分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展石远凯2009CSCO年会课件

分子标志物在非小细胞肺癌疗效

和预后中的研究进展

石远凯中国医学科学院肿瘤医院1分子标志物在非小细胞肺癌疗效

和预后中的研究进展

石远凯分子标志物的特征

可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反应的指示剂（indicator）被客观检测和评价。2分子标志物的特征可以作为病理和生理过程或对治疗PrognosticvspredictivemarkersPrognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息3PrognosticvspredictivemarkePrognosticvspredictivemarkersPredictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息4Prognosticvspredictivemarke靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物5靶向治疗时代分子标志物检测的意义5靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物6靶向治疗时代分子标志物检测的意义6晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗

的Ⅲ期随机对照临床研究

研究方案MST(m)PvalueGem/DDP+吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰剂10.9Pac/DDP+吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼500mg8.7

NSPac/DDP+安慰剂9.9TALENTGem/DDP+厄罗替尼150mg10

NSGem/DDP+安慰剂10.3TRIBUTEPac/CBP+厄罗替尼150mg10.6

NSPac/CBP+安慰剂10.57晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗

的Ⅲ期随机对照临TRIBUTE亚组分析HerbstRS,etal.JClinOncol.20058TRIBUTE亚组分析HerbstRS,etal.J个体化治疗的重要性新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。

--需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！

9个体化治疗的重要性新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获影响肿瘤个体化治疗的因素患者方面年龄、性别、种族行为状态遗传（SNP、CNV、突变）合并症生活习惯（吸烟）肿瘤方面分期病理类型功能（PET扫描）局部微环境（低氧、血管生成）蛋白表达（IHC、蛋白质组学）

RNA表达

DNA改变（突变、甲基化、端粒长度）代谢物10影响肿瘤个体化治疗的因素患者方面肿瘤方面10肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析整合分子分析肿瘤组织传统病理学肿瘤形态学分析诊断肿瘤组织传统病理学ISH、IHC及其他分析突变分析肿瘤形态学分析肿瘤分子标志物分析基因型分析治疗Paoetal.CCR;200911肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析整合分子分析肿瘤组1212靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物13靶向治疗时代分子标志物检测的意义13非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗14非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复14非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗15非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复15DNA损伤修复过程BreenD,etal.EJCTS;200816DNA损伤修复过程BreenD,etal.EJCTSNSCLC中ERCC1和RRM1的表达未接受新辅助化放疗病理分期Ⅰ期R0切除胸部未曾放疗N=187随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理标本检测RRM1、ERCC1Zhengetal.NEJM,356;2007.17NSCLC中ERCC1和RRM1的表达未接受新辅助化根据RRM1表达的生存分析Zhengetal.NEJM,356;200718根据RRM1表达的生存分析Zhengetal.NEJM根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。Zhengetal.NEJM,356;200719根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关系AzumaK,etal.LungCancer;200920ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关系ERCC1和β-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！AzumaK,etal.LungCancer;200921ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关Ⅰ期NSCLC患者中TS表达

与总生存的关系ZhengZ,etal.Cancer;2008

51.7m81.3mp=0.0013

P=0.001395%CI62.9-99.6P=0.00222Ⅰ期NSCLC患者中TS表达

与总生存的关系ZhengZ,DNA合成与修复的预测指标小结ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和β-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。23DNA合成与修复的预测指标小结ERCC1、RRM1、TS高表非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗24非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复24EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×25EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NFLEX：研究设计ⅢB或Ⅳ期EGFRIHC+无存在已知脑转移初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天N=568DDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天C225400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557主要研究终点：OS次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOLPirkerR,etal.Lancet200926FLEX：研究设计ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONDDPFLEX中预测C225疗效的分子标志物检测K-RAS突变（+/-）EGFR

突变（+/-）EGFR

拷贝数（+/-）PTEN表达（+/-）第1周期化疗出现皮疹（+/-）病例数75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法：

基因突变：QPCR及MS-PCR拷贝数：FISH表达：IHC2009ESMOMeeting,Abstrno.916027FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测K-RAS突变（+K-RAS不是NSCLC

