高血压合理用药最新要点讨论课件

高血压合理用药最新要点讨论高血压合理用药最新要点讨论1高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素

ASH，2005.5.16

VHPVasculardiseaseHypertensionPrevention高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于ASH，202降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压达标减少事件根本关键目的收益降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压减少根本关键目的31、高血压治疗四大目标

长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑血管疾病的发病和死亡——循证医学改善生活质量1、高血压治疗四大目标长期、有效、平稳控制血压水平4血压目标

所有患者<140/90<140/90糖尿病/肾病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg

(2007年欧洲高血压指南)*老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)，老年收缩压可降至150mmHg以下血压目标5高血压患者的心血管风险分层血压(mm/Hg)其它风险因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血压SBP140-149或DBP90-992度高血压SBP160-170或DBP100-1093度高血压SBP≥180或DBP≥110无其它风险因素平均风险平均风险低危中危高危1-2个风险因素低危低危中危中危极高危3个或更多的风险因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危极高危已有心血管疾病或肾脏疾病极高危极高危极高危极高危极高危MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害2007欧洲高血压指南高血压患者的心血管风险分层血压(mm/Hg)其它风险因素，O6

降压治疗与心血管危险控制基本观点

临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。降压治疗的益处主要来自血压降低本身，也存在降压外作用（10-15%？）。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、药物的不利作用的影响。降压治疗与心血管危险控制临床试验证实长期有效降压治疗能72、治疗策略（中国）几周内逐渐降血压至目标,更长/更短期间？推荐长效药物制剂，持续24小时、T/P>50%，Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法2、治疗策略（中国）8

治疗策略启动高血压的治疗条件

2005年高血压指南检查病人、危险评估，进行临床判断低危

观察数月，再决定治疗

中危如病情允许，先观察血压及危险因素数周由医生决定何时开始药物治疗高危、很高危

立即药物治疗

所有患者均全程进行生活方式治疗治疗策略2005年高血压指南检查病人、危险93、药物治疗战略理念3-1用药模式：1）套餐模式：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—2000s

3、药物治疗战略理念3-1用药模式：103-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利)ARB(沙坦)钙拮抗剂：CCB(地平等)利尿剂(噻嗪等)Beta阻滞剂：BB(洛尔等)3-2常用五类药物及其配方：11ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH2003ESC/ESH2007实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。实线代表推荐的组合ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH2003ESC/E123-32007ESC/ESH指南推荐联合:

①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

3-32007ESC/ESH指南推荐联合:134抗高血压主药的针对性：4-1强适应证（2003JNC7）

利尿BBACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心衰

O MI后 O O O

CAD高危 O

ODM

O慢性肾病 O O

O O预防脑卒中复发 O O

O O4抗高血压主药的针对性：144-2、长效钙通道阻滞剂——2007欧洲高血压指南没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。

4-2、长效钙通道阻滞剂——2007欧洲高血压指南15中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关老年人所占比例很高中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心16中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地区南部地区农村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.0中国大陆人群高血压控制率ReynoldsK,etal.17中国台湾地区人群高血压控制率

(2003年抽样调查资料)知晓率治疗率控制率59%79%47%64%21%29%百分比(%)中国台湾地区人群高血压控制率知晓率治疗率控制率59%79%418CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat香港大陆台湾CCB:中国人群使用最多的降压药种类imsc19钙拮抗剂治疗高血压的长处

老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体抗炎药不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用强效降压钙拮抗剂治疗高血压的长处老年和低肾素活性患者有较好降压疗效20CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议

---不同CCB差别很大CliveRosendorffetal.Circul21长效CCB进入指南的临床研究和循证证据

苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片PUBMED索引文献数量***ESH/ESC高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处ESH/ESC高血压指南长效CCB进入指南的临床研究和循证证据

苯磺酸硝苯地平非洛地22苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择应用比例0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%120.0%美国德国法国意大利日本韩国苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片IMS2007Q4MAT苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择应用比例0.0%2234-3、ACEI优先适应证：——2007欧洲高血压指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和代谢综合征等4-3、ACEI优先适应证：——2007欧洲高血压指南244-4、ARB优先适应证：——2007欧洲高血压指南1.老年患者2.糖尿病3.肾功能不全4.脑卒中5.冠心病和心衰6.房颤7.代谢综合征4-4、ARB优先适应证：——2007欧洲高血压指南25ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证妊娠265、如何选择最佳联合方案:

