抗菌素耐药机制讲课稿

抗生素的合理应用——细菌耐药与对策云南省第一人民医院张云辉12/17/20221Dep.ofEmergencyMedicineEnterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因12/17/20222Dep.ofEmergencyMedicine

耐药相关名词耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）高产头孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶）12/17/20223Dep.ofEmergencyMedicine细菌耐药性的概念细菌耐药性（drugresistance）

亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度

用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。12/17/20224Dep.ofEmergencyMedicine

遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。

1.固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。

细菌耐药性的遗传机制12/17/20225Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20226Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20227Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20228Dep.ofEmergencyMedicine12/17/20229Dep.ofEmergencyMedicine12/17/202210Dep.ofEmergencyMedicine2.获得耐药性概概念获得耐药性指指细菌DNA的改变导致致其获得耐药药性表型。耐耐药性细菌的的耐药基因来来源于基因突突变或获得新新基因,作用用方式为接合合、转导或转转化。可发生生于染色体DNA、质粒粒、转座子等等结构基因,也可发生于于某些调节基基因。在原先对药物物敏感的细菌菌群体中出现现了对抗菌药药物的耐药性性，这是获得得耐药性与固固有耐药性的的重要区别。。细菌耐药性的的遗传机制12/12/202211Dep.ofEmergencyMedicine获得耐药性大大多由质粒介介导，但亦可可由染色体介介导的耐药性性，如金葡菌菌对青霉素的的耐药。影响获得耐药药性发生率有有三个因素：药物使用的剂剂量、细菌耐药的的自发突变率率和耐药基因因的转移状况况。细菌耐药性的的遗传机制12/12/202212Dep.ofEmergencyMedicine细菌耐药性的的生化机制细菌耐药的生生化机制包括括：灭活酶的产生药物作用靶位位的改变抗菌药物的渗渗透障碍主动外排机制制改变代谢途径径12/12/202213Dep.ofEmergencyMedicine细菌耐药药的主要要机制灭活酶产产生靶点改变变孔蛋白改改变主动外排排其他机制制…12/12/202214Dep.ofEmergencyMedicine细菌内靶靶位结构构的改变变细胞膜通通透性的的改变外排作用用旁路作用用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药药的主要要机制12/12/202215Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐耐药机制制一﹑产生生灭活酶酶是耐药菌菌株产生生的、具具有破坏坏或灭活活抗菌药药物活性性的某种种酶，它它通过水水解或修修饰作用用破坏抗抗生素的的结构使使其失去去活性，，如分解解青霉素素的酶或或改变氨氨基糖苷苷类抗生生素结构构的酶。。产生灭活活酶是最最多见的的耐药机机制，可通过细细菌的基基因突变变引起，，最主要要是从其其他细菌菌通过转转化、转转导，结结合，异异位而获获得。12/12/202216Dep.ofEmergencyMedicine1.-内酰胺胺酶：特异性水水解打开开药物分分子结构构中的ββ-内酰酰胺环，，使其完完全失去去抗菌活活性，由由染色体体和质粒粒介导。。分青霉霉素型水水解青霉霉素类,头孢菌素素型水解解头孢类类和青霉霉素类。。如广谱ββ-内酰酰胺酶、、AmpC酶、、超广谱谱β-内内酰胺酶酶，金属属β-内内酰胺酶酶等，目目前已发发现300多种种.