C225疗效的预测指标C225抗NSCLC的可能机制ADCC效应阻断非激酶依赖性途径1

需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标1Weihua,etal.CancerCell;200828K-RAS不是NSCLCC225疗效的预测指标C225抗EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×29EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NIPASS：研究设计初治肺腺癌18岁以上不吸烟或轻度吸烟预期生存时间

≥12周WHOPS0-2ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONGefitinib

250mg/dCBPAUC=5或6PTX200mg/m2Q3W×6MokT,etal.NEnglJMed.20091：1研究终点主要研究终点：

PFS次要研究终点

ORROSQOL疾病相关症状耐受性、安全性探索性指标生物标志物

EGFR突变

EGFR拷贝数

EGFR蛋白表达30IPASS：研究设计初治肺腺癌RANDOMIZATIONGe(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突变阴性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)IPASS:EGFR突变阳性与阴性

患者的缓解率MokT,etal.NEnglJMed.200931(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性:(n=129)(在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；2009217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗217例患者均可评价PFS、OS164例具有疗前血浆供EGFR突变检测94例血浆中检出EGFR突变

该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突变（19和21外显子）350例，突变率为16.6%。32在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；200933在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.在肺癌患者中筛查EGFR突变在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFRT790M突变，血浆标本中27例检出该种突变疗前肿瘤活检标本中存在EGFRT790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7mvs16.5m，P<0.001)11MaheswaranS,etal.NEJM,359;

2008Roselletal.NEJM;361；200934在肺癌患者中筛查EGFR突变在NSCLC中大规模检测EGFRSATURN：研究设计分层因素EGFRIHC(阴性:阳性:不能确定）分期（Ⅲb:Ⅳ）PSECOG(0:1)化疗方案（GP:DC:其他）吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟）主要研究终点总人群PFSEGFRIHC+人群的PFS次要研究终点所有患者以及EGFRIHC+患者OSEGFRIHC-患者的OS和PFS生物标志物分析安全性及生活质量未经化疗的NSCLCN=1949强制性留取肿瘤标本4周期一线含铂的双药联合化疗非PDN=889厄罗替尼150mg/dN=438安慰剂N=4511：1PDPD2009ASCOMeeting,abstrno802035SATURN：研究设计分层因素主要研究终点未经化疗的强制性留3636SATURN：PFS和EGFR状态的关系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)2009ASCOMeeting,abstrno802037SATURN：PFS和EGFR状态的关系PFS

probSATURN：分子标志物状态与PFS

AllEGFRIHC+EGFRIHC–EGFRFISH+EGFRFISH–KRASmutation+KRASwild-typeEGFRmutation+EGFRwild-typen8846181212312559040349388HR(95%CI)0.71(0.62–0.82)0.69(0.58–0.82)0.77(0.51–1.14)0.68(0.51–0.90)0.81(0.62–1.07)0.77(0.50–1.19)0.70(0.57–0.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96)0.40.60.81.01.2Favours

erlotinibFavours

placeboHR2009ASCOMeeting,abstract802038SATURN：分子标志物状态与PFSAllnHR(95%EGFR-TKIs耐药机制原发性

肿瘤本身

EGFR野生型

k-ras突变型1

少见EGFR突变

-exon20插入突变2

ErbB2

突变型3

药理学方面

药物难以到达CNS

继发或获得性

EGFRT790M4

MET扩增5

HGF表达升高61

Eberhardetal.JCO;20052

KobayashiS,etal.NEJM20053GandhiJ,etal.PLosMed20094

PaoW,etal.PLoSMed20055EngelmanJA,etal.Science20076YanoS,etal.CancerRes200839EGFR-TKIs耐药机制原发性继发或获得性1Eberh选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗无预测指标—不可取EGFR

突变—yes,选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2K-RAS突变—预测TKIs无效甚至可能有害3EGFR拷贝数—选择较安慰剂好的TKIs治疗获益人群4，但不能选择较一线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,51

Roselletal.NEJM;2009.2Moketal.NEnglJMed.20093

Eberhardetal.JCO;2005;4

Zhuetal.JCO,2008;5Douillardetal,Interest40选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗无预测指标—不可取1每位肺癌患者都应该检测基因型