①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

5、如何选择最佳联合方案:27ACCOMPLISH研究结论（1）在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到80%平均SBP从145

下降到<130mmHg50%

患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007)ACCOMPLISH研究结论（1）在研究进展到60%时,28氨氯地平/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC

至首发CV事件的时间(天)主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据2008年3月累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5733)ACEI/氨氯地平(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危险降低20%2008氨氯地平/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率Ke29ACCOMPLISH研究结论（2）ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案

DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分ACCOMPLISH研究结论（2）ACCOMPLISH研究30结果1：

比雷米普利组，平均BP多降：在替米沙坦组0.9/0.6mmHg；2药合用组2.4/1.4mmHg.试验结束时,3组间主要复合终点相同

(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).

%:

雷16.5；替16.7；合16.3.

Riskratio(95%CI):

替vs雷1.01(0.94–1.09);合vs雷0.99(0.92–1.07);比雷米普利组，在替米沙坦组：咳嗽、血管性水肿较少，低血压症较多；

在2药合用组：低血压症、晕厥、肾功不全及高血钾发生率较高，而且需透析的风险有增加趋势.

ONTARGET—2008ACC结果1：ONTARGET—2008ACC31结果2：

比雷米普利组(11.8%)，全因死亡无差别：在替米沙坦组(11.6%)，Riskratio(95%CI):0.98(0.90–1.07)

2药合用组(12.5%)：1.07(0.98–1.16)比雷米普利组(7%)，心血管病死亡无差别：在替米沙坦组(7%)，Riskratio(95%CI):1.00(0.89–1.12)2药合用组(7.3%)：1.04(0.93–1.17)比雷米普利组(10.2%)，肾功能受损：在替米沙坦组10.6%)，Riskratio(95%CI):1.04(0.96–1.14)

2药合用组(13.5%)：1.33(1.22–1.44)

ONTARGET—2008ACC结果2：ONTARGET—2008ACC32TRANSCEND研究结果替米沙坦组对照组替米沙坦组vs对照组N(%)N(%)RR(95%CI)P值N29542972第一终点/主要结果心血管死亡,心肌梗死,卒中,充血性心衰住院465(15.7%)504(17.0%)0.92(0.81-1.05)0.216第二终点/次要结果（HOPE研究主要结果）心血管死亡,心肌梗死,卒中384(13.0%)440(14.80%)0.87

(0.76-1.00)0.048TRANSCEND研究结果替米沙坦组对照组替米沙坦组vs对33TRANSCEND研究的主要医学结论心血管事件高危患者在TRANSCEND研究中接受到了比HOPE研究中更佳的背景治疗的保护，年事件发生率明显更低。因安慰剂对照组可以服用血管紧张素受体拮抗剂以外的降压药物，两组间的血压差别仅为4.2/2.2mmHg。替米沙坦使主要终点事件发生率下降8%(p=0.21,NS)。与对照组相比，替米沙坦使心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生率（HOPE主要终点）显著下降13%(p=0.048)。对心血管保护程度与在ONTARGET和HOPE中的结果相似。与对照相比，替米沙坦没有更多减少因心力衰竭而住院的情况发生。可能由于对照组已合用大量利尿药、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。与对照组相比，替米沙坦使所有心血管原因入院率显著降低(894vs980;p=0.025)。替米沙坦耐受性好，坚持服用多(639vs.705;p=0.055)。TRANSCEND研究的主要医学结论心血管事件高危患者在T343520,332例患者替米沙坦安慰剂替米沙坦2x2析因设计，20,332例50岁以上卒中患者PRoFESS试验设计ER-DP+ASA氯吡格雷*ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰剂+替米沙坦氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰剂+替米沙坦ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰剂

+替米沙坦

安慰剂氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰剂+替米沙坦安慰剂ProtocolAmendment2-ASAwasdeletedfromC+ASAduetoMATCHresultsinMay,2004:2027subjectstreatedforamaximumof8monthswithC+ASA3520,332例患者替米沙坦替米沙坦2x2析因设计，23536主要终点:复发卒中

**CovariatesinCoxmodelareage,baselineACE-inhibitoruse,ModifiedRankin,andbaselinediabetesstatus.替米沙坦安慰剂HR95%CIp-value880(8.7%)934(9.2%)0.950.86,1.040.23110/05/200836主要终点:复发卒中