重要的灭灭活酶有有以下几几种：12/12/202217Dep.ofEmergencyMedicine超广谱ββ-内酰酰胺酶(ESBLs)是肠杆杆菌科细细菌对ββ-内酰酰胺类抗抗菌药物物产生耐耐药的主主要机制制之一。。ESBLs主要要存在于于临床分分离的革革兰阴性性杆菌,其中又又多见于于肠杆菌菌科细菌菌。在肠肠杆菌科科细菌中中以大肠埃希希菌和克雷伯菌菌最为常见见。可水解一一、二、、三代头头孢菌素素和单环环类抗生生素.产ESBLs细细菌主要要在医院院内引起起感染和和流行,其中60%发发生在大大型医院院,特别别是教学学医院。。产ESBLs细菌不不仅引起起院内暴暴发流行行,还可可以向院院外传播播。超广谱ββ-内酰酰胺酶(ESBLs)12/12/202218Dep.ofEmergencyMedicine2.氨基糖苷苷类钝化化酶：由质粒介介导，其其机制是是通过羟羟基磷酸酸化、氨氨基乙酰酰化或羧羧基腺苷苷化作用用，对氨氨基糖苷苷类抗生生素进行行修饰使使不易与与细菌核核糖体30S亚亚基结合合，从而而失去抗抗菌作用用。3.氯霉霉素乙酰酰转移酶酶：由质粒编编码产生生该酶，，使氯霉霉素乙酰酰化而失失去抗菌菌活性。。4.红霉霉素酯化化酶：此酶是一一种体质质酶，由由质粒介介导，主主要作用用是水解解红霉素素及大环环内酯类类抗生素素结构中中的内酯酯而使之之失去抗抗菌活性性。重要的灭灭活酶有有以下几几种：12/12/202219Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐耐药机制制二药药物作用用的靶部部位发生生改变细菌通过过产生诱诱导酶对对抗生素素的作用用靶位进进行化学学修饰,或通过过基因突突变造成成靶位变变异,使使抗菌药药物不能能与靶位位结合或或亲和力力下降,或产生新的的低亲和和力蛋白白酶，替替代原先先途径，，拮抗抗抗菌药物物作用，，失去杀菌菌作用,但细菌菌的生理理功能正正常。如:某些些革兰阳阳性菌(如肺炎炎链球菌菌)和革革兰阴性性菌(如如淋病奈奈瑟菌、、铜绿假假单胞菌菌)能改改变其PBP的的结构或或出现新新的替代代途径,使之与与ß-内内酰胺类类亲和力力降低而而导致耐耐药。肺肺炎链球球菌不产产生ß-内酰胺胺酶,PBP发发生改变变在耐药药性形成成上具有有非常重重要的作作用。12/12/202220Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐药药机制三.抗菌药物的的渗透障碍碍(膜通透透性下降及及生物被膜膜)由于细胞壁壁的有效屏屏障或细胞胞膜通透性性的改变,使抗生素素无法进入入菌体内发发挥作用。。结核分支杆杆菌和铜绿绿假单胞菌菌对众多的的抗菌药物物呈现明显显的天然耐耐药性。12/12/202221Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐药药机制生物被膜：：系细菌吸吸附于生物物材料或机机体腔道表表面，分泌泌多糖基质质，将其自自身包绕其其中形成的的膜样物；；可以阻滞滞抗生素的的渗透；吸吸附抗生素素灭活酶，，促进抗生生素水解；；被膜下细细菌代谢低低下，呈““亚冬眠状状态”，对对抗生素的的敏感性降降低；低于于致死量的的抗菌药物物又容易使使细菌产生生高度耐药药性；阻止止机体免疫疫系统对细细菌的清除除，产生免免疫逃逸现现象，减弱弱机体免疫疫力与抗生生素的协同同杀菌作用用。12/12/202222Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐药药机制易产生生物物被膜的细细菌：绿脓脓杆菌金黄色葡萄萄球菌绿脓杆菌：：容易吸附附在体内黏黏膜表面形形成生物被被膜，如弥弥漫性泛细细支气管炎炎、囊性肺肺纤维化、、支气管扩扩张及慢性性阻塞性肺肺疾病。金黄色葡萄萄球菌：在在各种生物物医学材料料如导尿管管、大静脉脉导管、气气管插管等等的表面形形成生物被被膜，导致致所谓生物物医学材料料相关感染染。12/12/202223Dep.ofEmergencyMedicine细菌的耐药药机制四.主动外外排机制细菌产生多多重耐药性性的主要原原因是,具具有能量依依赖性的主主动外排系系统,可将将不同结构构的抗生素素(如氯霉霉素、大环环内酯类、、氟喹诺酮酮类、ß-内酰胺类类等)同时时泵出体外外,使菌体体内的抗生生素浓度明明显降低,不足以杀杀死细菌。。病原菌主要要是:大肠肠杆菌、绿绿脓杆菌、、肺炎杆菌菌、不动杆杆菌、流感感杆菌、空空肠弯曲菌菌、金葡菌菌和结核杆杆菌等。但但伤寒杆菌菌、志贺菌菌未见主动动外排系统统,可能是是这两种菌菌耐药性上上升较慢的的原因。目目前未发现现能够泵出出氨基糖苷苷类抗生素素的主动外外排系统,可能与其其独特的化化学结构有有关。