EGFR活化突变

+-EGFR-TKI

化疗

K-RAS突变

-

+

EGFR-TKI二线

尽可能避免TKI

或其他靶向药物联合TKI

41每位肺癌患者都应该检测基因型非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗42非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复42血管生成中的主要信号分子

及其家族成员Shibuya

M.BMBreports;200843血管生成中的主要信号分子

及其家族成员ShibuyaM.贝伐单抗与NSCLC研究分组PFSP值mOSP值ECOG45991Pac/CBP+Bv6.2m<0.00112.3m0.003Pac/CBP+placebo4.5m10.3mAVAiL2Gem/CBP+Bv（7.5mg/kg）6.8m0.04513.6mNSGem/CBP+Bv（15mg/kg）6.6m13.4mGem/CBP+placebo6.2m13.1m1SchillerJH,etal.NEnglJMed.20062ManegoldC,etal.ESMO.200844贝伐单抗与NSCLC研究分组PFSP值mOSP值Pac/ECOG4599:亚组分析SchillerJH,etal.NEnglJMed.2006＜45ECOG4599:亚组分析SchillerJH,etaECOG4599:血中标志物检测ELISA法检测疗前血浆VEGF

(n=166)疗前和治疗第7周时E-selectin,ICAM-1、bFGF(n=150)具有预测作用的标志物

疗前高VEGF预测PC联合Bv有效率高

(p=0.04)

疗前和治疗第7周E-selectin稳定预测PC联合Bv治疗生存期延长(p=0.05)

疗前低ICAM-1预测PC联合Bv治疗延长PFS(p=0.04)Dowlatietal.CCR,200846ECOG4599:血中标志物检测ELISA法检测Dowla抗血管生成治疗小结血管系统异常促进肿瘤进展和治疗抵抗。抗血管生成制剂可使肿瘤血管正常化、提高其他治疗手段的有效率（如化疗）。血管正常化的生物标志物可能有助于筛选抗血管生成治疗的受益人群。47抗血管生成治疗小结血管系统异常促进肿瘤进展和治疗抵抗。47靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物48靶向治疗时代分子标志物检测的意义48非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂49非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗49非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂50非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗50Cross-talkbetweenIGF-1RandEGFRsignalpathwayWilbacherJL,etal.JBiolChem;200851Cross-talkbetweenIGF-1RandNSCLC中IGF-1R和EGFR的表达LudoviniV,etal.AnnOncol;200952NSCLC中IGF-1R和EGFR的表达LudoviniVⅠ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表达LudoviniV,etal.AnnOncol;2009HR2.78;95%CI1.06-7.31P=0.02HR2.19;95%CI0.86-5.56P=0.08IGF-1R和EGFR同时高表达是早期NSCLC患者DFS短的预测因素53Ⅰ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表达Ludovin肺鳞癌患者中抑制IGF-1R的临床研究初治NSCLC(非腺癌n=56)

Paclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6Figitumumab20mg/kgQ3w,upto6cyclesFigitumumab20mg/kg至PD非PD2009ASCOMeeting,Abstno807254肺鳞癌患者中抑制IGF-1R的临床研究初治NSCLCPac患者基线特征及结果TCFChemo(n=56)年龄>70(%)28男性(%)72Ⅳ期(%)91化疗周期数(median)4Figitumumab单药维持(%)463/4级毒副反应中性粒细胞减少(%)21高血糖(%)14疲劳(%)142009ASCOMeeting,Abstno807255患者基线特征及结果TCFChemo年龄>70(%)28男肺鳞癌患者中的结果TCFChemo(n=40)有效率

(RECIST,cases,%)25,62.5%(+7疗效待评价)2周期后的疗效

CR(例数)1

PR(肿瘤体积减小50-80%,例数)7随访时间(月)4PFSNotreached2009ASCOMeeting,Abstno807256肺鳞癌患者中的结果TCFChemo有效率(RECIST,NSCLC中预测

