄西西林林(ampicillin)、、匹匹氨氨西西林林(pivampicillin)阿莫西林(amoxycillin)特点：广谱谱，耐酸，，不耐酶4.抗绿绿脓杆菌广广谱青霉素素类羧苄西林(carbenicillin)、、磺苄西西林(sulbenicillin)替卡西林(ticarcillin)呋苄西林(flubenicillin)、、阿洛西西林(azlocillin)哌拉西林(piperacillin)、、美洛西西林(mezlocillin)特点：广谱谱（G-杆菌、绿脓脓杆菌）5.抗抗G-菌青霉素美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点：窄谱谱（G-菌）。头孢菌素类类抗生素与青霉素的的异同点繁殖期杀菌菌剂抑制细菌细细胞壁的粘粘肽合成对病毒、真真菌无效对人高效低低毒广谱耐酶部分耐酸，，能口服部分交叉过过敏，(5~10%)单向交叉耐耐药肾毒性药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉定G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染一、药物发发展趋势第一代头孢噻吩先先锋霉素素I头孢噻啶先先锋Ⅱ头孢氨苄先先锋霉素素IV头孢唑啉先先锋霉素素V头孢拉定先先锋霉霉素ⅥCefradine第二代头孢呋肟（（西力欣））第三代头孢噻肟钠钠头孢哌酮（（先锋必））头孢他啶（（复达欣））头孢三嗪（（菌必治））抗菌谱：第第一代“先先锋”如头头孢噻吩、、头孢氨苄苄、头孢唑唑啉、头孢孢拉啶，主主要是针对对革兰氏阳阳性菌感染染；第三代代“先锋””如菌必必治、先锋锋必、复达达欣主要要是针对革革兰氏阴性性菌感染；；第二代““先锋”如如头孢肤肟肟、头孢美美唑、头孢孢克罗对两两类细菌均均有效，但但对革兰氏氏阳性菌不不及第一代代“先锋””，对革兰兰氏阴性菌菌不及第三三代“先锋锋”。如果是革兰兰氏阳性菌菌感染，应应当首选第第一代先锋锋；如是革革兰氏阳性性菌和阴性性菌混合感感染，应选选择广谱的的第二代先先锋；如果果是革兰氏氏阴性菌如如绿脓杆菌菌感染，则则应首选第第三代先锋锋。当然，，对婴幼儿儿及老年人人，由于其其肾脏发育育不成熟或或有肾功能能减退，即即使是革兰兰氏阳性菌菌感染，也也最好不用用效果虽好好但肾毒性性较大的第第一代先锋锋，而应选选择抗菌谱谱广且肾毒毒性较小的的第二代先先锋。1.抗抗菌谱广，，杀菌力强强2.对对-内酰胺胺酶稳定，不易易产生耐药药性3.t½长，分布广广，穿透力力强4.无无肾毒性，，过敏反应应少5.临临床用途广广泛二、第三代代头孢菌素类类的特点非典型-内酰胺胺类抗生素头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢(latamoxef)青霉烯类亚胺培南(imipenem)+西司司他丁→→泰宁单环类氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫莫西林→→奥格门门汀，+替替卡西林林→泰泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄苄→优优立新，+头孢孢哌酮→→舒巴哌酮酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西西林思考题的出出题思路：：以青霉素素为标准，，青霉素能能用则用，，或者以谁谁替代？青霉素过敏敏，用谁？？耐青霉素的的金葡菌感感染，用谁谁？青霉素不能能杀灭的，，用谁？如绿脓杆菌菌、伤寒杆杆菌、结核核杆菌、衣衣原体、支支原体、立立克次体、、军团菌、、厌氧菌等等。为何多以以老药作作为首选选药，并并总结之之再总结，，注射剂剂、口服服剂、外外用制剂剂等。大环内酯酯类、林林可霉素素类、万万古霉素素类大环内酯酯类抗生生素红霉素(erythromycin)麦麦迪霉素素(medecamycin)吉他霉素素(kitasamycin)交交沙沙霉素(josamycin)乙酰螺旋旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素素(azithromycin)罗罗红霉素素(roxithromycin)克拉霉素素(clarithromycin)共同特点点抗菌作用用：抗菌菌谱较广广（与青青霉素比比），为为抑菌药药作用机制制：与核核蛋白体体50S亚基结合合，抑制制蛋白质质合成耐药药性性：同类类不完全全交叉耐耐药与-内酰胺胺类无交叉耐药药临床应用用：呼吸吸道感染染(替代代)、软软组织感感染不良反应应：毒性性低青霉素细胞壁繁殖期杀杀菌剂Ｇ＋（首选））注射不耐酸，，不口服服耐药过敏红霉素蛋白质快速抑菌菌剂Ｇ＋稍广替替补首选：军军团菌、、弯曲杆杆菌等注射、口口服、外外用不耐酸，，口服（（肠溶片片）耐药（无无交叉））过敏（无无交叉））二、常用用药物1.红红霉素素(erythromycin)代表药不耐酸、、口服需需用肠溶溶片及酯酯类化合合物广泛分布布于组织织、体液液中难通过血血脑屏障障主要经肝肝代谢，，胆汁排排泄，肝肝肠循环环乳糖酸红红霉素，，不能用用NaCl稀释释临床应用用：呼吸吸道感染染、软组组织感染染幽门螺杆杆菌肠炎炎、支原原体肺炎炎不良反应应：局部部刺激性性肝损害伪膜性肠肠炎麦迪霉素素(medecamycin)吉他霉素素(kitasamycin)交沙霉素素(josamycin)乙酰螺旋旋霉素(