12/12/202224Dep.ofEmergencyMedicine什么是多重重耐药菌？？多重耐药菌菌（MDR），主要要是指对临临床使用的的三类或三三类以上抗抗菌药物同同时呈现耐耐药的细菌菌。常见多重耐耐药菌包括括耐甲氧西西林金黄色色葡萄球菌菌（MRSA）、耐万古霉霉素肠球菌菌（VRE））、产超广谱谱β-内酰酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳碳青霉烯类类抗菌药物物肠杆菌科科细菌（CRE））（如产Ⅰ型型新德里金金属β-内内酰胺酶(NDM-1)或产碳青霉霉烯酶(KPC)的肠杆菌科科细菌）、、耐碳青霉霉烯类抗菌菌药物鲍曼曼不动杆菌菌（CR-AB）、多重耐药药/泛耐药药铜绿假单单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药药结核分枝枝杆菌等。。12/12/202225Dep.ofEmergencyMedicine泛耐药菌泛耐药菌(PDR)是指对对除多黏菌菌素外的所所有临床上上可获得抗抗生素均耐耐药的非发发酵菌,包包括假单单胞菌属、、不动杆菌菌属、窄食食单胞菌属属等。新的的超广谱ββ-内酰酰胺酶及碳碳青霉烯酶酶的大量产产生导致泛泛耐药菌逐逐渐增多。。12/12/202226Dep.ofEmergencyMedicineDefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐药MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials极度耐药XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐药PDR(pandrugresistance):resistancetoALLWhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix“pan-””means““all””or““whole”Semantically,“extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-””FalagasM,CID2008;46:112112/12/202227Dep.ofEmergencyMedicine革兰阴性杆杆菌肠杆菌科非发酵菌群群弧菌科其他埃希菌属：：大肠埃希氏氏菌克雷伯菌属属：肺炎克雷伯伯、产酸克雷雷伯志贺菌属：：痢疾、福福氏、宋氏氏沙门菌属：：伤寒、副副伤寒、鼠鼠伤寒枸橼酸菌属属：弗劳地地枸橼酸杆杆菌肠杆菌属：：阴沟、产气气、聚团、杰杰高…沙雷菌属：：粘质、液液化、芳香香……假单胞菌属属：铜绿假单胞胞菌、荧光假单单胞菌…伯克菌属：：洋葱、鼻疽、假假鼻疽、皮皮氏不动杆菌属属：鲍曼、醋酸钙、溶溶血、洛菲菲…产碱杆菌属属：粪产碱碱…窄食单胞菌菌属：嗜麦芽黄色杆菌属属：脑膜炎炎败血、短短黄、芳香香………ESBLs多药耐药12/12/202228Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐药监测革革兰阴性菌菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌922526.91摩根菌属1950.57克雷伯菌属552916.13产碱杆菌1070.31不动杆菌属552316.11少动鞘氨醇单胞菌940.27铜绿假单胞菌508014.82金杆菌属920.27肠杆菌属19615.72罗尔斯顿菌属740.22嗜麦芽窄食单胞菌16614.85气单胞菌属760.22变形杆菌属9072.65多源菌属530.15流感嗜血杆菌7342.14普罗威登菌属460.13沙雷菌属4371.27志贺菌属1490.43其他假单胞菌4201.23丛毛单胞菌140.04其他嗜血杆菌3951.15奈瑟菌属110.03沙门菌属3551.04博特菌属130.04柠檬酸杆菌属3501.02黄杆菌属160.05伯克霍尔德菌属3200.93其他2180.64莫拉菌属2270.66合计34282100.012/12/202229Dep.ofEmergencyMedicine产ESBL肠肠杆菌、铜绿绿假单胞菌、、不动杆菌属属

是导致院院内感染的主主要耐药菌30G-菌是导致院内内感染的主要要致病菌，占占71.6%G-菌以肠杆菌最为为常见，其次次为不动杆菌菌属及铜绿假假单胞菌数据来自2010年CHINET耐耐药监测结果果我国耐药形式式严峻，耐药药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大大肠埃希菌产ESBL肺肺炎克雷伯菌菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌菌**在G-菌中的检出率率4.朱德妹等等.中国感染染与化疗杂志志.2011;11(5):321-32912/12/202230Dep.ofEmergencyMedicine大肠杆菌和克克雷伯菌是院院内感染的最最常见