Figitumumab疗效的标志物2009ASCOMeeting.Abstno.8091PhenotypeFreeligandlevel（IGF,IGFBP）IGF-1RexpressionVimentinexpressionCommonhistologySensitivetoFigitumumabDifferentiatedLowHighLow鳞癌YesInvasiveHighMediumHigh腺癌YesundifferentiatedlowlowVeryhigh大细胞癌NoIGF-1R高表达、血中游离IGF高/IGFBP低是肺鳞癌和腺癌对Figitumumab敏感的预测指标。57NSCLC中预测Figitumumab疗效的标志物200非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂58非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物IGF-1R单抗58HDAC与NSCLC部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使组蛋白去乙酰化，染色质浓集，转录因子无法进入，基因转录失活组蛋白去乙酰化是肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制之一已在多种肿瘤中发现HDAC表达水平异常和/或持续活性Vorinostat为HDAC抑制剂，临床前研究证实能通过增强微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性59HDAC与NSCLC部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使NCI7863：研究设计入组(N=96)IIIB/IV期NSCLC既往未化疗具有可测量病灶ECOGPS0-1足够肝肾骨髓功能紫杉醇200mg/m2D3卡铂AUC6D3安慰剂D1-14Q3w×最多6个周期(PC)紫杉醇200mg/m2D3卡铂AUC6D3Vorinostat400mg/dpoD1-14Q3w×最多6个周期(PCV)基线特征均衡良好中位年龄：64岁男性(%)：60%PS0(%)：40%脑转移(%)：16%中位周期数-PCP：3.5中位周期数-PCV：4主要终点：缓解率设定为比安慰剂提高50%R2:12009ASCOMeeting,Abstno.800460NCI7863：研究设计入组(N=96)紫杉醇200mNCI7863：研究结果Vorinostat安慰剂组风险比P缓解率34％12.5%0.02mPFS5.75m4.1m0.790.33mOS13m9.7m0.670.171年生存率53％35%2009ASCOMeeting,Abstno.800461NCI7863：研究结果Vorinostat安慰剂组风险比NCI7863研究：毒副反应Vorinostate组安慰剂组中性粒细胞减少44%47%血小板减少33%16%疲乏13%3%低钠血症21%6%腹泻5%0常见的3/4毒性2009ASCOMeeting,Abstno.800462NCI7863研究：毒副反应Vorinostate组安慰剂组非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂63非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗63COX-2表达与NSCLCCOX-2在多种细胞因子或生长因子的刺激下诱导表达。COX-2在多种肿瘤中高表达，高表达COX-2使bcl-2表达升高，促进肿瘤细胞增殖和血管生成。COX-2过表达是NSCLC患者预后差的独立危险因素。抑制COX-2可延长NSCLC患者生存期，可能具有增加化疗疗效作用。64COX-2表达与NSCLCCOX-2在多种细胞因子或生长因子COX-2表达与NSCLC预后Cox-2高表达是未接受celecoxib治疗患者预后差的预测指标Cox-2高表达是预测患者接受celecoxib治疗疗效好的指标EdelmanMJ,etal.JCO200865COX-2表达与NSCLC预后Cox-2高表达是未接受celNVALT-4：研究设计晚期NSCLC病理诊断既往未接受化疗PS0-2具有可测量病灶足够的器官功能Docetaxel75mg/m2CBPAUC=6Every3weeks×5RCelecoxib400mgbidN=281连服3年Placebo400mgbidN=280连服3年排除标准：充血性心衰、动脉粥样硬化性疾病、胃肠道出血、症状性脑转移、长期服用NSAIDs(但阿司匹林＜150mg/d者可入组)2009ASCOMeeting。Abstrno8005.66NVALT-4：研究设计晚期NSCLCDocetaxel7NVALT-4：结果celecoxibplaceboP值停止治疗原因治疗结束51%45%疾病进展17%22%不良反应8%10%CR1%0P=0.05PR33%26%SD40%35%PD14%19%mPFS（月）55NSmOS（月）8.87.5NS2009ASCOMeeting.Abstrno800567NVALT-4：结果celecoxibplaceboP值非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂68非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗68PI3K-AKT途径和蛋白酶体抑制