**Covariatesin3637

复发卒中-时间不同时间段出现的复发卒中病例数替米沙坦N=10,146安慰剂N=10,186差异风险比(95%CI)0–6个月347326+211.07(0.92–1.25)*>6个月533608-750.88(0.78–0.99)*总体880934-540.95(0.86–1.04)*p-valueforinteraction=0.04237复发卒中-时间不同时间段出现的复发卒中病例数替米沙坦N3738次要终点-时间不同时间段发生的事件总数替米沙坦N=10,146安慰剂N=10,186差异风险比(95%CI)0–6个月474433+411.10(0.97–1.26)*>6个月8931030-1370.87(0.80–0.95)*总体13671463-960.94(0.87–1.01)*p-valueforinteraction=0.00438次要终点-时间不同时间段发生的事件总数替米沙坦安慰剂差异3839分析入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天。治疗尚未显效，不良事件发生率高(lag)。6个月后的明显获益与以往RAAS阻滞剂试验的结果相一致。2.5年的试验时间可能过短。在安慰剂对照组不限制使用降压药物，两组间血压差3.8/2.0mmHg，未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。

需要进一步的试验：更长的试验时间和/或更显著的降压。39分析入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为1539降压作用：85-90%降压外作用：15-10%降压外作用依赖降压作用降压疗效依赖：1）降压幅度、基线血压、危险程度、并发症及合并症，降压对象等。2）合适的药物：品种、剂量、用法、时程、配伍，等。降压达标是关键，全面防治为根本降压作用：85-90%降压达标是关键，全面防治为根本40——关注血压高效达标降压质量降压的持久性降压的平稳性其他......控制动脉系统血压降压效果6、如何高质量、高效率降压——关注血压高效达标降压降压的持久性降压的平稳性其他...41第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平缓释片5mg非洛地平缓释片5mg+低剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+低剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/β受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂*****如果未达到目标舒张压HOT：降压治疗方案第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平缓释片5mg非洛地平缓420-5-10-15-20-25-30908580DDBP

mmHgmmHg0-5-10-15-20-25-30-35-40908580DSBP

mmHgmmHg全球病人亚洲病人

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.01

p<0.0001HOT:降压幅度0-5-10-15-20-25-30908580DDBP

m4389%97%98%舒张压

(mmHg)97%95%97%74%80%85%83%86%86%随访(月)HOT:舒张压达标率089%97%98%舒张压(mmHg)97%95%97%744444.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第二步第三步第四步第五步第一步+第二步=83.38%HOT-CHINA随访10周时血压达标病人HOT方案五步法的比例44.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第45FEVER研究

——中国最大规模的高血压终点事件研究研究入选了9711名具有高危心血管风险因素的高血压患者受试者随机分组接受非洛地平(康宝得维)5mg/天或安慰剂+氢氯噻嗪12.5mg/天治疗随访期：5年一级研究终点：脑卒中二级研究终点：所有的心血管事件所有心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件癌症FEVER研究

——中国最大规模的高血压终点事件研究研究入选46FEVER研究设计氢氯噻嗪12.5mg/天+非洛地平5mg/天+安慰剂随访12345678910111216202428周数-6-4-2012345691224364860（月）筛选n=10,426筛选n=10,426如患者血压>160/90mmHg，根据研究者的判断可加用利尿剂或其他降压药物刘力生、张宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究设计氢氯噻嗪+非洛地平5mg/天+安慰剂47FEVER研究结果(1)非洛地平+利尿剂组SBP/DBP比单用利尿剂组更加降低4/2mmHg4mmHg血压(mmHg)7090110130150收缩压(SBP)舒张压(DBP)非洛地平组(n=4841)安慰剂组

(n=4870)2mmHg刘力生、张宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究结果(1)非洛地平+利尿剂组SBP/DBP比单48FEVER研究结果(2)非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中发生率比单用利尿剂组进一步降低27%P=0.0019↓27%脑卒中发生率（%）0123456安慰剂组n=4870非洛地平组(n=4841)刘力生、张宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究结果(2)非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中发49FEVER研究结果(3)非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心脏事件及全因死亡的发生率P<0.01P<0.01↓27%事件发生率（%）876543210所有心血管事件所有心脏事件全因死亡非洛地平组(n=4841)安慰剂组