革兰兰氏阴性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌2009CHINET12/12/202231Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家医院9225株大大肠埃希菌耐耐药率（%））12/12/202232Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家医院5529株克克雷伯菌属耐耐药率（%））12/12/202233Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家医院19289株株肠杆菌科细细菌耐药率（（%）抗菌药物耐药敏感亚胺培南4.687.6美罗培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3头孢哌酮/舒巴坦9.175.3头孢他啶31.061.6头孢吡肟22.069.6庆大霉素41.156.912/12/202234Dep.ofEmergencyMedicine常见糖非发酵酵菌Non-fermenters假单胞菌属铜绿假单胞菌菌Pseudomonasaeruginosa不动杆菌属鲍曼不动杆菌菌Acinetobacterbaumannii窄食单胞菌属属嗜麦芽窄食单单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌Alcaligenesfaecalis伯克霍尔德菌菌属洋葱伯克霍尔尔德菌Burkholderiacepacia黄杆菌属(金金黄杆菌属)脑膜败血黄杆杆菌Flavobacteriummeningosepticum（脑膜败血金黄黄杆菌Chryseobacteriummeningosepticum）12/12/202235Dep.ofEmergencyMedicine糖非发酵菌的的临床问题糖非发酵酵菌的临临床分离率上升明显显糖非发酵酵菌耐药性上升快对许多抗抗菌药物物天然耐耐药对原有效效药物的的耐药性性上升迅迅速出现泛耐耐药菌株株Pan-resistant临床治疗困难、病病死率高高12/12/202236Dep.ofEmergencyMedicineTrendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)Year12/12/202237Dep.ofEmergencyMedicine细菌株数％铜绿假单胞菌491215.8不动杆菌属479615.5嗜麦芽窄食单胞菌16565.3其他假单胞菌3361.1伯克霍尔德菌属3041.0金杆菌属2080.7产碱杆菌1130.4黄杆菌属120.04CHINET2009耐药药监测显显示革革兰阴性性菌中40％为为糖非发发酵菌12/12/202238Dep.ofEmergencyMedicine前6位革革兰阴性性菌中3个为糖糖非发酵酵菌株数％%2008大肠埃希菌79922626克雷伯菌属49591615铜绿假单胞菌49121618不动杆菌属47961514肠杆菌属168456嗜麦芽窄食单胞菌165655CHINET200912/12/202239Dep.ofEmergencyMedicine铜绿假单单孢菌的耐药性性及其感感染抗菌菌治疗12/12/202240Dep.ofEmergencyMedicine铜绿假单单胞菌铜绿假单单胞菌是是非发酵革革兰阴性性杆菌中中毒力最最强者,是住院患患者特别别是危重重患者最最常见的的定植及及感染菌菌。2002～2006年年美国国进行的的耐药监监测显示示大约16%临临床分离离的铜绿绿假单胞胞菌表现现为对至至少3种种以上上的主要要抗铜绿绿假单胞胞菌药物物(阿米米卡星、、头孢他他啶、环环丙沙星星、庆大大霉素、、亚胺培培南、哌哌拉西林林)耐药药,1%对所有有的抗生生素耐药药。