与NSCLC治疗PI3K表达是NSCLC预后差的预测指标。

XL147为选择性PI3K抑制剂，NSCLC的I期临床研究显示疾病稳定期延长1,2。泛素-蛋白酶体途径与癌细胞调控逃逸相关。万珂为选择性蛋白酶体抑制剂，复发/难治NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示万珂单药或联合化疗均有抗瘤活性3,4。1TangJM,etal.LungCancer2006;2ShapiroG,etal.2009ASCOMeeting3

DaviesAM,etal.JCO2004;4

DaviesAM,etal.JTO200969PI3K-AKT途径和蛋白酶体抑制

与NSCLC治疗PI3K非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂70非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗70多靶点激酶抑制剂SorafenibTreatmentinNon-SmallCellLungCancerAfterFailureofEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor.NCT00922584

SorafenibTreatmentinNon-SmallCellLungCancerAfterFailureofEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor.NCT00922584

StudyofVandetanibCombinedWithChemotherapytoTreatAdvancedNon-smallCellLungCancer.NCT00687297

ErlotinibandSunitinibinNSCLC.NCT0058178971多靶点激酶抑制剂SorafenibTreatmentin总结个体化治疗是肺癌治疗的方向。应寻找抗肿瘤药物特异性的作用点，并找到相应的疗效预测因子，以筛选出最佳受益人群。应寻找预后差的预测因子，以筛选预后不佳人群，给予“强化”治疗，改善预后。应对预测因子的检测方法进行规范化和标准化。72总结个体化治疗是肺癌治疗的方向。72谢谢！73谢谢！73分子标志物在非小细胞肺癌疗效

和预后中的研究进展

石远凯中国医学科学院肿瘤医院74分子标志物在非小细胞肺癌疗效

和预后中的研究进展

石远凯分子标志物的特征

可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反应的指示剂（indicator）被客观检测和评价。75分子标志物的特征可以作为病理和生理过程或对治疗PrognosticvspredictivemarkersPrognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息76PrognosticvspredictivemarkePrognosticvspredictivemarkersPredictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息77Prognosticvspredictivemarke靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物78靶向治疗时代分子标志物检测的意义5靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物79靶向治疗时代分子标志物检测的意义6晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗

的Ⅲ期随机对照临床研究

研究方案MST(m)PvalueGem/DDP+吉非替尼250mg9.9INTACT1Gem/DDP+吉非替尼500mg9.9NSGem/DDP+安慰剂10.9Pac/DDP+吉非替尼250mg9.8INTACT2Pac/DDP+吉非替尼500mg8.7

NSPac/DDP+安慰剂9.9TALENTGem/DDP+厄罗替尼150mg10

NSGem/DDP+安慰剂10.3TRIBUTEPac/CBP+厄罗替尼150mg10.6

NSPac/CBP+安慰剂10.580晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗

的Ⅲ期随机对照临TRIBUTE亚组分析HerbstRS,etal.JClinOncol.200581TRIBUTE亚组分析HerbstRS,etal.J个体化治疗的重要性新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。

--需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！

82个体化治疗的重要性新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获影响肿瘤个体化治疗的因素患者方面年龄、性别、种族行为状态遗传（SNP、CNV、突变）合并症生活习惯（吸烟）肿瘤方面分期病理类型功能（PET扫描）局部微环境（低氧、血管生成）蛋白表达（IHC、蛋白质组学）

RNA表达

DNA改变（突变、甲基化、端粒长度）代谢物83影响肿瘤个体化治疗的因素患者方面肿瘤方面10肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析整合分子分析肿瘤组织传统病理学肿瘤形态学分析诊断肿瘤组织传统病理学ISH、IHC及其他分析突变分析肿瘤形态学分析肿瘤分子标志物分析基因型分析治疗Paoetal.CCR;200984肺癌的个体化治疗策略传统肿瘤分析整合分子分析肿瘤组8512靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物86靶向治疗时代分子标志物检测的意义13非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗87非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复14非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗88非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复15DNA损伤修复过程BreenD,etal.EJCTS;200889DNA损伤修复过程BreenD,etal.EJCTSNSCLC中ERCC1和RRM1的表达未接受新辅助化放疗病理分期Ⅰ期R0切除胸部未曾放疗N=187随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次留取病理标本检测RRM1、ERCC1Zhengetal.NEJM,356;2007.90NSCLC中ERCC1和RRM1的表达未接受新辅助化根据RRM1表达的生存分析Zhengetal.NEJM,356;200791根据RRM1表达的生存分析Zhengetal.NEJM根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。Zhengetal.NEJM,356;200792根据RRM1和ERCC1表达的生存分析RRM1和ERCC1均ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关系AzumaK,etal.LungCancer;200993ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关系ERCC1和β-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！AzumaK,etal.LungCancer;200994ERCC1和β-tubulin与NSCLC