(n=4870)↓35%P<0.01↓31%刘力生、张宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究结果(3)非洛地平可显著降低所有心血管事件，所50ESH/ESC指南对FEVER研究的评述FEVER研究发现，即使在中度危险的高血压患者，与SBP降至轻微>140mmHg相比，SBP降至<140mmHg的保护作用更明显，这个发现支持当收缩压>140mmHg时也推荐进行抗高血压治疗自从FEVER研究显示，高血压患者随机接受活性药物治疗，其血压达到138.1/82.3mmHg，与安慰剂组（141.6/83.9mmHg）相比，可降低28%的卒中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于普通高血压人群推荐达到的目标血压<140/90mmHg，则具有直接数据的支持2005年公布的中国非洛地平事件减少研究（FEVER）是第一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验ESH/ESC指南对FEVER研究的评述FEVER研究发现，51钙拮抗剂增添优先适应证

优先适应证ESH/ESC指南2003年2007年老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化钙拮抗剂增添优先适应证优先适应证ESH/ESC指南200352MorningPeakPhenomenaofHBP

高血压“晨峰现象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983MorningPeakPhenomenaofHBP

531Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心绞痛s2静息性心肌缺血1总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集57、血压晨峰现象06:00-12:00与心血管并发症的高发时间一致1Mulcahyetal.Lancet.1988;254MorningpeakcrisisofBP&heartevents

血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!MorningpeakcrisisofBP&he55举例：用药配伍不当病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年，最高血压200/120mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5mg,Bid；血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150/100-90mmHg范围；心超示左心室肥厚:IVS及PW均为13mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，20支/日，大量饮酒。举例：用药配伍不当病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年56诊断：高血压3级、极高危。诊断：57调整药物治疗：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5mg，Qd；非络地平（康宝得维）5mgBid

2周后大部分时间BP130/80mmHg左右，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨氯地平5mg,Qn，晚睡前服；一周后将康宝得维减为5mg,Qd早晨。调整药物治疗：58调整药物治疗：3周后血压在120/80mmHg左右，随访1年平稳。同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。调整药物治疗：59病例分析与点评：

（1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦--最长效的ARB和CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPARγ(30%),改善血糖、脂代谢。

近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。病例分析与点评：60病例分析与点评：（2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。

但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，尤其对冠心病不利，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与氨氯地平/非络地平合用。

前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。病例分析与点评：61高质量降压：有效控制晨峰血压苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB硝苯地平控释片60mgQDn=20非洛地平缓释片10mgQDn=15清晨血压上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治疗前**SBPDBP硝苯地平控释片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平缓释片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20高质量降压：有效控制晨峰血压苯磺酸氨氯地平显著降低62氨氯地平药代动力学半衰期长血药浓度达峰时间（小时）血浆半衰期（小时）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43

-缓释片2734-43

-控释片62334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37参考文献:MimsAnnual1994.产品资料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990氨氯地平药代动力学半衰期长血药浓度血浆半衰期生物利用度苯磺酸63氨氯地平血药浓度较硝苯地平控释片更平稳、持久20161284006812182430364248时间（小时）10090

8070

6050403020100

苯磺酸氨氯地平血药浓度

(ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片硝苯地平控释片血药浓度

(ng/ml)参考文献：UedaSetal,1993.氨氯地平血药浓度201612840068121824303664氨氯地平预防冠心病事件优于硝苯地平控释片的可能机制氨氯地平不但和L型钙离子通道的α1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合

ReuggUT,WallnoferA,WeirS,CauvinC:Receptor-operatedcalcium-permeablechannelsinvascularsmoothmuscle.JCardiovascPharmacol1989;14(Suppl6):S49−S58氨氯地平本身的分子长效作用硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响JanA.Staessen,etal.HypertensRes2005;28:385–407氨氯地平预防冠心病事件优于硝苯地平控释片的可能机制氨氯地平不65高质量降压：有效控制晨峰血压∆mmHg治疗12周后清晨4-9点血压的改变RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦DBPSBP高质量降压：有效控制晨峰血压∆mmHg治疗12周后清晨4-966

与其他CCB相比：不良反应更少发生不良反应发生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.与其他CCB相比：不良反应更少发生不良反应发67荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生荟萃分析:40%18%16%14%P=0.038P=0.006831%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.2669WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772荟萃分析:

苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件冠心病的相对风险比CCB与对照药物收缩压差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50WilliamJ.Elliottetal.Circ70氨氯地平的降压优势A24小时持久降压充分控制清晨高血压降低心脑血管事件危险B平稳降压不引起反射性交感神经兴奋性增强安全用于心衰患者氨氯地平的降压优势A24小时持久降压充分控制清晨高血压降低心71病例分析与点评：（3）血压难控制，故三联用药。

请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数4药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。因此，一般情况，我们可选最新的、证据最多的、最合适的指南推荐用药，并根据个性化特点配伍出新的复方。病例分析与点评：72病例分析与点评：

（4）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。

阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事件，但比其他BB和/或ACEI/ARB的疗效较差。

可参考英国高血压协会2006年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物？

病例分析与点评：73病例分析与点评：（5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。

这尤其对中国的高血压患者更重要，据2007中国血脂指南，高血压+高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素。故应该重视血压与血脂同时达标治疗。病例分析与点评：74病例分析与点评：（6）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到了理想水平。

换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的多重危险因素。病例分析与点评：75CHD防治战略

控制动脉硬化病“322”工程：

3高：高血压、高血脂、DM2病：心血管病、脑血管病

2衰：心力衰竭、肾功不全

多学科、全社会、各阶层联盟防、治、保、康一盘棋

转化：理论-实践，知识-行为，科学-成果CHD防治战略控制动脉硬化病“322”工程：76谢谢谢谢77高血压合理用药最新要点讨论高血压合理用药最新要点讨论78高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素

ASH，2005.5.16

VHPVasculardiseaseHypertensionPrevention高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于ASH，2079降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压达标减少事件根本关键目的收益降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压减少根本关键目的801、高血压治疗四大目标

长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑血管疾病的发病和死亡——循证医学改善生活质量1、高血压治疗四大目标长期、有效、平稳控制血压水平81血压目标

所有患者<140/90<140/90糖尿病/肾病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg

(2007年欧洲高血压指南)*老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)，老年收缩压可降至150mmHg以下血压目标82高血压患者的心血管风险分层血压(mm/Hg)其它风险因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血压SBP140-149或DBP90-992度高血压SBP160-170或DBP100-1093度高血压SBP≥180或DBP≥110无其它风险因素平均风险平均风险低危中危高危1-2个风险因素低危低危中危中危极高危3个或更多的风险因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危极高危已有心血管疾病或肾脏疾病极高危极高危极高危极高危极高危MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害2007欧洲高血压指南高血压患者的心血管风险分层血压(mm/Hg)其它风险因素，O83

降压治疗与心血管危险控制基本观点

临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。降压治疗的益处主要来自血压降低本身，也存在降压外作用（10-15%？）。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、药物的不利作用的影响。降压治疗与心血管危险控制临床试验证实长期有效降压治疗能842、治疗策略（中国）几周内逐渐降血压至目标,更长/更短期间？推荐长效药物制剂，持续24小时、T/P>50%，Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法2、治疗策略（中国）85

治疗策略启动高血压的治疗条件

2005年高血压指南检查病人、危险评估，进行临床判断低危

观察数月，再决定治疗

中危如病情允许，先观察血压及危险因素数周由医生决定何时开始药物治疗高危、很高危

立即药物治疗

所有患者均全程进行生活方式治疗治疗策略2005年高血压指南检查病人、危险863、药物治疗战略理念3-1用药模式：1）套餐模式：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—2000s

3、药物治疗战略理念3-1用药模式：873-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利)ARB(沙坦)钙拮抗剂：CCB(地平等)利尿剂(噻嗪等)Beta阻滞剂：BB(洛尔等)3-2常用五类药物及其配方：88ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH2003ESC/ESH2007实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。实线代表推荐的组合ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH2003ESC/E893-32007ESC/ESH指南推荐联合:

①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

3-32007ESC/ESH指南推荐联合:904抗高血压主药的针对性：4-1强适应证（2003JNC7）

利尿BBACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心衰

O MI后 O O O

CAD高危 O

ODM

O慢性肾病 O O

O O预防脑卒中复发 O O

O O4抗高血压主药的针对性：914-2、长效钙通道阻滞剂——2007欧洲高血压指南没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。