12/12/202241Dep.ofEmergencyMedicine抗菌药物耐药敏感阿米卡星1580头孢哌酮/舒巴坦1862头孢吡肟2071头孢他啶2074环丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美罗培南2570庆大霉素2768氨曲南3050亚胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉维酸415914家医医院4912株株铜绿假假单胞菌菌耐药率率（%））CHINET200912/12/202242Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家医院院5080株铜铜绿假单单胞菌耐耐药率（（%）12/12/202243Dep.ofEmergencyMedicine铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染的的抗抗菌菌药药物物选选择择青霉霉素素类类：：哌哌拉拉西西林林、、美美洛洛西西林林、、阿阿洛洛西西林林头孢孢菌菌素素类类：：头头孢孢他他啶啶、、头头孢孢哌哌酮酮、、头头孢孢吡吡肟肟酶抑抑制制剂剂合合剂剂：：头头孢孢哌哌酮酮-舒舒巴巴坦坦哌拉拉西西林林-三三唑唑巴巴坦坦替卡卡西西林林-克克拉拉维维酸酸碳青青霉霉烯烯类类：：亚亚胺胺培培南南、、美美罗罗培培南南、、帕帕尼尼培培南南氟喹喹诺诺酮酮类类：：环环丙丙沙沙星星氨基基糖糖苷苷类类：：阿阿米米卡卡星星、、庆庆大大霉霉素素12/12/202244Dep.ofEmergencyMedicine铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染治治疗疗原原则则剂量量足足highdosage疗程程足足longtreatmentcourse联合合combinationβ-内内酰酰胺胺药药物物+氨氨基基糖糖苷苷类类：：协同同，，后后者者不不良良反反应应大大β-内内酰酰胺胺药药物物+环环丙丙沙沙星星：：无协协同同，，后后者者组组织织浓浓度度高高，，抑制制biofilm12/12/202245Dep.ofEmergencyMedicine泛耐耐药药铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染治疗疗多粘粘菌菌素素B、、多多粘粘菌菌素素E（（colistin））：：肾毒毒性性、、神神经经系系统统不不良良反反应应下述述抗抗菌菌药药大大剂剂量量联联合合？？头孢孢哌哌酮酮－－舒舒巴巴坦坦、、哌哌拉拉西西林林－－他他唑唑巴巴坦坦磷霉霉素素、、环环丙丙沙沙星星、、阿阿米米卡卡星星、、利利福福平平新药药研研发发？？合用用丙丙球球？？常见见感感染染VAP：：ventilation-associatedpneumonia术后后腹腹腔腔感感染染ICU重重症症病病人人等等12/12/202246Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼曼不不动动杆杆菌菌是是最最常常见见的的不不动动杆杆菌菌类类型型，，易易在在医医院院环环境境存存活活不动动杆杆菌菌属属为为G-非发发酵酵菌菌，，至至今今已已发发现现33种种不不同同的的不不动动杆杆菌菌属属基基因因型型鲍曼曼不不动动杆杆菌菌为为最最常常见见的的基基因因型型，，占占90%以以上上，，同同时时也也是是最最常常见见的的耐耐药药基基因因型型鲍曼曼不不动动杆杆菌菌营营养养需需求求简简单单，，能能在在不不同同温温度度和和PH值值条条件件下下生生存存，，且且能能抵抵抗抗各各种种消消毒毒剂剂的的作作用用，，因因此此该该细细菌菌在在医医院院环环境境中中的的存存活活时时间间较较长长，，易易出出现现感感染染的的流流行行不动动杆杆菌菌属属中中90%以上上为为鲍鲍曼曼不不动动杆杆菌菌鲍曼曼不不动动杆杆菌菌1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202247Dep.ofEmergencyMedicine不动杆杆菌的的特性性该菌致致病力力不强强，一一般情情况下下不引引起感感染仅有其其中的的鲍曼曼不动动杆菌菌、醋醋酸钙钙不动动杆菌菌和洛洛菲不不动杆杆菌等等，可可在机机体抵抵抗力力降低低时引引起感感染。。不动杆杆菌广广泛存存在于于自然然界主要在在水和和土壤壤中也也能从从健康康人体体皮肤肤、唾唾液、、咽部部、眼眼、耳耳、呼呼吸道道泌尿尿生殖殖道等等部位位分离离到。。在牛牛奶奶奶制品品家禽禽及冷冷冻食食品中中亦可可检出出。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.12/12/202248Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼不不动杆杆菌可可通过过多种种途径径传播播人体传染源非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202249Dep.ofEmergencyMedicine细菌、、患者者、医医院环环境间间的动动态影影响DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.