辅助化疗效果的关Ⅰ期NSCLC患者中TS表达

与总生存的关系ZhengZ,etal.Cancer;2008

51.7m81.3mp=0.0013

P=0.001395%CI62.9-99.6P=0.00295Ⅰ期NSCLC患者中TS表达

与总生存的关系ZhengZ,DNA合成与修复的预测指标小结ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和β-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。96DNA合成与修复的预测指标小结ERCC1、RRM1、TS高表非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗97非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复24EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×98EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NFLEX：研究设计ⅢB或Ⅳ期EGFRIHC+无存在已知脑转移初治NSCLCN=1125RANDOMIZATIONDDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天N=568DDP80mg/m2,第1天NVB25mg/m2,第1、8天C225400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557主要研究终点：OS次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOLPirkerR,etal.Lancet200999FLEX：研究设计ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONDDPFLEX中预测C225疗效的分子标志物检测K-RAS突变（+/-）EGFR

突变（+/-）EGFR

拷贝数（+/-）PTEN表达（+/-）第1周期化疗出现皮疹（+/-）病例数75/32049/244102/177107/196228/290P值NSNSNSNSS研究方法：

基因突变：QPCR及MS-PCR拷贝数：FISH表达：IHC2009ESMOMeeting,Abstrno.9160100FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测K-RAS突变（+K-RAS不是NSCLC

C225疗效的预测指标C225抗NSCLC的可能机制ADCC效应阻断非激酶依赖性途径1

需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标1Weihua,etal.CancerCell;2008101K-RAS不是NSCLCC225疗效的预测指标C225抗EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NatRevClinOncol,2009×102EGFR信号传导通路LinardouH,etal.NIPASS：研究设计初治肺腺癌18岁以上不吸烟或轻度吸烟预期生存时间

≥12周WHOPS0-2ⅢB或Ⅳ期RANDOMIZATIONGefitinib

250mg/dCBPAUC=5或6PTX200mg/m2Q3W×6MokT,etal.NEnglJMed.20091：1研究终点主要研究终点：

PFS次要研究终点

ORROSQOL疾病相关症状耐受性、安全性探索性指标生物标志物

EGFR突变

EGFR拷贝数

EGFR蛋白表达103IPASS：研究设计初治肺腺癌RANDOMIZATIONGe(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性: Oddsratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001EGFR突变阴性: Oddsratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013(n=129)(n=85)(n=91)IPASS:EGFR突变阳性与阴性

患者的缓解率MokT,etal.NEnglJMed.2009104(n=132)缓解率(%)EGFR突变阳性:(n=129)(在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；2009217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗217例患者均可评价PFS、OS164例具有疗前血浆供EGFR突变检测94例血浆中检出EGFR突变

该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突变（19和21外显子）350例，突变率为16.6%。105在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.NEJM;361；2009106在肺癌患者中筛查EGFR突变RosellR,etal.在肺癌患者中筛查EGFR突变在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFRT790M突变，血浆标本中27例检出该种突变疗前肿瘤活检标本中存在EGFRT790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7mvs16.5m，P<0.001)11MaheswaranS,etal.NEJM,359;