4-2、长效钙通道阻滞剂——2007欧洲高血压指南92中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关老年人所占比例很高中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心93中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地区南部地区农村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.0中国大陆人群高血压控制率ReynoldsK,etal.94中国台湾地区人群高血压控制率

(2003年抽样调查资料)知晓率治疗率控制率59%79%47%64%21%29%百分比(%)中国台湾地区人群高血压控制率知晓率治疗率控制率59%79%495CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat香港大陆台湾CCB:中国人群使用最多的降压药种类imsc96钙拮抗剂治疗高血压的长处

老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体抗炎药不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用强效降压钙拮抗剂治疗高血压的长处老年和低肾素活性患者有较好降压疗效97CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议

---不同CCB差别很大CliveRosendorffetal.Circul98长效CCB进入指南的临床研究和循证证据

苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片PUBMED索引文献数量***ESH/ESC高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处ESH/ESC高血压指南长效CCB进入指南的临床研究和循证证据

苯磺酸硝苯地平非洛地99苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择应用比例0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%120.0%美国德国法国意大利日本韩国苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片IMS2007Q4MAT苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择应用比例0.0%21004-3、ACEI优先适应证：——2007欧洲高血压指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和代谢综合征等4-3、ACEI优先适应证：——2007欧洲高血压指南1014-4、ARB优先适应证：——2007欧洲高血压指南1.老年患者2.糖尿病3.肾功能不全4.脑卒中5.冠心病和心衰6.房颤7.代谢综合征4-4、ARB优先适应证：——2007欧洲高血压指南102ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄ACEI/ARB类药物的绝对禁忌证妊娠1035、如何选择最佳联合方案:

①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。

5、如何选择最佳联合方案:104ACCOMPLISH研究结论（1）在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到80%平均SBP从145

下降到<130mmHg50%

患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007)ACCOMPLISH研究结论（1）在研究进展到60%时,105氨氯地平/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC

至首发CV事件的时间(天)主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据2008年3月累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5733)ACEI/氨氯地平(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危险降低20%2008氨氯地平/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率Ke106ACCOMPLISH研究结论（2）ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案

DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分ACCOMPLISH研究结论（2）ACCOMPLISH研究107结果1：

比雷米普利组，平均BP多降：在替米沙坦组0.9/0.6mmHg；2药合用组2.4/1.4mmHg.试验结束时,3组间主要复合终点相同

(心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院).

%:

雷16.5；替16.7；合16.3.

Riskratio(95%CI):

替vs雷1.01(0.94–1.09);合vs雷0.99(0.92–1.07);比雷米普利组，在替米沙坦组：咳嗽、血管性水肿较少，低血压症较多；

在2药合用组：低血压症、晕厥、肾功不全及高血钾发生率较高，而且需透析的风险有增加趋势.

ONTARGET—2008ACC结果1：ONTARGET—2008ACC108结果2：

比雷米普利组(11.8%)，全因死亡无差别：在替米沙坦组(11.6%)，Riskratio(95%CI):0.98(0.90–1.07)

2药合用组(12.5%)：1.07(0.98–1.16)比雷米普利组(7%)，心血管病死亡无差别：在替米沙坦组(7%)，Riskratio(95%CI):1.00(0.89–1.12)2药合用组(7.3%)：1.04(0.93–1.17)比雷米普利组(10.2%)，肾功能受损：在替米沙坦组10.6%)，Riskratio(95%CI):1.04(0.96–1.14)

2药合用组(13.5%)：1.33(1.22–1.44)

ONTARGET—2008ACC结果2：ONTARGET—2008ACC109TRANSCEND研究结果替米沙坦组对照组替米沙坦组vs对照组N(%)N(%)RR(95%CI)P值N29542972第一终点/主要结果心血管死亡,心肌梗死,卒中,充血性心衰住院465(15.7%)504(17.0%)0.92(0.81-1.05)0.216第二终点/次要结果（HOPE研究主要结果）心血管死亡,心肌梗死,卒中384(13.0%)440(14.80%)0.87