易感患患者机器表表面医护人人员手手定植患患者污染的的设备备空气传传播12/12/202250Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼不不动杆杆菌可可在人人体各各部位位定植植呼吸道道定植植皮肤定定植伤口定定植胃肠道道定植植正常菌菌群在在宿主主细胞胞上定定居、、生长长和繁繁殖的的现象象称为为定植植鲍曼不不动杆杆菌可可在正常人人体体体表与与外界界相通通的腔腔道如呼吸吸道、、皮肤肤、胃胃肠道道和伤伤口等等部位位定植植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-95112/12/202251Dep.ofEmergencyMedicine伤口的的定植植和感感染泌尿系系感染染血管和和血流流感染染呼吸道道的定定植皮肤的的定植植肺部感感染不动杆杆菌的的环境境寄植植、定定植和和感染染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951定植粘附于于宿主主的细细胞对抑菌菌剂耐耐受，，能抵抵御皮皮肤、、粘膜膜的防防御形成生生物被被膜团状聚聚集环境中中生存存能抵御御干燥燥环境境、消消毒剂剂和抗抗生素素利用多多种物物质生生长繁繁殖在仪器器、设设备的的表面面形成成生物物被膜膜团状聚聚集，，例如如生物物被膜膜感染引发炎炎性反反应释放细细胞毒毒素从宿主主获取取铁抗血清和补补体活化12/12/202252Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼不动杆杆菌的致病病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.伤口感染泌尿生殖系系统感染败血症肺部感染呼吸道感染染皮肤感染脑膜炎其他部位感感染…12/12/202253Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼不动杆杆菌在人体体的定植率率高于感染染发生率DijkshoornL等等在Nature发发表的一篇篇综述中指指出：鲍曼不动杆杆菌在人体体定植比感感染更为常常见，在鲍鲍曼不动杆杆菌易感人人群也如此此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-95112/12/202254Dep.ofEmergencyMedicine院内获得鲍鲍曼不动杆杆菌的临床床影响鲍曼不动常常出现于伴伴严重的基基础疾病患患者，因此此死亡率的的上升与其其说是不动动杆菌感染染，不如说说病情严重重一些对照研研究显示，，鲍曼不动动的感染并并未增加死死亡率有一些队列列研究显示示，伴鲍曼曼不动感染染的患者死死亡率高于于对照组争议依旧………3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-95112/12/202255Dep.ofEmergencyMedicine对于VAP和血流感感染的不动动杆菌，需需予以关注注已被证明致致残、致死死率上升治疗失败的的危险因素素包括了疾疾病严重程程度，造成成毁灭性的的结果往往往是感染时时伴严重基基础疾病和和脓毒症休休克。肺炎伴鲍曼曼不动杆菌菌血症预后后尤其差。。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.12/12/202256Dep.ofEmergencyMedicine鲍曼不动杆杆菌的耐药药机制β-内酰胺酶氨基糖苷类抗生素喹诺酮类药物1、自身耐药2、遗传性耐药1)质粒2)基因细菌产生氨基糖苷修饰酶目前发现3种修饰酶：酰基转移酶（AAC）磷酸转移酶（APH）、腺苷转移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷类-3’-磷酸转移酶Ⅵ〔APH(3’)-Ⅵ〕细菌对喹诺酮类药物产生的耐药机制主要涉及药物用靶位点改变、细菌外膜变化和药物的主动外排等方面。喹诺酮类药物主要作用靶位是细菌DNA复制Ⅱ类拓扑异构酶12/12/202257Dep.ofEmergencyMedicine2010年年14家医医院5523株不动动杆菌属(鲍曼不动动89.6%)细细菌的耐药药率（%））除头孢哌酮酮/舒巴坦坦、米诺环环素外，其其余抗菌药药的耐药率率均＞50%亚胺培南和和美罗培南南的耐药率率接近60%12/12/202258Dep.ofEmergencyMedicine针对性治疗疗对于多重耐耐药的鲍曼曼不动杆菌菌，碳青霉霉烯类、氨氨基糖苷类类、四环素类是是较佳的用用药方案。。