2008Roselletal.NEJM;361；2009107在肺癌患者中筛查EGFR突变在NSCLC中大规模检测EGFRSATURN：研究设计分层因素EGFRIHC(阴性:阳性:不能确定）分期（Ⅲb:Ⅳ）PSECOG(0:1)化疗方案（GP:DC:其他）吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟）主要研究终点总人群PFSEGFRIHC+人群的PFS次要研究终点所有患者以及EGFRIHC+患者OSEGFRIHC-患者的OS和PFS生物标志物分析安全性及生活质量未经化疗的NSCLCN=1949强制性留取肿瘤标本4周期一线含铂的双药联合化疗非PDN=889厄罗替尼150mg/dN=438安慰剂N=4511：1PDPD2009ASCOMeeting,abstrno8020108SATURN：研究设计分层因素主要研究终点未经化疗的强制性留10936SATURN：PFS和EGFR状态的关系PFS

probabilityLog-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20Time(weeks)Erlotinib(n=22)Placebo(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20Time(weeks)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96EGFRmutation+EGFRwild-typeInteractionp<0.001Erlotinib(n=199)Placebo(n=189)2009ASCOMeeting,abstrno8020110SATURN：PFS和EGFR状态的关系PFS

probSATURN：分子标志物状态与PFS

AllEGFRIHC+EGFRIHC–EGFRFISH+EGFRFISH–KRASmutation+KRASwild-typeEGFRmutation+EGFRwild-typen8846181212312559040349388HR(95%CI)0.71(0.62–0.82)0.69(0.58–0.82)0.77(0.51–1.14)0.68(0.51–0.90)0.81(0.62–1.07)0.77(0.50–1.19)0.70(0.57–0.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96)0.40.60.81.01.2Favours

erlotinibFavours

placeboHR2009ASCOMeeting,abstract8020111SATURN：分子标志物状态与PFSAllnHR(95%EGFR-TKIs耐药机制原发性

肿瘤本身

EGFR野生型

k-ras突变型1

少见EGFR突变

-exon20插入突变2

ErbB2

突变型3

药理学方面

药物难以到达CNS

继发或获得性

EGFRT790M4

MET扩增5

HGF表达升高61

Eberhardetal.JCO;20052

KobayashiS,etal.NEJM20053GandhiJ,etal.PLosMed20094

PaoW,etal.PLoSMed20055EngelmanJA,etal.Science20076YanoS,etal.CancerRes2008112EGFR-TKIs耐药机制原发性继发或获得性1Eberh选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗无预测指标—不可取EGFR

突变—yes,选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2K-RAS突变—预测TKIs无效甚至可能有害3EGFR拷贝数—选择较安慰剂好的TKIs治疗获益人群4，但不能选择较一线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,51

Roselletal.NEJM;2009.2Moketal.NEnglJMed.20093

Eberhardetal.JCO;2005;4

Zhuetal.JCO,2008;5Douillardetal,Interest113选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗无预测指标—不可取1每位肺癌患者都应该检测基因型

EGFR活化突变

+-EGFR-TKI

化疗

K-RAS突变

-

+

EGFR-TKI二线

尽可能避免TKI

或其他靶向药物联合TKI

114每位肺癌患者都应该检测基因型非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗115非小细胞肺癌的预测指标DNA合成与修复42血管生成中的主要信号分子

及其家族成员Shibuya

M.BMBreports;2008116血管生成中的主要信号分子

及其家族成员ShibuyaM.贝伐单抗与NSCLC研究分组PFSP值mOSP值ECOG45991Pac/CBP+Bv6.2m<0.00112.3m0.003Pac/CBP+placebo4.5m10.3mAVAiL2Gem/CBP+Bv（7.5mg/kg）6.8m0.04513.6mNSGem/CBP+Bv（15mg/kg）6.6m13.4mGem/CBP+placebo6.2m13.1m1SchillerJH,etal.NEnglJMed.20062ManegoldC,etal.ESMO.2008117贝伐单抗与NSCLC研究分组PFSP值mOSP值Pac/ECOG4599:亚组分析SchillerJH,etal.NEnglJMed.2006＜118ECOG4599:亚组分析SchillerJH,etaECOG4599:血中标志物检测ELISA法检测疗前血浆VEGF

(n=166)疗前和治疗第7周时E-selectin,ICAM-1、bFGF(n=150)具有预测作用的标志物

疗前高VEGF预测PC联合Bv有效率高

(p=0.04)