(0.76-1.00)0.048TRANSCEND研究结果替米沙坦组对照组替米沙坦组vs对110TRANSCEND研究的主要医学结论心血管事件高危患者在TRANSCEND研究中接受到了比HOPE研究中更佳的背景治疗的保护，年事件发生率明显更低。因安慰剂对照组可以服用血管紧张素受体拮抗剂以外的降压药物，两组间的血压差别仅为4.2/2.2mmHg。替米沙坦使主要终点事件发生率下降8%(p=0.21,NS)。与对照组相比，替米沙坦使心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生率（HOPE主要终点）显著下降13%(p=0.048)。对心血管保护程度与在ONTARGET和HOPE中的结果相似。与对照相比，替米沙坦没有更多减少因心力衰竭而住院的情况发生。可能由于对照组已合用大量利尿药、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。与对照组相比，替米沙坦使所有心血管原因入院率显著降低(894vs980;p=0.025)。替米沙坦耐受性好，坚持服用多(639vs.705;p=0.055)。TRANSCEND研究的主要医学结论心血管事件高危患者在T11111220,332例患者替米沙坦安慰剂替米沙坦2x2析因设计，20,332例50岁以上卒中患者PRoFESS试验设计ER-DP+ASA氯吡格雷*ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰剂+替米沙坦氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰剂+替米沙坦ER-DP+ASA+氯吡格雷安慰剂

+替米沙坦

安慰剂氯吡格雷+ER-DP+ASA安慰剂+替米沙坦安慰剂ProtocolAmendment2-ASAwasdeletedfromC+ASAduetoMATCHresultsinMay,2004:2027subjectstreatedforamaximumof8monthswithC+ASA3520,332例患者替米沙坦替米沙坦2x2析因设计，2112113主要终点:复发卒中

**CovariatesinCoxmodelareage,baselineACE-inhibitoruse,ModifiedRankin,andbaselinediabetesstatus.替米沙坦安慰剂HR95%CIp-value880(8.7%)934(9.2%)0.950.86,1.040.23110/05/200836主要终点:复发卒中

**Covariatesin113114

复发卒中-时间不同时间段出现的复发卒中病例数替米沙坦N=10,146安慰剂N=10,186差异风险比(95%CI)0–6个月347326+211.07(0.92–1.25)*>6个月533608-750.88(0.78–0.99)*总体880934-540.95(0.86–1.04)*p-valueforinteraction=0.04237复发卒中-时间不同时间段出现的复发卒中病例数替米沙坦N114115次要终点-时间不同时间段发生的事件总数替米沙坦N=10,146安慰剂N=10,186差异风险比(95%CI)0–6个月474433+411.10(0.97–1.26)*>6个月8931030-1370.87(0.80–0.95)*总体13671463-960.94(0.87–1.01)*p-valueforinteraction=0.00438次要终点-时间不同时间段发生的事件总数替米沙坦安慰剂差异115116分析入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天。治疗尚未显效，不良事件发生率高(lag)。6个月后的明显获益与以往RAAS阻滞剂试验的结果相一致。2.5年的试验时间可能过短。在安慰剂对照组不限制使用降压药物，两组间血压差3.8/2.0mmHg，未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。

需要进一步的试验：更长的试验时间和/或更显著的降压。39分析入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15116降压作用：85-90%降压外作用：15-10%降压外作用依赖降压作用降压疗效依赖：1）降压幅度、基线血压、危险程度、并发症及合并症，降压对象等。2）合适的药物：品种、剂量、用法、时程、配伍，等。降压达标是关键，全面防治为根本降压作用：85-90%降压达标是关键，全面防治为根本117——关注血压高效达标降压质量降压的持久性降压的平稳性其他......控制动脉系统血压降压效果6、如何高质量、高效率降压——关注血压高效达标降压降压的持久性降压的平稳性其他...118第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平缓释片5mg非洛地平缓释片5mg+低剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+低剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/β受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg+高剂量的ACEI/β受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂*****如果未达到目标舒张压HOT：降压治疗方案第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平缓释片5mg非洛地平缓1190-5-10-15-20-25-30908580DDBP

mmHgmmHg0-5-10-15-20-25-30-35-40908580DSBP

mmHgmmHg全球病人亚洲病人

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.01

p<0.0001HOT:降压幅度0-5-10-15-20-25-30908580DDBP

m12089%97%98%舒张压

(mmHg)97%95%97%74%80%85%83%86%86%随访(月)HOT:舒张压达标率089%97%98%舒张压(mmHg)97%95%97%7412144.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第二步第三步第四步第五步第一步+第二步=83.38%HOT-CHINA随访10周时血压达标病人HOT方案五步法的比例44.26%39.1