但随着细菌菌耐药性的的逐渐增多多，抗感染染治疗面临临严峻的挑挑战并且治疗泛泛耐药鲍曼曼不动杆菌菌，甚至是是多重耐药药不动杆菌菌引起的感染目目前缺乏有有效的抗菌菌药物。现现在临床的的工作人员员正在积极的寻寻找替代药药物，如舒舒巴坦、多多粘菌素类类和四环素素类多重耐药鲍鲍曼不动杆杆菌的治疗疗12/12/202259Dep.ofEmergencyMedicine舒巴坦舒巴坦对对碳青霉霉烯类耐耐药的不不动杆菌菌（CR-Ab）往往往对含含舒巴坦坦的制剂剂敏感，，这与细细菌的耐耐药机制制有关。。因其产产生多种种水解酶酶是主要要的机制制，针对对此，舒舒巴坦与与大多数数β-内内酰胺类不不同，它它可以直直接作用用于细菌菌的青霉霉素结合合PBP-2，，从而显显示出它它对不动动杆菌的的独特杀杀菌作用用多重耐药药鲍曼不不动杆菌菌的治疗疗12/12/202260Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素素多粘菌素素类抗菌菌药物因因其主要要作用于于细菌的的细胞膜膜，有强强的药物物通透性性，可产产生慢效效杀菌作作用。多粘菌素素的抗菌菌作用强强、不易易产生耐耐药性，，所以对对于多重重耐药的的鲍曼不不动杆菌菌或临床床治疗效效果不佳佳时，可可考虑选选用多粘粘菌素多重耐药药鲍曼不不动杆菌菌的治疗疗12/12/202261Dep.ofEmergencyMedicine四环素类类新近研发发的新型型四环素素类，替替加环素素(tigecycline），因因其可以以克服所所有的泵泵出机制制，故在在抗生素素摄入减减少引起起的耐药药中效果果显著。。亦有应用用多西环环素和米米诺环素素治疗多多重耐药药鲍曼不不动杆菌菌有效的的案例报报道多重耐药药鲍曼不不动杆菌菌的治疗疗12/12/202262Dep.ofEmergencyMedicine常用于治治疗鲍曼曼不动杆杆菌感染染的抗菌菌药物碳青霉烯烯类、舒舒巴坦及及含舒巴巴坦的合合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202263Dep.ofEmergencyMedicine常用于治治疗鲍曼曼不动杆杆菌感染染的抗菌菌药物利福平、、多粘菌菌素E、、替加环环素药物名称优点缺点利福平利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效由于利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗多粘菌素E多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染实验模型的疗效并不理想临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致血清中的药物浓度较低目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332––33912/12/202264Dep.ofEmergencyMedicine抗菌药物物治疗鲍鲍曼不动动杆菌感感染的给给药剂量量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg,随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79––8412/12/202265Dep.ofEmergencyMedicine总结MDR不不动杆菌菌感染的的诊断现现状:不不动杆菌菌非常容容易定植植，对于于不动杆杆菌感染染的诊断断，准确确率非常常低，同同时由于于细菌的的特性，，只有鲍鲍曼不动动杆菌，，醋酸钙钙不动杆杆菌等才才会致病病。只有当患患者是VAP和和血流感感染的不不动杆菌菌才是对对生存率率和预后后有影响响的，是是必须关关注的。。12/12/202266Dep.ofEmergencyMedicine总结在ICU的感染染中，不不动杆菌菌的发生生率低于于肺炎克克雷伯、、大肠杆杆菌、甚甚至铜绿绿假单孢孢菌。只有在免免疫低下下的患者者，才容容易发生生不动杆杆菌的感感染。12/12/202267Dep.ofEmergencyMedicine展望望我们应该该从以下下几个方方面着手手共同对对抗困难难：①积极研研发新的的有效药药物，以以及通过过实验研研究找出出有效的的联合抗抗菌药物物治疗方案案和通过过合理的的给药剂剂量和给给药间隔隔，在达达到治疗疗效果的的同时延延缓耐药性性的产生生是需要要进一步步解决的的问题。。②限制广广谱抗菌菌药物在在临床过过度使用用即滥用用，是防防止多重重耐药不不动杆菌菌出现的关关键。