疗前和治疗第7周E-selectin稳定预测PC联合Bv治疗生存期延长(p=0.05)

疗前低ICAM-1预测PC联合Bv治疗延长PFS(p=0.04)Dowlatietal.CCR,2008119ECOG4599:血中标志物检测ELISA法检测Dowla抗血管生成治疗小结血管系统异常促进肿瘤进展和治疗抵抗。抗血管生成制剂可使肿瘤血管正常化、提高其他治疗手段的有效率（如化疗）。血管正常化的生物标志物可能有助于筛选抗血管生成治疗的受益人群。120抗血管生成治疗小结血管系统异常促进肿瘤进展和治疗抵抗。47靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物121靶向治疗时代分子标志物检测的意义48非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂122非小细胞肺癌新的靶向治疗药物IGF-1R单抗49非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂123非小细胞肺癌的新的靶向治疗IGF-1R单抗50Cross-talkbetweenIGF-1RandEGFRsignalpathwayWilbacherJL,etal.JBiolChem;2008124Cross-talkbetweenIGF-1RandNSCLC中IGF-1R和EGFR的表达LudoviniV,etal.AnnOncol;2009125NSCLC中IGF-1R和EGFR的表达LudoviniVⅠ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表达LudoviniV,etal.AnnOncol;2009HR2.78;95%CI1.06-7.31P=0.02HR2.19;95%CI0.86-5.56P=0.08IGF-1R和EGFR同时高表达是早期NSCLC患者DFS短的预测因素126Ⅰ期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表达Ludovin肺鳞癌患者中抑制IGF-1R的临床研究初治NSCLC(非腺癌n=56)

Paclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6Figitumumab20mg/kgQ3w,upto6cyclesFigitumumab20mg/kg至PD非PD2009ASCOMeeting,Abstno8072127肺鳞癌患者中抑制IGF-1R的临床研究初治NSCLCPac患者基线特征及结果TCFChemo(n=56)年龄>70(%)28男性(%)72Ⅳ期(%)91化疗周期数(median)4Figitumumab单药维持(%)463/4级毒副反应中性粒细胞减少(%)21高血糖(%)14疲劳(%)142009ASCOMeeting,Abstno8072128患者基线特征及结果TCFChemo年龄>70(%)28男肺鳞癌患者中的结果TCFChemo(n=40)有效率

(RECIST,cases,%)25,62.5%(+7疗效待评价)2周期后的疗效

CR(例数)1

PR(肿瘤体积减小50-80%,例数)7随访时间(月)4PFSNotreached2009ASCOMeeting,Abstno8072129肺鳞癌患者中的结果TCFChemo有效率(RECIST,NSCLC中预测

Figitumumab疗效的标志物2009ASCOMeeting.Abstno.8091PhenotypeFreeligandlevel（IGF,IGFBP）IGF-1RexpressionVimentinexpressionCommonhistologySensitivetoFigitumumabDifferentiatedLowHighLow鳞癌YesInvasiveHighMediumHigh腺癌YesundifferentiatedlowlowVeryhigh大细胞癌NoIGF-1R高表达、血中游离IGF高/IGFBP低是肺鳞癌和腺癌对Figitumumab敏感的预测指标。130NSCLC中预测Figitumumab疗效的标志物200非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂131非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物IGF-1R单抗58HDAC与NSCLC部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使组蛋白去乙酰化，染色质浓集，转录因子无法进入，基因转录失活组蛋白去乙酰化是肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制之一已在多种肿瘤中发现HDAC表达水平异常和/或持续活性Vorinostat为HDAC抑制剂，临床前研究证实能通过增强微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性132HDAC与NSCLC部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使NCI7863：研究设计入组(N=96)IIIB/IV期NSCLC既往未化疗具有可测量病灶ECOGPS0-1足够肝肾骨髓功能紫杉醇200mg/m2D3卡铂AUC6D3安慰剂D1-14Q3w×最多6个周期(PC)紫杉醇200mg/m2D3卡铂AUC6D3Vorinostat400mg/dpoD1-14Q3w×最多6个周期(PCV)基线特征