③做好医医院获得得性鲍曼曼不动杆杆菌感染染的预防防工作，，如隔离离传染源源，切断断传播途径径，保护护易感者者。④对于医医院的住住院患者者应该积积极治疗疗原发病病，尽早早去除诱诱因，增增强患者者体质。12/12/202268Dep.ofEmergencyMedicineESBLs介导导的致病病菌耐药药及治疗疗策略12/12/202269Dep.ofEmergencyMedicine导致产ESBLs细菌菌感染的的危险因因素重症监护护病房住院日延延长(≥≥7d)机械通气气导尿管和和动脉导导管的留留置严重疾病病状态(如器官官移植)不适当联联合使用用抗菌药药物或三三代头孢孢菌素年龄≥60岁岁都是导致致产ESBLs细菌感感染的危危险因素素。12/12/202270Dep.ofEmergencyMedicine1.碳青霉烯烯类:碳碳青霉烯烯类对产产ESBLs细细菌敏感感性很高高,在在严重感感染或其其他抗菌菌药物治治疗疗效效不佳时时,可选选择碳青青霉烯类类抗菌药药物。产ESBLs细细菌感染染的抗生生素选择择12/12/202271Dep.ofEmergencyMedicine2.ββ-内酰酰胺酶抑抑制剂复复方制剂剂:克拉拉维酸、、舒巴坦坦或他唑唑巴坦的的复方制制剂较为为敏感。。此类药物物可首选选用于产产ESBLs细细菌所致致的轻度度至中度度感染,对产ESBLs细菌菌严重感感染的患患者,不不宜作为为首选药药物。产ESBLs细细菌感染染的抗生生素选择择12/12/202272Dep.ofEmergencyMedicine3.头头霉素类类:体外外研究显显示,头头霉素类类抗菌药药物对于于产ESBLs细菌具具有良好好的抗菌菌作用,可以作作为产ESBLs细菌菌的次选选药物,也可以以与氨基基糖苷类类抗菌药药物等联联合使用用。需要注注意到到是,头霉霉素类类易诱诱导细细菌产产生诱诱导酶酶(AmpC酶酶),从从而出出现耐耐药。。如果细细菌同同时有有膜蛋蛋白缺缺失也也可引引起细细菌对对头霉霉素类类耐药药。产ESBLs细细菌感感染的的抗生生素选选择12/12/202273Dep.ofEmergencyMedicine4.氨基基糖苷类抗菌菌药物可作为为产ESBLs细菌严重重感染时的联联合用药之一一。喹诺酮类抗菌菌药物可用于于治疗产ESBLs细菌菌引起的轻、、中度感染(如尿路感染染)。替加环素对产产EBSLs细菌有较好好疗效,磷霉素对产ESBLs大大肠埃希菌所所致的下尿路路感染有效率率可达93.8%,呋喃坦丁也可可用于大肠埃埃希菌、变形形杆菌等引起起的急性尿路路感染。ESBLs细细菌可水解头头孢菌素，不不管体外试验验结果如何,所有的产ESBLs细细菌均应视为为对第三、四四代头孢菌素素耐药。产ESBLs细菌感染的的抗生素选择择12/12/202274Dep.ofEmergencyMedicine12/12/202275Dep.ofEmergencyMedicine12/12/202276Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐药监测革革兰阳性菌菌菌种分布细菌株数％金葡菌445232.81肠球菌属404629.82凝固酶阴性葡萄球菌307822.69（血液脑脊液等无菌体液）肺炎链球菌9446.96

-溶血性链球菌8085.96草绿色链球菌（血液及无菌体液）1861.37其他540.40合计13568100.012/12/202277Dep.ofEmergencyMedicine什么是MRS，MRSA，MRSE?MRS：MethicillinResistantStaphylococcus耐甲氧西林葡葡萄球菌MRSA：MethicillinResistantStaphylococcusAureus耐甲氧西林金金黄色葡萄球球菌MRSE：MethicillinResistantStaphylococcusEpidermidis耐甲氧西林表表皮葡萄球菌菌MRSCoN：MethicillinResistantStaphylococcusCoagulaseNegative耐甲氧西林凝凝固酶阴性葡葡萄球菌*资料来源：：《实用抗菌菌药物学》，，第二版，1998*耐甲氧西林葡葡萄球菌的含含义：对所有b-内酰胺类(青霉素类，，头孢菌素类类，碳青霉烯烯类)抗生素素耐药对绝大多数的的大环内酯类类、氨基糖苷苷类、氟喹诺诺酮类、四环环素类也耐药药2010年CHINET监测网各医医院金葡菌MR菌株检出出率医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院265/40964.8上海儿科医院/42/36511.5瑞金医院274/44361.9